SU659095A3 - Способ получени производных даунорубицина или их солей - Google Patents
Способ получени производных даунорубицина или их солейInfo
- Publication number
- SU659095A3 SU659095A3 SU762418213A SU2418213A SU659095A3 SU 659095 A3 SU659095 A3 SU 659095A3 SU 762418213 A SU762418213 A SU 762418213A SU 2418213 A SU2418213 A SU 2418213A SU 659095 A3 SU659095 A3 SU 659095A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- reduced pressure
- under reduced
- solution
- filtered
- chloroform
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- -1 2,2-diethoxypropanoyloxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KQRWYZDETCDVGB-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-(2-bromoacetyl)-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CBr)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 KQRWYZDETCDVGB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 5
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- IWYBVQLPTCMVFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dichloroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)Cl IWYBVQLPTCMVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- ZYRRWVSJBRGUKR-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenyl-1,3-dithiolane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)[O-])SCCS1 ZYRRWVSJBRGUKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- GZXUGANRHSLAKH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C)(C(O)=O)OCC GZXUGANRHSLAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 2-[[3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]amino]acetonitrile Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC(NCC#N)C(O)C(C)O1 SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 0.000 claims 1
- QPUKHJKEVZMSGB-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN(CCO)CC(O)=O QPUKHJKEVZMSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPKOTWSAVCIFAM-UHFFFAOYSA-N [Na].CCC Chemical compound [Na].CCC YPKOTWSAVCIFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 1
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- WQICLNAJOMHDSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxolane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1OCCO1 WQICLNAJOMHDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethoxyacetate Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)OCC XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XWEGDRWUFYRAMH-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) ethaneperoxoate Chemical compound COC1=CC=C(OOC(C)=O)C=C1 XWEGDRWUFYRAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKZRWFMSWZOLP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC=CO1 JIKZRWFMSWZOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGNVBABJWSEPJZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanethioic s-acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)S)C1=CC=CC=C1 DGNVBABJWSEPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYGYLGPQOCOYHH-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=C1 GYGYLGPQOCOYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIBYDTZDFEQGD-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)O.O(C)C1=CC=C(O[Na])C=C1 Chemical compound C(C)(=O)O.O(C)C1=CC=C(O[Na])C=C1 YIIBYDTZDFEQGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XITRBUPOXXBIJN-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) decanedioate Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 XITRBUPOXXBIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- SVWLIIFHXFGESG-UHFFFAOYSA-N formic acid;methanol Chemical compound OC.OC=O SVWLIIFHXFGESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- ZJRUCAUSFOHSBM-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-dioxolane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1OCCO1 ZJRUCAUSFOHSBM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBRXRGHQBPRZQM-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-dithiane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1SCCCS1 NBRXRGHQBPRZQM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JNSCQGRGFXEOKN-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-oxathiolane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1OCCS1 JNSCQGRGFXEOKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHVOFYMCUAWASQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dibutoxyacetate Chemical compound [Na+].CCCCOC(C([O-])=O)OCCCC IHVOFYMCUAWASQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OHISWSXKWZMJIC-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-diethoxyacetate Chemical compound [Na+].CCOC(C([O-])=O)OCC OHISWSXKWZMJIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZUWPVRLSKDCHMJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanethioate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=S ZUWPVRLSKDCHMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Бромирование обычно осуществл ют путем воздействи брома, фениптриметиламмонийпербромида , пиридинийпербромида или гидротрибромида пирроли дона-2,. в растворителе, таком, как диоксан или метанол, при температуре 20-SO C. Бромирование также может быть осуществлено воздействием диоксандибромида , полученного отдельно перед реакцией. где Т Продукт общей формулы IV, -СО-, может быть получен путем декетализации продукта общей формулы IV когда Т - CCOCHj,) . Декетализацию обычно осуществл ют в присутствии сол ной кислоты и кетона , такого как ацетон или циклогексанон . Дл осуществлени декетализации нет необходимости выдел ть продукт общей формулы IV, где Т - радикал -С(ОСН5)2.. Новые продукты общей формулы I могут быть очищены физическими методами (такими, как кристаллизаци или хроматографи ) или химическими методами (такими как образование солей, кристаллизаци , затем разложение этих солей). Полученные новые продукты могут быть превращены в соли кислот. Соли получают воздействием новых соединений с кислотами в соответствующих растворител х в качестве органических растворителей использу ют, например, спирты, простые эфиры кетоны или хлорированные растворители , образовавшуюс соль после возможного концентрировани ее раствора осаждают и отдел ют фильтрованием или декантацией. Пример 1. Кип т т 3 час с обратным холодильником, при перемешивании смесь 2,2 г хлоргидрата 12-бром-13-даунорубициндиметилацетал и 2,05 г сухого (безводного) диэток ацетата натри в 500 см ацетона. Ре акционную смесь охлаждают, фильтрую и конценГрируют досуха при пониженн давлении (20 мм-рт.ст.). Остаток раствор ют в 100 см хлороформа. Про мывают 100 см водного насыщенного раствора хлористого натри , водную фазу экстрагируют 100 см хлороформа Органическую фазу сушат над сульфат натри , фильтруюти к раствору доба л ют 2,2 ,085 и. раствора сухог хлористого водорода в диоксане. Кон центрируют при пониженном давлении (20 рт.ст.) до объема около 30 см Добавл ют 150 см диэтилового эфира, отдел ют осадок фильтрование промывают его (2 х 50 см) этилацетатом (2 X 50 см) диэтиловым эфиром Твердое вещество красного цвета выпониженном давлении сушивают при рт.ст.) при 40°С. Получают (0,5 мм 1,44 г хлоргидрата 14-диэтоксиацето сидаунорубнцина, + 186,4 i 8° ( с - 0,S15, метанол);. ,58 (силикагель , хлористый метилен:метанол: муравьина кислота:вода 88:15:2:1 по объему), Н 5,68; С 55,82; Вычислено,%: 1,97; СЕ 4,99. Найдено,%: С 54,85; Н 6,04; 1,96; С 5,68. Хлоргидрат 14-бром-13-даунорубицин-диметилацетал может быть получен qлeдyющим образом. 10.г хлоргидрата даунорубицина 270 см безводного метараствор ют в 480 см диоксана. нола, затем добавл ют Нагревают до 30 С и выливают, при перемешивании, в раствор 3 г брома в 25 см хлороформа. Когда экзотермическа реакци заканчиваетс , раствор выдерживают при температуре 25-30°С в течение двух часов. Реакционную смесь выливают в 2 л воды (рН 3), экстрагируют 500 см затем (2 х 200 см) хлороформа , рН водного раствора довод т до 8, добавл бикарбонат натри , затем экстрагируют 4 раза 2 .л хлороформа . После высушивани над сульфатом натри и фильтровани , хлороформовый раствор обрабатывают 2,06 ,8 н. раствора сол ной кислоты в безводном диоксане. Хлороформ выпаривают при 30 С при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) дл получени твердого вещества красного цвета, которые вновь суспендируют и промывают диэтиловым эфиром. Нерастворимую часть обрабатывают 100 см хлороформа, отфильтровывают от нерастворимой чаЪти и фильтрат выпаривают при 30°С при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Остаток промывают эфиром, затем высушивают при пониженном давлении (0,1 мм рт.ст.). Получают 2,6 г хлоргидрата ,14-бром-13-дауноруб11цкндиметилацетэл в виде порошка красного цвета. :+ 148(с 0,4, метанол); R| : 0,60 (силикагель, хлористый метилен:метанол г муравьина кислота:вода 88:15:2:1 по объему). . Пример 2. Кип т т 3 час с обратным холодильником при перемешивании смесь 2,5- г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 8,5 г безводного диэтоксиацетата натри в 2500 см ацетона. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) Остаток раствор ют в 150 см водного насыщенного раствора бикарбоната натри и экстрагируют (6 х 150 CN) хлороформом. Сушат над сульфатом натри , фильтруют и добавл ют к раствору 3,78 см 1 н. padiBOpa сухого хлористого водорода в диоксане. Концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема 50 сМ Добавл ют 50 см этилацетата, осадок отфильтровывают, промывают два раза 10 см этилацетата и 4 раза 20 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета сушат при по1шженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40с. Получают 2 г хлоргидрата 14-диэтокс ацетоксидаунорубицинэ, характеристи ки которого идентичны продукту примера 1. Хлоргидрат 14 бром-даунорубицина может быть получен следующим образо 20 г хлоргидрата даунорубицина раствор ют в 540 см метанола. Добав л ют 960 см диоксана и раствор нагр вают до 30°С. Добавл ют сразу 57,2 раствора 10 г брома в 100 см хлороЗО С 2 форма и перемешивают при 2 час Смесь выливают в 2000 см воды и экс трагируют три раза 1000 см хлороформ Органическую фазу удал ют, водную фазу обрабатывают 200 см водного 5%-ного раствора бикарбоната натри и экстрагируют 4 раза 1000 см хлороформа . Органический раствор промывают два раза 1000 см воды, насыщенной хлористым натрием. Сушат над сульфатом натри . Фильтруют и к фильтрату добавл ют 200 см ацетона, затем 5 см 4,8 и. растворе сухого хлористого водорода в диоксане. Спуст 30 мин полученный осадок отфильтровывают. Получают 12,54 г хлоргидрата 14-бром -даунорубицина, который после перекристаллизации из смеси хлороформа (1000 с и метанола (300 см) дает следующие характеристики сс - 97° (с 0,226, вода); Rj 0,5(силикагель , хлористый метилен:метанол:муравьина кислота:вода 88:15:2:1 по объему). Пример 3. Кип т т 2,5 час с обратным холодильником смесь 3 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 4,5 г безводного дибутоксиацетата натри сухого в 500 см ацетона. После охлаждени смесь фильтруют через двуокись кремни . Фильтрат концентри : руют при пониженном давлений . (0,5 мм рт.ст.} при вплоть до объема около 50 см Осадок красного цвета отфильтровывают, промывают его два раза 15 см- ацетона и высушивают при поних енном давлении ( 0,5 мм рт.ст.) при 25°С. Осадок рас твор ют в 10 см хлороформа и обрабатывают 3,3 ,83 н. раствора сухого хлористого водорода в диоксане. Прозрачный раствор красного цвета концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Полученное твердое вещество красного цвета раствор ют в 5 см метанола и добавл ют 100 сг.-г диэтилового эфира Осадок отдел ют фильтрованием, три раза прог мвают 15 см этилацетата к 15 -СМ диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета сушат при пони женном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40с. Таким образом получают 1,250 г хлоргидрата 14-дибутоксиацетоксидаун рубицина, + -о - . 155 + 9(0 0,416, метанол); R 0,64 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьина кислотагвода 88:15:2:1 по объему). Вычислено,%: С 58,00; Н 6,31; С2 4,63; N 1,83. Найдено,%: С 56,36; Н 6,17; С 5,6; N 2,19. Пример 4. Кип т т 1 час 45 мин с обратным холодильником, перемешива смесь 5 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 8,3 г сухого „ 2 ,2-дифеноксиацетата натри в 3500 см ацетона. После охлаждени реакционную смесь фильтруют, твердое вещество промывают два раза 50 см ацетона. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при . Остаток суспендируют в 70 см хлористого метилена , фильтруют, промывают три раза 20 см хлористого метилена. Получают твердое вещество красного цвета, раствор ют в 150 см хлороформа, содержащего 5% метанола. Промывают два раза 150 см водного 5%-ного раствора бикарбоната натри , один-раз 150 см водного насыщенного раствора хлористого натри и один раз 150 см дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натри . Фильтруют и концентрируют до объема 50 пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Добавл ют 300 см диэтилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают три раза 50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С. Получают 1,9 г 14-(2,2-дифеноксиацетокси )даунорубицина, + 173,5 ± 17°(с 0,258, хлороформ ) ; Rjf. 0,33 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьина кислота:вода 88:15:2:1 по объему). Вычислено,%:. С 63,97; Н 5,11; N 1,82. С 63,3; Н 5,lf .N 2,08. Найдено, Пример 5. Нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 2 час 30 мин смесь 6 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 12,1 г сухого бис-2-(4-метоксифенокси ) ацетата натри в 1500 см ацетона. Смесь фильтруют при нагревании через двуокись кремни . Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40°С. Полученную пасту красного цвета раствор ют в 300 см хлороформа. Этот раствор промывают 50 см водного насыщенного раствора бикарбоната натри , затем два раза 50 , сушат над сульфатом натри , фильтрут и концентрируют досуха при пониенном давлении (20 мм рт.ст.) при . Полученное твердое вещество расного цвета раствор ют в 15 см лороформа и этот раствор выливают колонну, содержащую 100 г силикагеп (высота 50 см, диаметр 30 мм) в хлороформе. Элюируют 2100 см хлороформа , содержащего 2-5% метанола, собира элюат в виде фракций ьо 70 с Фракции 16-28 объедин ют. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40-с. Твердое вещество красного цвета раствор ют в 10 см хлороформа. Добавл ют 100 см диэтилового эфира, отдел ют осадок на фильтре, промывают {2 х 10 см) диэтилового эфира и высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С. Получают 0,65 г 14-(2-бис- . (4-метоксифеноксиацетокси) даунорубицина , Rf.L 0,6 (силикагель, хлористый метилен;метанол:муравьина кислота :вода 88:15 :2:1 по объему). Вычислено,%: С 62,24; Н 5,22;о N 1,69. Найдено,%: С 62,25; Н 5,15; N 1,0 Этил-2-бис(4-метоксифенокси) ацетат , из которого получают 2-бис(4-метоксифенокси ) ацетат натри , может быть получен следующим образом. 5,4 г натри раствор ют в 160 см абсолютного этанола. Добавл ют 29,2.г 4-метоксифенола в виде раство ра в 20 см абсолютного этанола. Перемешивают 1 час при комнатной температуре . Затем добавл ют 20. г этилдихлорацетата в виде раствора в .20 см абсолютного этанола и нагрева ют при температуре кипени с обратны холодильником 20 час. Удал ют этанол при пониженном давлении (20 мм рт.ст при , остаток раствор ют в 100 диэтилового эфира. Органическую фаз промывают 100 ,1 н. раствора ед кого натра и два раза 100 и высушивают над сульфатом натри . Фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) при 40с. Получают этил-2-бис-(4-метоксифенокси ) ацетат в виде мас П р им е р 6. Нагревают при температуре кипени в течение 2-х ч сов с обратным холодильником, при перемешивании смесь 5 г хлоргидрата .14-бромдаун6рубицина и 6,25 г сухог 2,2-диэтилтиоацетата натри в 3500 см ацетона. После охлаждени реакционную смесь фильтруют, твердо вещество промывают два раза 50 см ацетона.. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при-40 С, Остаток суспендируют в 100 слг хлористого метилена, изолиру ют на фильтре и промывают его три раза 30 см хлористого метилена. Полученное твердое вещество красного цвета раствор ют в 150 см хлороформ содержащего 5% метанола. Промывают два раза 150 см водного 5%-ного рас TBojpa бикарбоната натри , 150 см водного насьпденного раствора хлорис того натри и 150 см дистиллированной воды,. Органическую фазу высушивают над сульфатом натри , фильтрую концентрируют до объема 50 см при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 3G°L, затем добавл ют 300 см диэтилового эфира, осадок отдел ют . фильтрованием и промывают три раза 50 см диэтилового эфира. Твердое ве .щество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм .) при 4ОС. Получают 2 г 14-(2,2-диэтилтиоацетокси ) даунорубицина,аС 3-, + 170 + 9°(с 0,3.98, хлороформ); R 0,32 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьина кислота: по объему), : 15:2:1 Вычислено,%: С 56,16; Н N 1,98; S 9,09. Найдено,%: С 56,40; Н 5,65; N 2,06; S 8,89. .П р и м е р 7. Нагревают при температуре кипени 2 час с обратным холодильником, при перемешивании смесь 5 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 9,2 г сухого 2,2-дифенилтиоацетата .натри в 3500 см-ацетона. Реакционную смесь фильтруют при нагревании , твердое вещество промывают два раза 50 см ацетона. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40с, фильтруют и промывают три раза 20 см хлористого метилена. Остаток суспендируют в 100 см хлористого метилена. Полученное твердое вещество красного цвета раствор ют в 300 см хлороформа, содержащего 10%. метанола. Промывают два раза 150 см водного 5%-ного раствора бикарбоната натри , 150 см водного насыщенного раствора хлористого натри и 150 см дистиллированной воды. Органическую фазу высушиваю .т над сульфатом наТри . Фильтруют и концентрируют до объема 50 см при пониженном давлении (20 мм рт,ст,) при , добавл ют 300 см диэтилового эфира, отфильтровывают осадок и промывают три раза 50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40с. Получают 2,45 г 14-(2,2-дифенилтиоацетокси ) даунорубицина, oi ::i-(l56 + ± 12°(с 0,331, хлороформ) ;Rf 0,36 (силикагель, хлористый метилен;метансЗл 1муравьина кислотагвода 88:15: :2:1 по объему), Вычислено,%: С 61,41 Н 4,90; N 1,75; S 8,00; 61,15; Н 4,99;N 1,54; Найдено,%: С S 8,93. П р и м е р 8. Нагревают при температуре кипени с обратным холодильником 24 час, при перемешивании смесь 5,2 г хлоргидрата 14-бром-даунорубицина и 5,2 г сухого 1,3-диоксолан-2-карбоксилата натри в 2500 см ацетона. После охлаждени реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 ммрт,ст,) при 40°С, Полуученный аморфный продукт красного цвета раствор ют в 300 см хлористого метилрна при температуре кипенил с обратным хололильником. Полученный раствор красного цвета охлаждают до 0°С..Осадок отфильтровывают и промы вают два раза 25 см хлористого мети лена. Получают 1,93 г твердого вещества красного цвета, которое раствор ют в 50 см кип щего метанола. После Лильтровани метанольный раствор охлаждают до .Осадок отдел на фильтре и промьшают два раза 5 с холодного метанола. Твердое веществ высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С. Получают 0,74 г 14-(1,З-дирксолан-2-ил)карбонилокси даунорубицина в форме соли 1,З-диоксоланкарбоновой кислот имеет следующие характеристики: ot + 108 ± 11° (с 0,3, хлоро форм: метанол 8:2 по объему); R 0, (силикагель, хлористый метилен:метанол :муравьина кислота:вода 88: 15 ;2:1 по объему). Вычислено,%: С 55,19; Н 5,16; N 1,84. Найдено,%: С 55,0; Н 5,2; N 1,8; Этил-1,З-диоксолан-2-карбоксилат исход из которого получают 1,3-диоксолан-2-карбокеилат натри может быть получен следующим образом. Нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 4-х дней при перемешивании смесь 96 г этилдиэтоксиацетата, 40 г этиленгликол и 50 г эфирата трехфтористого бора в 300 см циклогексана. После охлаждени смесь выливают на 200 г льда и нейтрализуют твердым бикарбонатом натри . Экстрагируют три раза 250 см -Диэтилового эфира, эфирную фазу промывают два раза 100 , высушивают над сульфат натри . Концентрируют досуха при по ниженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С. Путем перегонки при 35 мм рт.ст. получают 49 г масла, п регон ющегос при 101-104с и содер жащего 15% этилдиэтоксиацетата. Полученное масло вновь ввод т во взаи модействие в тех же услови х в тече ние 2-х дней. После идентичной обра ботки получают 18,5 г этил-1,3-диоксолан-2-карбоксилата (т.кип. Пример 9. Нагревают при температуре кипени с обратным холо дильником, при перемешивании и в те чение 4,5 час смесь 4 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина- и 3,84 г сухого 1,З-дитиолан-2-карбоксилата натри в 4000 см ацетона. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Остаток раствор ют в 300 см хлороформа, промывают последовательно 100 и 100 см 0,01 и. сол ной кислоты. Водный раствор довод т до рН 8,2 с помощью водного раствора бикарбоната натри затем экстрагируют 3 раза 100 см хлороформа. Органический раствор высушивают над сульфатом натри . После фильтровани и концентрировани при пониженном давлении {20 мм рт.ст.) г олученный продукт раствор ют в 10 см хлористого метилена, раствор выливают в колонну (диаметр 2,4 см, высота 40 см), содержащую 125 г силикагел в хлористом метилене. Элюируют последовательно 1000 см хлористого метилена, затем 2000 см хлористого метилена, содержащего 3-10% метанола, собирают элюат фракци ми по 125 мл. Объедин ют фракции 17-24. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Полученный продукт раствор ют в 100 см смеси хлороформа с метанолом (98:2 по объему). Охлаждают до и добавл ют 2,76 см 1,085 Н. раствора сухого хлористого во1Орода в диоксане. Фильтруют, твердый осадок красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм ртдст.) при . Получают 1,25 г хлоргидрата 14-(1,З-дитиолан-2-ил)-карбонилокси -даунорубицина , fti - 136,б ± + 7,5°(с 0,505, вода); R 0,29 (силикагель, хлористый метилен:метанол :муравьина кислота:вода 88:15:2:1 по объему). . Вычислено,%: С 52,28; Н 4,81; С2 4,98; N 1,97; S 9,60; Найдено,: С 51,4; Н 5,2; С 5,1; N 1,76; S 8,7. Пример 10. Нагревают при температуре кипени с обратным холодильником , при перемешивании в течение 6 час смесь 5 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 5,8 г сухого 1,З-дитиан-2-карбоксилата натри в 1500 см ацетона. После охлаждени реакционную смесь фильтруют. Осадок промывают 4 раза по 50 см водноацетоновой смеси (1:1 по объему), затем один раз 50 см дистиллированной.воды. После высушивани на воздухе получают 2,57 г порошка красного цвета. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40°С. Твердое вещество суспендируют в 200 см хлороформа. Лильтруют и осадок промывают 50 см хлороформа, 50 см метанола, 50 см этилацетата и 50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт/;т.) при 20с. Получают3 , 28 г порошка красного цвета, идентичного при хроматографии в тонком слое на силикагёле (растворитель:хлористый метиленj :метанол:муравьина кислота:вода 88:15:2:1 по объему) первому выделенному осадку. Второе твердое вещество, более чистое, суспендируют s 100 см етанола и обрабатывают 4,5 см 1,06 Н. раствора сухого хлористого одорода в диоксане. Прозрачный расвор красного цвета обрабатывают 50 см диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают , промывают два раза по 50 См этилацетата и один раз 50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт,ст.) при . Получают 2,4 г хлоргидрата 14-(1,З-дитиан-2-ил)-карбоксилокси даунорубицина; - + 226,4 ± 3,5 (с 0,5, метанолГ; Rf 0,44 (силикагель , хлористый метилен:метанол: :муравьина кислота:вода 88:15: 2; Г по объему).
Вычислено,%: С 52,92; Н 5,00; сг 4,88; N 1,93; S 8,85.
Найдено,%: С 52,39; Н 5,25; СЕ 5,16; N 1,92; S 8,86.
Пример 11. Нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 24-х часов смесь 6 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 6 г сухого 1,3 оксатиолан-2 карбоксилата натри в 3000 см ацетона. Пос ле охлаждени реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Полученный аморфный продукт красного цвета растворйют в 150. см лед ной воды к экстрагируют два раза по 150 см хлороформа; рН водной фазы довод т до 8 с помощью 5%-ного раствора бикарбоната натри . Экстрагируют три раза 100 см хлороформа, сушат над сульфатом натри ,фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении . (20 мм рт.ст.) при 20-С. Получают 3,5 г порошка красного цвета. „ Твердое вещертво раствор ют в 15 см хлороформа/, раствор выливают в колонну (диаметр 3,25 см, высота 25 см), содержащую 100 г силикагел в хлороформе . Элюируют 1500 см хлороформа, содержащего 6% метанола, собира элюат в виде фракций по 150 см Объе дин ют 10 первых фракций и концентри (Руют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Полученное твердое вещество раствор ют в 15 см хлороформа, раствор выливают.в колон ну (диаметр 2 см, высота 40 см), содержащую 60 г силикагел .,Элюируют 1800 см хлороформа, содержащего 5% метанола, собирают элюат в виде фрак цир по -100 см Объедин ют фракции 11г-18. Концентрируют досуха при пони енном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С.. Полученный продукт раствор ют в 20 см хлороформа, добавл ют 1,3 ,32 Н. раствора сухого хлористого водорода в диоксане. Добавл ют 20 см диэтилового эфира, выдел ют ., на фильтре твердое вещество красного цвета, промывают два раза п 10 см диэтилового эфира и высушивают при пониженна давлении (1 мм рт.ст.. при 40с. Получают 0,765 г хлоргидрата 14-(1,3 оксатиолаы-2-ил)-карбо .нилокси даунорубицина, ot +217 ± ± .12° (с 0,2, метанол); R 0,37
(силикагель, хлористый метилен:метанолгмуравьина кислота:вода 88:15: :2:1 по объему).
Вычислено,%: С 53,49; Н 4,92; C 5,09; N 2,01; S 4,61;
Найдено,: С 53,10; Н 4,7; С 4,8 N 1,70; S 4,59.
Бутил-1,З-оксатиолан-2-карбоксила из которого получают 1,3-оксатиолан-2-ил-карбоксилат натри , может быть получен следующим образом.
При комнатной температуре в течение 16 час в 300 см бензола перемешивают смесь 32 г бутил-глиоксилата, 22 г меркаптоэтанола и 36 см эфирата трехфтористого бора. Смесь выливают на 300 г мелкоколотого льда, нейтрализуют твердым бикарбонатом натри и экстрагируют 4 раза 200 см диэтилового эфира. Эфирную фазу промывают 300 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом натри и фильтруют. Концентрируют досуха при пониженном давлении {20 мм рт.ст) при . Получают 35 г продукта, который после перегонки дает 20 г масла (т.кип. ЗЗ С/О/З мм рт.ст.). Масло выливают в колонну (диаметр 3,5 см, высота 60 см), содержащую 300 г силикагел в петролейном эфире. Элюируют последовательно 1000 см петролейного эфира (перегон етс при 40-60°С), затем 2000 см петролейиого эфира (перегон етс при 40-6.0°С) содержащего 5 об.% этилацетата, собирают элюат в виде фракций по 500 см Фракции 3 и 4 объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм pT. при . Получают 13 г бутил-1,3-окс .атиолан-2-.карбок силата.
Claims (1)
- Пример 12. Нагревают при температуре кипени .с обратным холодильником , при перемешивании в течение 6 час, смесь 1,78 г хлоргидрата 14-бром-даунорубицина и 2,55 г 2,2-дизтоксипропионата натри в 400 см ацетона и 40 см этанола. Охлаждают, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40с. Остаток раствор ют в 100 см хлороформа, фильтруют, промывают раствор хлорангидрида муравьиной кислоты 150 см водного буферного раствора с рН равно 7, приготовленного из 500 см водного 0,1 М раствора KHgPO. и 291 ,1 Н. раствора едкого натра экстрагируют буферный раствор два раза 10Q см хлороформа, экстракты объедин ют, промывают- 100 см водного. насыщенного раствора хлористого натри и экстрагируют 50 см хлороформа.. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Остаток раствор ют в 15 сг хлороформа , раствор выливают в колонну (диаметр 3 см, высота -36 см) , содержащую 120 г силикагел в хлороформе. Элюируют 1500 смхлороформа, затем 2250 см хлороформа, содержащего 510% метанола, собира элюат фракци м по 100 см Концентрируют досуха при пониженном .давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С. Полученный продукт раствор ют в 50 см хлороформа. Добавл ют 2 см 1,06 н. раствора сухого хлористого водорода в диоксане. Фильтруют сушат при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С, получают 1,46 г хлоргидрата 14-(2,2-диэтоксипропаноилокси ) даунорубицина, ct 3+ 191,2 ± 5°(с 0,3, метанол); Rf «г 0,48 (силикагель, хлористый метилен :метанол:муравьина кислота:вода 88:15:2:1 по объему). Вычислено,%: С 56,39; Н 5,85; С Б 4,90; N 1,93; Найдено,%:. С 55,96;Н 5,В5;С1 5,0 N1,91.. 2 ,2-Диэтоксипропионат натри может быть получен из этил-2,2-диэток .сипропионата обычным способом. Пример 13. Нагревают при температуре кипени с обратным холодильником , при перемешивании 18 час, смесь 5 г хлоргидрата 14-бромдаунору бицина и 5 г сухого 2-фенил-1,3-дитиолан-2-карбоксилата натри в 2300 см ацетона. Фильтруют при нагре вании и фильтрат концентрируют досух при пониженном давлении (20 мм рт.ст при 40с. Лак красного цвета раствор ют в 500 см хлористого метилена. Органический раствор промывают два раза 100 см водного 5%-ного бикарбоната натри , 250 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натри , фильтруют й концентрируют досух при пониженном давлении (20 мм рт.ст при . Твердое вещество раствор ют в 15 см хлороформа и этот раствор выливают на колонну (диаметр 2,5 см) содержащую 100 г силикагел в хлороформе . Элюируют последовательно 2000 см хлороформа, затем 4000 см хлороформа, содержащего i-5% метанола , собира элюат фракци ми по 100 с Объедин ют фракции 41-55. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40°С. Полученный продукт раствор ют в 30 см хлороформа . Добавл ют 3,Ь см 0,91 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Фильтруют и осадок красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С. Получают 2,23 г хлоргидрата 14-(2-фенил-1,3-дитиолан-2-ил )-карбонилокси даунору-бицина , ос i + 209 + 9°(с 0,4, метанол); R 0,35 (силикагель, хлористый метилен5метанол:муравьина кислота:вода 88:15:2; по объему). Вычислено,%: С 56,38j Н 4,86; С 4,50; N 1,78; S 8,13. Найдено,%s С 56,68; Н 5,2; С 4,6 N 1 ,80; S 7,82. 2-Фенил-1,З-дитиолан-2-карбоксилат натри может быть получен из этил-2-фенил-1 ,З-дитиолзн-2-карбоксилата обычным способом. Пример 14. Нагревают с обратны;- холодильником, при перемешивании в течение 3 час 30 мин смесь, состо щую из 7 г хлоргидрата бром-14-даунорубицина и 10,7 г сухого бис(метил-4-феноксн) ацетата натри в 700 см ацетона. Охлаждают до . Смесь фильтруют на кремнеземе. Фильтрат концентрируют под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при температуре 35 С. Полученную массу раствор ют в 500 см улороформа. Полученный раствор трижды промываетс 200 см дистиллированной воды. Органическуюфазу высушивают на сульфате натри , фильтруют и концентрируют под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при температуре 35°С. Полученное твердое вещество красного цвет-а заливают 200 см этилового эфира, фильтруют, дважды промывают 150 см этилацетата и дважды 150 см этилового эфира и высушивают под пониженным давлением (0,5 мм рт.ст.) при . Получают 6,5 г бис-(метил-4-фенокси)-2-ацетокси -14-даунорубицина в виде соли бис-(метил-4-фенокси)-2-уксусной кислоты . Твердое вещество красного цвета раствор ют в 150 см хлороформа. Охлаждают до 10°С и добавл ют 13,5 см 0,465 н. сухой сол ной кислоты в диоксане. Фильтруют осадок красного цвета, дважды промывают 50.см этилацетата и дважды 50 см этилового эфира. Твердое вещество высушивают под пониженным давлением (0,5 мм рт.ст.) при . Получают 3,5 г хлоргидрата бис-(метил-4-фенокси)-2-ацетокси -14-даунорубицина ,об + 238 ± 12с (с .: 0,299, мзтанол) ; R 0,4 (силикагель: хлористый метилен:метанол: :муравьина кислота:вода 88:15:2:1 по объему). Вычислено,%: С 61,91; Н 5,31; СЕ 4,25; N 1 ,68; О 26,85. Найдено,%: С 61,52; Н 5,22; С 4,81; N1,61; Бис-(метил-4-фенокси)-2-этилацетат , из которого приготавливают бис (метил-4-фенокси)-2-ацетат натри обычным способом. Раствор ют 5,7 г натри в 160 см этанола. Добавл ют 27 г паракрезола в растворе в 20 см этанола. Перемешивают в течение часа при 20с, затем добавл ют 20 г этилового дихлорацетата в растворе в 20 см этанола. Нагревают с обратным холодильником 20 час. Дают охладитьс , фильтруют, полученный осадок белого цвета и концентрируют досуха под пониженным авлением (20 мм рт.ст.) при 40с. Полученное масло заливают 300 см ЭТИЛОВОГО эфира и дважды промывают 100 и дважды 100 см дистиллированной воды. Эфирную фазу высушивают на сульфате натри , фильтруют и концентрируют досуха, под пониженньпи давлением (20 мм рт.ст.) при 40С. Получают 29 г бис (метил-4-фенокси )2-этилацетата в виде масла желтого цвета. Пример 15. Нагревают с обратным холодильником, при перемешива нии, в течение часа смесь, состо щую из 3 г хлоргидрата бром-14-даунорубицина и 4,7 г безводного бис-(метилтио-4-феноксй )-2-ацетата натри и 300 см ацетона. Дают охладитьс до реакционную смесь фильтруют ,на кремнеземе. Фильтрат концентрируют под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при З5с. Полученную массу красного цвета заливают 250 см этилового эфира, фильтруют, получен ное твердое вещество красного цвета трижды промывают ,100 см этилацетата и трижды 100 см этилового эфира. Полученный порошок красного цвета раствор ют в 700 см хлороформа, содержащего 10% метанола. Полученный раствор промывают дважды 150 тиллированной, воды. Органическую фа ЗУ высушивают над сульфатом натри . Фильтруют и- концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт. при 35 С. Полученный порошок красно го цвета заливают 300 см этилового эфира фильтруют, трижды пpo « lвaют „ 100 см этилацетата и трижды 100 см этилового эфира. Сушат под пониженн давлением (0,5 мм рт.ст.) при 25°С. Получают 6,5. г бис-(метил-4-фенокс -2-ацетокси)-14-даунорубицина в виде срли бисметилтио-4гфенокси-2-уксусной кислоты. Твердое вещество раствор ют в 50 см хлороформа. Охлаж дают до 5°С и добавл ют 2,7 см рас .твора 0,465 и. безводной сол ной кислоты в дирксане. Фильтруют осадо красного цвета трижды промывают 20 этилацетата и трижды 20 см этиловог эфира. Сушат под пониженным давлением (0,5 ,мм рт.ст.) при 40°С. .Получа 1,1 г хлоргидрата бис-(метилтио-4-фенокси )-2-ацетокси -14-даунорубицина , об + 345 ± is(с 0,172, мет)анол) ; R| 0,34 (силикагель: хло ристый метилен:метанол:муравьина кислота:вода 88:15:2:1 по объему). Вычислено,%: С 57,49; Н 4,94; Сг 3,94; N 1,56; О 24,93; S 7,14. Найдено,%: С 57,18;Н 4,90;С1 4,0 N 1,58; О -;S 6,78. Бис-(метилтио-4-фенокси)2-этилацетат ,; из которого приготовл ют бис-(метилтио-4-фенокси)-2-ацетат натри обычным способом. ,/ Раствор ют 3,54 г натри в 140 с метанола. Добавл ют 21,8 г метилтио -4-фенола в 25 CN метанола. Перемешивают в течение часа при 20°С, затем добавл ют 12,5 г дихлорацетата этила в растворе в 30 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 20 час. Дают охладитьс , фильтруют полученный осадок белого цвета и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при 40с. Полученное масло заливают, 250 см этилового эфира и четырежды промьшают 50 см нормальной соды и четырежды 50 см дистиллированной воды . Эфирную фазу высушивают над сульфатом натри , фильтруют, обрабатывают кост ной сажей, фильтруют и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при температуре 40с. Получают 18 г бис-(метилтио-4-фенокси )-2-ацетилацетата в виде масла .желтого цвета. Формула изобретени Способ получени производных даунорубицина общей формулы О ОН CQCHjOCOB; SH. . о - сн- снг- сн- снон-сн-сн} . , где i - радикал общей формулы . :«-ь где X - кислород или сера, одинаковы , ЕЗ- алкил ,фенил, который может быть замещен в параположении метилом, метокси или метилтио, или же :вместе образуют алкилен С2-С j или-же X - -разные, а R вместе образуют алкилен водород или алкил или фенилрадикал, или их солей, отличающи йс тем, что подвергают взаимодействию соль щелочного металла и кислоты общей формулы СООНШ где Rj имеет вышеприведенные значени , с хлоргидратом производного даунорубицина общей формулн он i ННг Ж О- СН-CHj- CH-CHOH-CH-CHj где т со- или С(ОСН5) -, в пол рном органическом растворителе в интервале температур от 50 до 1й°С, с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде соли. Приоритет по признакам: 12 Л 1.75 при X - кислород или сера. К, - алкил , фенил; или X сера , R -алкилен R - водород .176590951827.09.76 при X - кислород или се- 27.09.76 при алкил фе , а Кз фенкл, замещенный в тара-нил.Ложении метилом, метокси или метил- Источники информации, прин тые воо, или один X - кислород, другой -внимание при экспертизе слброд или сера, а вместе алки- 1. Патент Великобритании №1368680,Н Cg-Ci,.кл. С 2 с, 1974.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7534450A FR2331351A1 (fr) | 1975-11-12 | 1975-11-12 | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR7628978A FR2365346A2 (fr) | 1976-09-27 | 1976-09-27 | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR7628977A FR2365345A2 (fr) | 1976-09-27 | 1976-09-27 | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU659095A3 true SU659095A3 (ru) | 1979-04-25 |
Family
ID=27250546
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU762418213A SU659095A3 (ru) | 1975-11-12 | 1976-11-09 | Способ получени производных даунорубицина или их солей |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4225589A (ru) |
JP (1) | JPS5285161A (ru) |
AR (1) | AR213419A1 (ru) |
AT (1) | AT347583B (ru) |
AU (1) | AU504388B2 (ru) |
CA (1) | CA1072954A (ru) |
CH (1) | CH606081A5 (ru) |
CS (1) | CS209876B2 (ru) |
DE (1) | DE2651773C3 (ru) |
DK (1) | DK508776A (ru) |
ES (1) | ES453264A1 (ru) |
FI (1) | FI62316C (ru) |
GB (1) | GB1525180A (ru) |
HU (1) | HU172526B (ru) |
IL (1) | IL50897A (ru) |
LU (1) | LU76176A1 (ru) |
NL (1) | NL170737C (ru) |
NO (1) | NO143349C (ru) |
NZ (1) | NZ182591A (ru) |
PH (1) | PH13709A (ru) |
SE (1) | SE421212B (ru) |
SU (1) | SU659095A3 (ru) |
YU (1) | YU277876A (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2430425A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-02-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JPS56156300A (en) * | 1980-04-26 | 1981-12-02 | Microbial Chem Res Found | Novel preparative method of anthracyclin derivative |
GB2169284A (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-09 | Erba Farmitalia | 4'-Epidoxorubicin-14-esters |
GB2169285A (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-09 | Erba Farmitalia | 4'-Deoxydoxorubicin-14-esters |
GB2169286A (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-09 | Erba Farmitalia | 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters |
US7388083B2 (en) * | 2005-03-07 | 2008-06-17 | Solux Corporation | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
WO2013117771A2 (en) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | L'oreal | Cosmetic treatment method, and composition comprising a glyoxylic acid derivative |
FR2986706B1 (fr) * | 2012-02-09 | 2015-09-18 | Oreal | Composition comprenant un (thio)acetal ou un hemi(thio)acetal d'acide glyoxylique et procede de traitement cosmetique |
CN108484689B (zh) * | 2018-03-06 | 2020-11-10 | 道中道(菏泽)制药有限公司 | 一种戊柔比星合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1499026A (en) * | 1975-06-20 | 1978-01-25 | Farmaceutici Italia | Adriamycin esters |
-
1976
- 1976-11-04 NL NLAANVRAGE7612239,A patent/NL170737C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-08 CA CA265,119A patent/CA1072954A/en not_active Expired
- 1976-11-09 CS CS767234A patent/CS209876B2/cs unknown
- 1976-11-09 SU SU762418213A patent/SU659095A3/ru active
- 1976-11-10 AU AU19506/76A patent/AU504388B2/en not_active Expired
- 1976-11-10 JP JP13510676A patent/JPS5285161A/ja active Granted
- 1976-11-10 NZ NZ182591A patent/NZ182591A/xx unknown
- 1976-11-10 GB GB46807/76A patent/GB1525180A/en not_active Expired
- 1976-11-10 PH PH19114A patent/PH13709A/en unknown
- 1976-11-11 SE SE7612613A patent/SE421212B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-11 CH CH1423376A patent/CH606081A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-11 AR AR265428A patent/AR213419A1/es active
- 1976-11-11 DK DK508776A patent/DK508776A/da unknown
- 1976-11-11 IL IL50897A patent/IL50897A/xx unknown
- 1976-11-11 HU HU76RO00000903A patent/HU172526B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-11-11 NO NO763857A patent/NO143349C/no unknown
- 1976-11-11 LU LU76176A patent/LU76176A1/xx unknown
- 1976-11-12 DE DE2651773A patent/DE2651773C3/de not_active Expired
- 1976-11-12 ES ES453264A patent/ES453264A1/es not_active Expired
- 1976-11-12 FI FI763251A patent/FI62316C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-12 AT AT842876A patent/AT347583B/de active
- 1976-11-12 YU YU02778/76A patent/YU277876A/xx unknown
-
1977
- 1977-11-09 US US05/849,761 patent/US4225589A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI763251A (ru) | 1977-05-13 |
AU1950676A (en) | 1978-05-18 |
LU76176A1 (ru) | 1977-06-03 |
JPS5285161A (en) | 1977-07-15 |
JPS5426529B2 (ru) | 1979-09-04 |
SE7612613L (sv) | 1977-05-13 |
IL50897A (en) | 1979-11-30 |
AR213419A1 (es) | 1979-01-31 |
NO143349C (no) | 1981-01-21 |
CH606081A5 (ru) | 1978-10-13 |
NL170737B (nl) | 1982-07-16 |
SE421212B (sv) | 1981-12-07 |
HU172526B (hu) | 1978-09-28 |
NO763857L (ru) | 1977-05-13 |
AT347583B (de) | 1979-01-10 |
NZ182591A (en) | 1978-06-02 |
DE2651773A1 (de) | 1977-05-18 |
CA1072954A (en) | 1980-03-04 |
IL50897A0 (en) | 1977-01-31 |
AU504388B2 (en) | 1979-10-11 |
DE2651773C3 (de) | 1980-02-07 |
DK508776A (da) | 1977-05-13 |
NL170737C (nl) | 1982-12-16 |
US4225589A (en) | 1980-09-30 |
PH13709A (en) | 1980-09-09 |
ES453264A1 (es) | 1978-05-01 |
NO143349B (no) | 1980-10-13 |
CS209876B2 (en) | 1981-12-31 |
ATA842876A (de) | 1978-05-15 |
DE2651773B2 (de) | 1979-06-13 |
FI62316B (fi) | 1982-08-31 |
NL7612239A (nl) | 1977-05-16 |
YU277876A (en) | 1982-06-30 |
GB1525180A (en) | 1978-09-20 |
FI62316C (fi) | 1982-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU659095A3 (ru) | Способ получени производных даунорубицина или их солей | |
Cram et al. | Mold metabolites. I. Isolation of several compounds from clinical penicillin | |
Buckle et al. | Synthesis and antiallergic activity of 2-hydroxy-3-nitro-1, 4-naphthoquinones | |
DK155670B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sesquiterpenderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
Looker et al. | An amine solvent modification of the Kostanecki-Robinson reaction. Application to the synthesis of flavonols | |
Kipnis et al. | 2-Acyloxyacetylthiophenes | |
SU818487A3 (ru) | Способ получени димерных 4-дезацетил-иНдОлдигидРОиНдОлОВ или иХ СОлЕй | |
SU1138027A3 (ru) | Способ получени замещенных ауронов | |
Clarke et al. | 72. Furano-compounds. Part IX. The synthesis of kellin and related compounds | |
Huebner et al. | Studies on 4-Hydroxycoumarin. III. Dehydration of the Aldehyde Condensation Products1 | |
Fukami et al. | Total Synthesis of dl-Deguelin: (Synthesis of Rotenoids V) | |
Foster et al. | 457. Furano-compounds. Part VII. A synthesis of 2: 3-dihydropsoralene | |
Bridge et al. | 57. Experiments on the synthesis of rotenone and its derivatives. Part XII. The 2: 2-dimethyl-â—� 3-chromen residue of toxicarol | |
SU485596A3 (ru) | Способ получени 2-карбокси-4-оксо-4н,1он-(2)-бензопирано/4,3- /(1)-бензопиранов | |
Robertson et al. | 58. Constituents of Zanthoxylum americanum (Mill). Part III. The constitution of xanthoxyletin | |
WILDI | 3-PHENYL-4-HYDROXYCOUMARIN | |
Balakrishna et al. | Nuclear oxidation in flavones and related compounds: Part XXV. Isomers of pedicinin | |
Fitton et al. | 951. Chromanones derived from resorcinol | |
Ogura et al. | New synthetic route to an. alpha.-alkoxy-. alpha.-arylacetic ester using formaldehyde dimethyl dithioacetal S, S-dioxide | |
Robertson et al. | 320. Constituents of the bark of Zanthoxylum americanum (mill). Part V. The structure of allo xanthoxyletin | |
Tsukerman et al. | Synthesis of heterocyclic analogs of chalcone containing the selenophene ring | |
Heard | The synthesis of dl-3: 4-dihydroxyphenyl-N-methylalanine | |
Johnson et al. | Gliotoxin. IX. Synthesis of the C11H8N2OS Degradation Product1 | |
Openshaw | Quinoline Alkaloids, other than those of Cinchona | |
US3773794A (en) | Bis-chromones |