DE741154C - Verfahren zur Herstellung von fettloeslichen Derivaten des Vitamins B - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von fettlöslichen Derivaten des Vitamins Bo Das Vitamin B6 ist ein Faktor des wasserlöslichen Vitamin-B-Komplexes. Bei Ratten macht sich das' Fehlen dieses Vitamins dadurch bemerkbar, daß schwere Hautschädigungen auftreten, die der menschlichen Pellagra ähnlich sind. Durch Darreichung von Vitamin-B,3-Präparaten kann die Ratten-Pellagra geheilt bzw. verhütet werden. Vitamin-B6-Präparate hat man bereits aus Naturprodukten, wie z. B. Hefe, Reiskleie, Weizenkeimen und Rohrzuckermelasse, hergestellt. Über die chemische Natur des Vitamins B6 ist noch nichts bekannt. Man weiß, daß es sich um einen in Wasser löslichen, in öl unlöslichen; Wirkstoff handelt.
• Es wurde nun gefunden, daß sich das Vitamin B6 acylieren läßt und daß die gewonnenen Acylverbindungen im Gegensatz zum nicht acylierten Vitamin B6 in Fetten und ölen und in Fettlösungsmitteln, wie z. B. Chloroform, Äther usw., leicht löslich sind. Dabei bleibt die volle Vitamin-B6-Wirksamkeit erhalten. Zur Acylierung werden Vitamin B6 oder Konzentrate von beliebigem Reinheitsgrad mit acylierenden Mitteln, wie Essigsäureanhydrid, Acethylchlorid oder Benzoylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Stoffen, wie tertiären Basen, N atriumacetat usw., behandelt. Die Acylver-.bindungen bieten insofern Vorteile, als es mit ihrer Hilfe möglich ist, für therapeutische Zwecke Lösungen von Vitamin B6 und den fettlöslichen Vitaminen in ein. und demselben Lösungsmittel herzustelllen. Die Acylverbindungen weisen außerdem neue chemische Eigenschaften auf, die für eine weitere Reinigung vorteilhaft sind. Sie sind noch imstande, mit Säuren Salze zu bilden, die die Fettlöslichkeit wieder weitgehend verloren haben. Als besonders günstig für eine weitere Reinigung hat sich der Umstand erwiesen, daß sich die Acylverbindungen - im Gegensatz zum nicht acylierten Vitamin - im Hochvakuum sublimieren lassen.
• Im »Biochemical Journal« 30, 304, 1936, ist ein Versuch beschrieben, bei dem ein autolysierter Extrakt aus Weizenkeimen nach Schotten-Baumann mit Benzoylchlorid behandelt wurde. Die Autoren dieser Veröffentlichung wollen an Hand dieses Versuches die Frage entscheiden, ob Vitamin Be, in eine Benzoylverbindung übergeführt werden kann. Ein Umsetzungsprodukt wurde nicht isoliert. Es wurde festgestellt, daß das Filtrat, das nach Abfiltrieren eines Niederschlages erhalten wurde, nachdem die Reaktionslösung angesäuert war, keine Vitamin-B6-Wirksamkeit mehr zeigte. Hieraus wurde geschlossen, daß eine Benzoylierung zu einer Inaktivierung des Vitamins B6 führt. Tatsächlich ist aber die Vitamin-Bs-Benzoylverbindung im Tierversuch entsprechend dem Gehalt an Vitamin B6 voll wirksam. Die Benzoylierung ist daher seinerseits offenbar nicht richtig durchgeführt worden, und diese Veröffentlichung kann nur als die Beschreibung eines Versuches gewertet werden, die dem Fachmann keine fertige, konkrete, technische Regel erkennbar macht. Beispiel i i o kg Trockenhefe werden mit Aceton in der Hitze extrahiert. Der Trockenrückstand der eingedampften Acetonlösung wird m#t Wasser extrahiert und durch Fällung mit Quecksilbersalzen von unwirksamen Begleitstoffen befreit. Das Filtrat des Quecksilberniederschlags wird mit Schwefelwasserstoff von Quecksilber befreit und zur Trockne eingedampft. Man extrahiert den Rückstand mit Aceton, rührt die Acetonlösung mit Bleicherde und eluiert das Absorbat mit einer Mischung von Wasser, Methanol und Piperidin. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und über Phosphorpentoxyd getrocknet.
• Den Rückstand, etwa 3 g, löst man in i o ccm Eisessig und versetzt ihn mit einer Mischung von 5o ccm Essigsäureanhydridund i oo ccm Pyridin. Man läßt über Nacht stehen, erwärmt dann 30 Minuten auf dem Wasserbade, dampft bis zur Trockne ein und trocknet über festem Kaliumhydroxyd.
• Zur weiteren Reinigung nimmt man in 5o ccm Chloroform auf, schüttelt viermal mit 3o ccm Wasser aus und dampft die Chloroformscllicht zur Trockne ein.
• Den Rückstand der Chloroformlösung unterwirft man bei einem Druck von i o-5 mm einer Sublimation. Bei 85 bis 9o° C geht das Acetylvitamin über und wird so in Gestalt schöner Nadeln gewonnen.
• Beispiel 2 i Gewichtsteil Vitamin-B6-Hydrochlorid wird mit 7o Gewichtsteilen Essigsäureanhydrid 1/2 Stunde zum Sieden erhitzt. Dabei löst sich das Vitamin langsam auf. Man läßt erkalten, fügt 3 Gewichtsteile 6o%igen Alkohol zu, läßt über Nacht stehen, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält so das Triacetyl-Vitamin BE als farbloses Öl, das sich leicht in Alkohol und Chloroform, schwer in Wasser löst.
• Versetzt man das Öl mit der berechneten Menge o, i-normaler ätherischer Salzsäure, so kristallisiert sofort das Triacetyl-Vitamin-BB-Hydrochlorid in stemchenförmig angeordneten Prismen aus, die nach dem Umkristallisieren aus Alkoholäther bei 15o bis 151° schmelzen, im Gegensatz zum urveresterten Vitamin keine Farbreaktion mit Eisenchlorid geben und nach der Analyse die Zusammensetzung C14H1808NC1 besitzen.
• Zu der gleichen Verbindung gelangt man, wenn man i Gewichtsteil Vitamin-Be-Hydrachlorid mit 5o Gewichtsteilen wasserfreim Pyridin und 1o Gewichtsteilen Essigsäureanhydrid i Tag lang stehen läßt, dann in Wasser gießt, diese Lösung nach einigen Stunden mit Chloroform ausschüttelt, das Chloroform im Vakuum verdampft und den Rückstand mit ätherischer Salzsäure behandelt. Beispiel 3 i Gewichtsteil Vitamin-B6-Hydrochloridwird mit 2o Gewichtsteilen Propionsäureanhydrid 1/2 Stunde zum Sieden erhitzt. Dabei löst sich das Vitamin langsam auf. Man läßt erkalten, fügt 3 Gewichtsteile 6o%igen Alkohol zu, läßt einige Zeit stehen, dampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel ab und erhält so das Tripropionyl-Vitamin B6 als farbloses Öl, das sich: leicht in: Alkohol, Äther, Chloroform, schwer in Wasser löst.
• Versetzt man das Öl mit ätherischer Salzsäure, so erhält man: das Chlorhydrat sofort kristallin. Der Schmelzpunkt der aus Alkoholäther umkristallisierten Substanz liegt bei 120°. Mit Elsenchloridlösung tritt keine Farbreaktion mehr auf. Beispiel 4 40M9 Vitamin-B6-Chlorhydrat werden in i ccm Pyridin unter Kühlung mit Zoo mg Benzoylchlorid versetzt. Nach 2stündigem Stehen wird auf Wasser gegossen und das Ganze mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingeengt. Hierbei bleibt das Tribenzoyl-Vitamin Be, als farbloses Öl zurück. Das Pikrat zeigt den Schmelzpunkt von i60° (aus Äthanol).
• Beispiel: 5 ioomg Vitamin-BO-Chlorhydrat werden in 5 ccm Wasser gelöst. Nach Zugabe von 3oomg Benzoylchlorid und i g 30%iger Natronlauge wird bis zum völligen Verbrauch des Benzoylchlorids geschüttelt. Das sich aus der Lösung hierbei ausscheidende öl wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung abgetrennt und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat abgedampft. Das Tribenzoyl-Vitamin B6 bleibt hierbei als farbloses Öl zurück, dessen Pikrat vom F. 6o° mit dem des Beispiels q. identisch ist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von fettlöslichen Derivaten des Vitamins B6, dadurch gekennzeichnet, daß man Vitamin B6 oder Vitamin B6 enthaltende Präparate mit acylierenden Mitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, behandelt und die so erhaltenen Produkte zur weiteren Reinigung gegebenenfalls einer Sublimation im Hochvakuum und/oder Behandlung mit Säuren unterwirft.