DE964326C - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins

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DE964326C
DE964326C DES39951A DES0039951A DE964326C DE 964326 C DE964326 C DE 964326C DE S39951 A DES39951 A DE S39951A DE S0039951 A DES0039951 A DE S0039951A DE 964326 C DE964326 C DE 964326C
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oxycoumarin
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/46—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring
    • C07D311/48—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring with two such benzopyran radicals linked together by a carbon chain

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 23. MAI 1957
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
JVr. 964 326 KLASSE 12q GRUPPE 24 INTERNAT. KLASSE C07d
Spofa, spojene farmaceuticke zävody närodni podnik, Prag
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom M. Juli ,1854 an Patentanmeldung bekanntgemadit am 6. Dezember 1956
Patenterteilung bekanntgemadxt am 9. Mai 11957
Die Priorität der Anmeldung in der Tsdiedioslowakisdien Republik vom 23. Juli 1953
ist in Anspiudi genommen
Es ist bekannt, daß gewisse bis~Derivate des 4-Oxyoumarins eine starke, die Blutgerinnung verhindernde Wirkung ausüben. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen dieser Art, die eine besonders starke und protrahiierende Wirkung aufweisen.
Die Erfindung besteht darin, daß man Alkylester
der a- [4-Oxycumarinyl-(3) ] -/J-salicylopropionsäure durch Behandlung mit einem Ameisensäurealkylester in Gegenwart von Natriummetall in Ester der 4-Oxycumarinyl-(3)^hromonyl-(3') -essigsäure umwandelt.
Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema:
OH
CH,
/γ COOR
0 0 HO
OH
HCOOR
Na
R bedeutet einen Alkylrest.
709 522/174
Aus.fü'hrungsbei spiel
15g α- [4-Oxycumar inyl- (3) ] -ß-salicylopropionsäureäthylester wurden in 350 ecm neutralem, trokkenem Äthylformiat gelöst und 3,9 g Natrium in kleinen Stückchen unter Rühren und Kühlen auf — 5 .bis o° zugesetzt. Das Natriummetall begann erst nach 3 Stunden sichtbar zu reagieren, wobei die Temperatur auf o° stieg. Nach einer weiteren Stunde war die Reaktion größtenteils beendet. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage stehengelassen; dann wurde d&s ausgeschiedene, hellbraungefärbte Natriumsalz abfiltriert. Der noch feuchte Filterkuchen wurde in 11 Wasser aufgelöst und die Lösung mit 15 ecm konzentrierter Salzsäure vearsetzt. Der entstandene Niederschlag wurde nitriert und bei ioo° getrocknet. Die Ausbeute war 12,8 g. Das trockene Produkt wurde zerrieben, mit 65 ecm Benzin ausgeschüttelt und filtriert. Auf dem Filter verblieben 12,3 g eines Stoffes mit einem Schmelz-
ao punkt von 165 bis i66°. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus einem Chloroform-Benzin-Gemisch oder aus Äthanol stieg der Schmelzpunkt auf 177 bis 1780.
Der Äthylester der 4-Oxyoumarinyl-(3)-chromonyl-(3')-essigsäure übertrifft in seiner Wirkung fast alle bisher bekannten Antikoagulantien." Die Wirkung dauert mehrere Tage bis einige Wochen und kann durch Beigaben von Vitamin K nach Belieben verkürzt bzw. unterbrochen werden. In einem Versuch mit je fünf Kaninchen wurde z. B. festgestellt, daß die Wirkung des erfindungsgemäß hergestellten Äthylesters binnen 12 Stunden einsetzt, nach etwa 96 Stunden ein Maximum von etwa 8(4 s erreicht (die sogenannte Quicksche Zeit,
d. h, die in Sekunden gemessene »Prothrombinzeit«), nach 192 Stunden noch einen Wert von 35 s aufweist und erst nach 216 bis 240 Stunden wieder zum Normalwert absinkt. Beim 3, 3'-Methylen-bis-(4-oxycumarin) sind diese Werte bedeutend niedriger: Maximum 56 s, nach 192 Stunden nur 20 s und Abklingen nach 200 bis 216 Stunden. Bei diesen Parallelversuchen waren die Ausgangszeiten durchschnittlich 15 s, und die verabreichte Dosis betrug 10 mg auf 1 kg. Auch die Toxizität ist bei der neuen Substanz bedeutend niedriger: bei einer Gabe von 500 mg/kg des neuen Präparates auf einmal starben 20 bis 30% der Kaninchen, während durch eine Gabe von 250 bis 300 mg/kg 3,3'-Methylen-bis-(4-oxycumarin) alle Versuchstiere getötet wurden.
An weiteren, ebenfalls hochwirksamen Estern der 4-Oxyciumarinyl-(3) -chromonyl-(3')-essigsäure können der Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und Isobutylester genannt werden. Man kann sämtliche Ester als solche oder in Form ihrer wasserlöslichen Salze verwenden.
Die Ester der 4-Oxycumarinyl-(3)-chromonyl-(3')-essigsäure sind auch zum Bekämpfen von Ratten vorzüglich geeignet. So weist z. B. der Äthylester gegenüber Ratten eine spezifische Wirkung Go auf, insbesondere in öfters wiederholten Dosen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-0xycumarins, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkylester der α-[4-Oxycumar inyl-(3)]-/J-salicylopropionsäiure durch Behandlung mit einem Ameisensäurealkylester in Gegenwart von Natriilummetall in Ester der 4-Oxycumar inyl-(3)-chromonyl-(3')-essigsäure umwandelt.
    © 609 710/372 11.06 (709 522/174 5.57)
DES39951A 1953-07-23 1954-07-11 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins Expired DE964326C (de)

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