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Verfahren zur Herstellung basischer Äther, Thioäther und ihrer Salze
Gegenstand der Erfindung sind Zerfahren zur Herstellung neuer basischer Äther und
Thioäther der allgemeinen Formel
in welcher R1 und R3 niedere Alkylreste, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R4, R., und R, Wasserstoffatome,
Halogenatome, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obenerwähnten allgemeinen Formel das
vegetative Nervensystem beeinflussen. Sie wirken teilweise sympathicomimetisch,
teilweise sy mpatholytisch und zeigen bei geringer Toxizität praktisch keine. unerwünschten
Nebenreaktionen.
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Verbindungen, die gewisse Ähnlichkeiten in Struktur und Wirkungscharakter
aufweisen, sind teilweise schon bekannt. So wurde z. B. gefunden, daß x-Phenoxy-2-aminopropan
(J. Am. Chem. Soc. 68, S. 38 bis 40 [1g46]) die Hälfte der blutdruck-und atemanregenden
Wirkung von Benzedrin besitzt. Diese Wirkung ist aber von sehr kurzer Dauer.
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Anderseits fand Akamatsu, daß 2-Phenoxyäthylamin bei 8 mg/kg intravenös
im Vergleich mit anderen geprüften Stoffen eine sehr flüchtige Blutdrucksenkung
hervorruft.
-Er schloß daraus und auch aus anderen Wirkungen- dieses Körpers, daß Verbindungen,
die den aliphatischen Rest über ein Sauerstoffatom an den aromatischen Kern gebunden
enthalten, keine Reizwirkung auf den Sympatbicus ausüben- (Arch. exp. Path. 153,
161 bis x86). Es war nun überraschend zu finden, daß i-Phenoxy-2-(N-methylamino)-propan
in sehr geringen Dosen eine lang anhaltende Blutdrucksteigerung hervorruft. Überdies
ist der Körper bedeutend weniger toxisch als Adrenalin und hat diesem gegenüber
den Vorteil einer lang andauernden steuerbaren Wirkung infolge seiner wesentlich
größeren Stabilität im Organismus.
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Ebenso überraschend war es zu finden, daß i-Phenoxy-2-(N-isppropylamino)-propan
in kleinen Dosen eine lang anhaltende Blutdrucksenlaing bebewirkt; welche die Wirkung
des 2-Phenoxyäthylamins um das Vielfache übertrifft.
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B o ve t et S im o n (Ann. physiol. physicochim. biol. 12 [r936],
703) fanden beim i-(4'-Oxyphenoxy)-2-(N-dimethylamino)-äthan teilweise nikotin-
und teilweise adrenalinähnliche Wirkung, anscheinend aber von kurzer Dauer. Es war
überraschend festzustellen, daß i-(4'-Oxyphenoxy)-2-(N-methylamino)-propan in intravenösen
Dosen von i mg/kg eine protrahierte Blutdrucksteigerung hervorruft, aber keinerlei
nikotinähnliche Nebenwirkung zeigt. Diese Wirkung bleibt auch bei peroraler Applikation
der Substanz erhalten.
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In der deutschen Patentschrift 423 037 ist die blutdrucksenkende
und pulsverlangsamende Wirkung von i-(4'-Methoxyphenoxy)-2-diäthylamino-äthan, das
als Herzmittel vorgeschlagen wurde, beschrieben. Die Wirkung der 4'-Methoxyverbindung
soll besser sein als die der entsprechenden 3'- und 2'-Methoxyverbindung.
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Wie wir gefunden haben, besitzen die i-(2'-Methoxyphenoxy)-2-N-methyl-
und -isopropylaminopropane eine bedeutend stärkere und protrahiertere blutdrucksenkende
Wirkung und eine wesentlich geringere Toxizität als die erstgenannte Verbindung,
wodurch ihr pharmakologischer Effekt bedeutend günstiger einzuschätzen ist.
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Einige weitere basische Äther, die eine gewisse Ähnlichkeit zu den
hier neu beschriebenen Stoffen aufweisen, sind durch die deutsche Patentschrift
4o6 151 und die amerikanische Patentschrift 1787 5i9 bekanntgeworden. Diese
Stoffe wirken aber in anderer Art als die hier beschriebenen Verbindungen, indem
sie hauptsächlich als blutstillende und wehenerzeugende Mittel verwendet werden
können.
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Die Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel können
nun durch verschiedene Methoden hergestellt werden. Einmal ist es möglich, eine
Verbindung der Formel
in welcher R4, RS und R, Gruppen der eingangs erwähnten Bedeutung sind oder z. B.
Reste, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Aminogruppen überfährbar sind,
wie z. B. Acylamino--oder Nitrogruppen, mit einer Verbindung der Formel R3 X, worin
X eine Aminogruppe, eine Formylaminogruppe oder eine während der Reaktion in eine
Aminogruppe überführbare Gruppe, wie z. B. eine Nitrogruppe ist, und mit einem Reduktionsmittel
zusammen umzusetzen und gegebenenfalls im Umsetzungsprodukt einen oder mehrere der
Reste R4, R5 und R6 in Aminogruppen überzuführen und einen unter Umständen eingetretenen
Formylrest wieder abzuspalten. Man kann auch eine Verbindunz der Formel
worin X die bereits obenerwähnte-Bedeutung besitzt, mit einem R;3 entsprechenden
Alkanal oder Alkanon und einem Reduktionsmittel umsetzen und einen unter Umständen
eingetretenen Formylrest wieder abspalten. Gemäß dem Verfahren kann man ein der
Formel (I) entsprechendes Aryloxy- oder -thioketon mit einem Amin zusammen der Reduktion
unterwerfen. Als Reduktionsmittel wählt man die bewährten Mittel, wie z. B. Zink
und Mineralsäuren. Am vorteilhaftesten verwendet man aber katalytisch erregten Wasserstoff.
Ein anderes vorteilhaftes Reduktionsmittel ist Ameisensäure. Dabei kann man die
Amine in freier oder formylierter Form verwenden. Nach Beendigung der Reduktion
spaltet man die eingetretene Formylgruppe durch Hydrolyse mit Mineralsäuren wieder
ab. Die Aryloxy- oder -thioketone können auch in Form ihrer Ketale zur Reaktion
gebracht werden. Ferner kann man zuerst aus dem Keton und dem umzusetzenden Amin
das entsprechende Ketimin bilden und dieses reduzieren. Eine weitere Ausführungsforni
des Verfahrens besteht darin, daß man ein der Formel (I) entsprechendes Aryloxyoder-thioketon
zusammen mit einer R3 entsprechenden Nitroverbindung vorzugsweise mit Hilfe von
katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert.
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Ein drittes Verfahren zur Herstellung der basischen Äther besteht
darin, daß man eine Verbindung der Formel
in welcher R4, R" und R, Gruppen der eingangs erwähnten Bedeutung oder z. B. Reste
sind, die sich durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Amino-und/oder Oxygruppen umwandeln
lassen, wie z. B. Acylamino- oder Nitrogruppen, oder Acyloxy-, Benzyloxy- oder Carboxybenzyloxygruppen,
und worin R ein Wasserstoffatom oder ein durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in ein
solches überführbarer Rest ist, mit einem reaktionsfähigen Ester eines R3 entsprechenden
Alkohols
umsetzt, und daß man gegebenenfalls im Umsetzungsprodukt einen oder mehrere der
Reste R4, R;, und R6 in Amino- und/oder Oxygruppen und R in ein Wasserstoffatom
überführt, oder daß man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel
worin R1, R@, R3 die obenerwähnte Bedeutung zukommt, mit einer Verbindung der Formel
R3-NH-R umsetzt und gegebenenfalls einen oder mehrere der Reste R4, R5 und RE in
Amino- und/oder Oxygruppen und R in ein Wasserstoffatom überführt. Eine Ausführungsform
des Verfahrens besteht demnach darin, daß man ein Aryloxy- bzw. Arylthioalkanol
der Formel (IV) in Form eines reaktionsfähigen Esters, z. B. eines Halogenwasserstoffsäureesters,
eines Aryl-bzw. Alky lsulfonsäureesters, mit einem entsprechenden Amin R3 - N H
- R, worin R ein Wasserstoffatom oder ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest, z.
B. ein Acyl-, Alkyl- bzw. Arylsulfonylrest, ist oder ein durch Hydrogenolyse abspaltbarer
Rest, wie z. B. ein Benzylrest, ist, umsetzt. Dabei kann man ein säurebindendes
Mittel, z. B. das eingesetzte Amin im Überschuß, ein tertiäres Amin oder ein Alkalicarbonat
usw., zusetzen. Im Falle, wo R ein Acyl-oder Sulfonylrest ist, kann man auch ein
Alkalisalz einer solchen Verbindung zur Reaktion bringen.
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Die in Frage stehenden basischen Äther können weiter dadurch hergestellt
werden, indem man ein Phenol bzw. Thiophenol oder ein Salz der Formel
worin R4, R, und R6 Gruppen der eingangs erwähnten Bedeutung sind oder Reste, die
sich durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in Amino- oder Oxygruppen umwandeln lassen,
wie z. B. Acylamino- oder Nitrogruppen, Acyloxy-, Benzyloxy- oder Carboxybenzyloxygruppen,
mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel
in welcher Formel R die bereits definierte Bedeutung besitzt, umsetzt und indem
man einen oder mehrere der Reste R4, RS und R6 gegebenenfalls in Amino-und/oder
Oxygruppen und R in ein Wasserstoffatom überführt.
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Man kann z. B. ein Phenol bzw. Thiophenol (V) mit einem Halogenwasserstoffsäureester
eines Aminoalkohols der Formel (V1) umsetzen. Vorzugsweise wird dabei ein halogenwasserstoffsaures
Salz des Aminoalkohols verwendet, aus dem man durch einen Überschuß an Kondensationsmitteln
das reaktionsfähige Aminoalkylhalogenid freisetzt. Man kann das Wasserstoffatom
der Aminogruppe auch durch eine Benzylgruppe ersetzen und dann direkt das freie
Aminoalkylhalogenid zur Reaktion bringen. Nach der Umsetzung kann die Benzylgruppe
dann leicht durch katalytische Hydrierung wieder abgespalten werden.
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Alle so gewinnbaren basischen Äther können auch in Form ihrer Salze
mit anorganischen und organischen Säuren gewonnen werden. So sind z. B. die Chlorhydrate
leicht zur Kristallisation zu bringen und lösen sich gut in Wasser.
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Auch die Salicylate und darunter auch die p-Aminosälicylate kristallisieren
gut und lösen sich genügend in Wasser mit praktisch neutraler Reaktion. Beispiel
i 78,5 g Phenoxyaceton, 120 ccm 33°/oige wäßrige Methylaminlösung, i?o ccm Äthanol
und io g Raney-Nickel werden im Autoklav mit Wasserstoff unter einem Anfangsdruck
von 77 at und bei 8o bis 9o@ geschüttelt.
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Nach q. Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen.
Der Katalysator wird abgesaugt, mit Äthanol ausgewaschen, das Filtrat auf dem Wasserbad
eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Man äthert zwecks
Entfernung von nicht umgesetztem Phenoxyaceton aus und macht die- wäßrige saure
Lösung mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch. Nach dem Extrahieren mit
Äther trocknet -man über Pottasche und verdampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Man erhält so das i-Phenoxy-2-N-methylaminopropan als farbloses Öl von aminartigem
Geruch, das unter ii mm Hg bei io8 bis iio° siedet, mit einer durchschnittlichen
Ausbeute von 45 bis 6o g.
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Die neue Base ist mischbar mit den gebräuchlichen Lösungsmitteln,
in Wasser ist sie wenig löslich. Das Chlorhydrat der Base schmilzt bei 98 bis 99°
und ist sehr leicht in Wasser, leicht in Äthanol und Chloroform löslich. In Aceton
und Essigester löst sich das Chlorhydrat sehr wenig. Das Pikrat schmilzt bei 137
bis i39°. Beispiel 2 Das nach Beispiel i hergestellte i-Phenoxy-2-N-methylaminopropan
kann auch aus Phenoxyaceton und Methylamin mit Wasserstoff ohne Druck unter Verwendung
eines Platinkatalysators gewonnen werden. 3o g Phenoxyaceton, 45 ccm 33°/oige wäßrige
Methylaminlösung, 25 ccm Äthanol und 6 g platinierte Kohle (io°/oig) werden in der
Schüttelente bei Normaldruck hydriert. Nach 31 Stunden sind 85 % des berechneten
Wasserstoffes aufgenommen.
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Man saugt den Katalysator ab, verdünnt das Filtrat mit Wasser, säuert
mit Salzsäure an und extrahiert die Neutralteile (hauptsächlich i-Phenoxypropanol-2)
mit Äther. Die wäßrige saure Lösung wird wie sonst aufgearbeitet, wobei man 13 bis
14 9
i-Phenoxy-2-methylaminopropan, das sind 39 bis 420/0
der Theorie, erhält.
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Beispiel 3 Das i-Phenoxy-2-N-methylaminopropan kannnoch auf folgendem
Wege hergestellt werden: 7o g Phenoxyaceton, 6o g Nitromethan und 2o ccm Äthanol
werden mit io g Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 14o at 16 Stunden
bei 6o bis 7a° geschüttelt. Es wird in der gewöhnlichen Weise aufgearbeitet und
das erhaltene i-Phenoxy-2-(N-methylamino)-propan über das Chlorhydrat gereinigt.
Beispiel 4 175 g Phenoxyaceton, 27o ccm Isopropylamin, 250 ccm Methanol
und 2o g Raney-Nickel werden mit Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von izo at bei
2o° geschüttelt. Nach 6 Stunden wird auf -,o bis 8o° erwärmt und 2o Stunden bei
dieser Temperatur gehalten. Der Katalysator wird abgesogen, mit Äthanol ausgewaschen
und die vereinigten äthanolischen Lösungen im Vakuum eingeengt. Nach dem Aufarbeiten,
wie in Beispiel i angegeben, erhält man das i-Phenoxy-2-(N-isopropylamino)-propan
als ein unter ii mm Hg bei 118 bis iig° siedendes farbloses Öl. Es mischt sich mit
allen gebräuchlichen Lösungsmitteln, außer mit Wasser, in dem es sehr wenig löslich
ist.
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Das in Wasser leicht lösliche Chlorhydrat der Base schmilzt bei
136 bis 137° und kann aus Aceton oder Essigester umkristallisiert werden.
Beispiel 5 Das nach Beispie14hergestellte i-Phenoxy-2-(N-isopropylamino)-propan
kann auch auf folgendem Wege gewonnen werden: go g i-Phenoxy-2-aminopropan, 115
ccm Aceton und Raney-Nickel (etwa 1o bis 12 g) werden 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck
von i5o at bei 3o° geschüttelt.
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Dann wird das Raney-Nickel abgesogen, mit Alkohol gewaschen, die Alkoholfiltrate
direkt verdampft und anschließend der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält
76 g eines unter 14 bis 16 mm bei 122 bis 123° siedenden Öls, das sind 66,5 °/o
der Theorie. Durch Überführung dieses Öls in das Chlorhydrat und Analyse desselben
zeigte sich, daß keine wesentlichen Mengen tertiären Amins gebildet werden. F. des
Chlorhydrats: 135 bis 137°.
| Analyse.: |
| Ber. C : 62,71 °!o gefunden C : 62,75 °/n |
| H: 8,78 0/0 H: 8,92 % |
| N : 6,io °/o N : 6,15 °/o |
| Cl: 15,44 % Cl : 15,38 % |
Beispiel 6 22 g 1-(2', 4', 6'-Trimethylphenoxy)-2-nitröpropan gelöst in io ccm Äthanol
werden mit:
30 ccm Aceton und 2 g Raney-Nickel unter einem Anfangsdruck von
i4o at Wasserstoff bei öo° 15 Stunden geschüttelt. Man arbeitet in der gewöhnlichen
Art auf und reinigt das erhaltene 1-(2', 4', 6'-Trimethylphenoxy) -2- (N-isopropylamino)-propan
über das Chlorhydrat, das bei i68° schmilzt.
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Beispiel 7 700 ccm Isopropylamin und 320 ccm Ameisensäure
werden unter Kühlen gemischt, wobei das Isopropylammoniumformiat als weiße Masse
erstarrt. Diese wird in einem Dreihalskolben (versehen mit absteigendem Kühler,
Tropftrichter und Thermometer) langsam auf i5o bis 16o° erhitzt und 30 Minuten
bei dieser Temperatur belassen. Nun «erden 370 g p-Chlorphenoxyaceton (Kp17
n. 147 bis i48°) langsam zugesetzt -und so io Stunden bei i8o bis 22o° gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser geschüttelt, die wäßrige
Schicht wird jeweils dekantiert und das unlösliche schwere Öl mit 300 ccm
konzentrierter Salzsäure und Zoo ccm Wasser g Stunden unter Rückfluß gekocht. Das
Ganze wird nach dem Abkühlen mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung verworfen.
Der wäßrige salzsaure Teil wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht
und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird nach dem
Waschen und Trocknen verdampft und der Rückstand bei 15 mm destilliert. Das i-(4'-Chlorphenoxy)-2-N-isopropylaminopropan
geht bei i5o bis 151° über und löst sich leicht in organischen Lösungsmitteln, wenig
in Wasser. Es bildet ein Chlorhydrat, das aus Essigester in flachen Prismen kristallisiert
und bei 162 bis 164° schmilzt. Beispiel 8 489 i-Phenoxy-2-benzylaminopropan, gelöst
in 400 ccm Aceton, werden mit einer Lösung von 12 g Isopropylbromid in 8o ccm Aceton
vermischt.
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Man erhitzt das Ganze 48 Stunden auf 6o°, kühlt und filtriert dann
das ausgefallene Bromhydrat des i-Phenoxy-,-benzylaniinopropans ab. Die Acetonlösung
wird verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, leicht alkalisch gemacht und
mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Verdampfen der ätherischen Lösung wird das i-Phenoxy-2-(N-benzyl-N-isopropyl)-aminopropan
destilliert, dann in Äthanol gelöst, mit -,n-Salzsäure versetzt und mit io%iger
palladinierter Kohle unter einem Wasserstoffdruck von 3 at geschüttelt. Nach Beendigung
der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und die äthanolische Lösung eingedampft.
Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man das Chlorhydrat des i-Phenoxy-2-(N-isopropylamino)-propans
in farblosen Nadeln, die bei 136 bis 137° schmelzen. Daraus kann leicht die Base,
die unter ii mm Hg bei 118 bis iig° siedet, gewonnen werden. Beispiel 9 22g i-Phenoxy-2-brompropan
in i5o ccm Aceton werden mit 24 g Benzylmethylamin in i5o ccm Aceton 48 Stunden
auf 16o° erwärmt, dann das ausgefallene Benzylmethylaminbromhydrat abgesogen und
mit kaltem Aceton gewaschen.
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Die Acetonfiltrate werden wie in Beispiel 8 angegeben aufgearbeitet.
Allschließend
wird das so erhaltene i-Phenoxy-2-(N-benzyl-N-methylamino)-propanmit palladinierter
Kohle zwecks Entfernung der Benzylgruppe hydriert. Man erhält so das i-Phenoxy-2-methylaminopropan
in guter Ausbeute. Das p-Aminosalicylat der Base, hergestellt in Aceton, schmilzt
bei 1q.3° und löst sich zu 2,4°/i in kaltemWasser mit fast neutraler Reaktion. Beispiel
io 2o g i-Phenoxy-2-chlorpropan werden mit 5o ccm einer benzolischen Lösung von
5 g Methylamin unter Zusatz von 16,5 ccm Triäthylamin 14 Stunden in geschlossenem
Gefäß auf 150° erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionsmasse mit Wasser,
trennt die Benzolschicht ab und extrahiert mit verdünnter Salzsäure die basischen
Anteile. Die saure wäßrige Lösung wird alkalisch gemacht, das sich abscheidende
Öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird getrocknet und verdampft und der Rückstand
im Vakuum destilliert. Man erhält das i-Phenoxy-2-N-methylaminopropan .als farbloses
Öl, das unter i2 mm bei 113° siedet. Die Ausbeute beträgt 3g, das sind 16"/,
der Theorie. Das Pikrat der Base schmilzt bei 135°. Eine Äquiv alentgewichtsbestimmung
zeigt, daß keine tertiäre Base gebildet wird.
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Äquivalentgewicht: ber. 165, gef. 16q.; 165,5. Durch Erhöhung der
Umsetzungstemperatur auf 18o bis 2oo° läßt sich eine wesentliche Ausbeuteverbesserung
erzielen. Beispiel ii 2o g i-Phenoxy-z-chlorpropan werden mit 6o ccm einer benzolischen
Lösung von 36 g Isopropylamin unter Zusatz von 18 ccmTriäthylamin in geschlossenem
Gefäß 14 Stunden auf 15o° erhitzt. Man arbeitet wie in Beispiel io angegeben auf
und erhält das i-Phenoxy-2-N-isopropylaminopropan in einer Ausbeute von 4 g, das
sind 17 °/o der Theorie. Farbloses Öl, das unter ii mm bei 118 bis 1i9° siedet.
Auch hier zeigte die Äquivalentgewichtsbestimmung, daß keine tertiäre Base gebildet
wurde.
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Äquivalentgewicht: ber. 193, gef. 19q.; 193. Beispiel 12 12 g Natrium
werden in 400 ccm absolutem Athanol gelöst und darin 75 g 2, 4, 6-Trimethylphenol
eingetragen. Man verdampft unter Zusatz von absolutem Dioxan zur Trockne, nimmt
den Rückstand in 300 ccm absolutem Dioxan auf und versetzt tropfenweise und
unter Kühlen mit einer benzolischen Lösung von 120 g 2-(N-Isopropyl-N-benzylamino)-propylchlorid.
Nach i Stunde erhitzt man unter Rühren zum gelinden Sieden und läßt 5 Stunden reagieren.
Man verdampft zur Trockne, nimmt in verdünnter Salzsäure auf, äthert unverändertes
Phenol aus, macht die salzsaure Lösung alkalisch und nimmt das ausgeschiedene Öl
in Äther auf. Nach dem Trocknen und Verjagen des Äthers destilliert man das hinterbleibende
Öl im Hochvakuum. Man erhält das i-(2, 4, 6-Trimethylphenoxy)-2-(N-isopropyl-N-benzylamino)-propan
in einer Menge von. 1 Lo g. Die Benzylverbindung wird in 300 ccm 2n-Salzsäure
aufgenommen und diese Lösung mit palladinierter Kohle bei 2o° und Normaldruck bis
zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Durch Entfernen des Katalysators
und Eindampfen der salzsauren Lösung erhält man das 1- (2, 4, 6-Trimethylphenoxy)-2-N-isopropylanllnopropan
als Chlorhydrat, das bei 168° schmilzt. Die freie Base siedet unter 12 mm bei 151
bis 152°. Beispiel 13 58g p-Nitrophenoxyaceton und 125 ccm 15 °/o ige äthanolische
Methylaminlösung werden mit Raney-Nickel unter 14o at Wasserstoffdruck bei 2o° hydriert.
Nach 5 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand
wird im Vakuum destilliert und ergibt das unter 12 mm bei 168 bis 16g° siedende
1-(4'-Aminophenoxy)-2-methylaminopropan. Dieses ist ein leicht gelbliches Öl, das
in Wasser und üblichen organischen Lösungsmitteln leicht löslich ist. Das N4, N2
Diacetylderivat schmilzt bei 13o bis 132°, das mono-p-aminobenzoesaure Salz, aus
Essigester umkristallisiert, bei 135 bis 136°. Das letztere löst sich in Wasser
mit pH 7. Zu derselben Verbindung gelangt man auch, wenn p-I%Titrophenoxyaceton
mit Methylammoniumformiat und Ameisensäure umgesetzt wird, das Umsetzungsprodukt
anschließend zwecks Entfernung der Formylgruppe sauer hydrolysiert und das Hydrolysenprodukt
nach der Destillation mit Raney-NickelundWasserstoff reduziert wird. Beispiel 14
36 g i-(3'-Acetaminophenoxy)-aceton (F. 95 bis 96°) werden mit zio ccm i5°/oiger
methanolischer Methylaminlösung und 1,5 g Raney-Nickel bei 2o° und 15o at Wasserstoffdruck
hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators dampft man ein, nimmt in verdünnter
Salzsäure auf, extrahiert mit Essigester, macht die salzsaure Lösung wieder alkalisch
und äthert aus. Nach dem Trocknen und Verjagen des Äthers destilliert man im Hochvakuum.
Das i-(3'-Acetaminophenoxy)-2-methylaminopropan siedet unter 0,05 mm bei 18o bis
181°. Man erhält 2o bis 25 g dieses Produktes. Dieses wird in Zoo ccm i5°/oiger
Salzsäure aufgenommen und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen macht
man alkalisch, äthert aus und destilliert nach dem Abdampfen des Äthers in gewöhnlichem
Vakuum. Das 1- (3'-Aminophenoxy)-2-methylaminopropan siedet unter i2 mm bei 154
bis 158°. Beispiel 15 56 g i-(2'-Benzyloxyphenoxy)-2-chlorpropanwerden mit 24 g
Benzylmethylamin in 150 ccrn Alkohol 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend
verdampft man zur Trockne, nimmt in Wasser auf, alkalisiert und äthert aus. Man
destilliert nach dem Trocknen und Verjagen des Äthers im Hochvakuum. Als Vorlauf
erhält man unverändertes Benz; lmetbylamin, als Hauptfraktion das unter o,o2 mm
bei 165 bis 168° siedende i-(2'-Benzyloxyphenoxy)-2-(N-benzyl-N-methylamino)-propan.
Dieses wird in üblicher
Weise in salzsaurer Lösung mit io°/oiger
Palladiumkohle bei 2 at Wasserstoff zur Entfernung der zwei Benzylgruppen hydriert.
Man erhält so das i-(2'-Oxyphenoxy)-2-methylaminopropari, das bei 78 bis 8p0 schmilzt.
Das Chlorhydrat der Verbindung schmilzt bei 124 bis i25°.
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Zu der gleichen Verbindung gelangt man, wenn man i-(2'-Benzyloxyphenoxy)-2-chlorpropan
mit dem Natriumsalz des N-Methylacetamids in Benzol umsetzt und das Umsetzungsprodukt
mit alkoholischer Kalilauge zwecks Abspaltung der- Acetylgruppe verseift und dieses
Verseifungsprodukt zur Entfernung der Benzylgruppe mit Palladiumkohle hydriert.
Beispiel 16 4,7 g Natrium werden in Zoo ccm absolutem Äthanol gelöst und die gekühlte
Lösung mit 34 g Monocarbäthoxybrenzcatechin versetzt. Unter Rühren und Kühlen läßt
man 45 g 2-N-Methyl-N-benzylaminopropylchlorid zutropfen. Nach 2 Stunden Rühren
erhitzt man noch 2 Stunden zum Sieden, gibt dann ioo ccm 2 n-Natronlauge zu und
hält weitere 3 Stunden bei go°. Nun wird auf dem Wasserbad eingedampft, der Rückstand
in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure auf pil6 gestellt. Man äthert aus, trocknet
und verjagt den Äther, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und hydriert
bei 2o0 und 2 at den Benzylrest mit Palladiumkohle und Wasserstoff ab. Man erhält
so 1-(2'-Oxyphenoxy)-2-N-methylaminopropan in guter Reinheit.
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Nach den beschriebenen Verfahren lassen sich weiter herstellen : 1-(2'-Methoxyphenoxy)-2-N-methylaminopropan,
Kp12,5mm 14o bis 141°, Chlorhydrat F. 136 bis 137°;1-(2'-Methoxyphenoxy)-2-N-isopropylaminopropan,
Kp14 bis 15 mm 15o bis 151°, F. 33 bis 340, Chlorhydrat F. 135 bis 137°, Pikrat
F. 133 bis 134°; 1-(2', 5'-Dimethoxyphenoxy)-2-N-methylaminopropan, Kp12. 169 bis
171°; i-(2'-Oxyphenoxy)-2-N-isopropylaminopropan, Kp12nT, 127 bis 128°, Chlorhydrat
F. 128 bis 1290; 1-(4'-OxYphenoxy)-2-N-methylaminopropan, Chlorhydrat F. 1710; 1-(4'-Chlorphenoxy)-2-N-methylaminopropan,
Kp14mm 143 bis 1450, Chlorhydrat F. 125 bis 1260; 1-(3'-Methoxyphenoxy)-2-N-methylaminopropan,
Kp1E. 150,5
bis 15r,50; 1-Phenoxy-2-(N-n-butylamino)-propan, KPll- 139 bis
14o0, Chlorhydrat F. 119,5 bis 12o,50; i-Phenylthio-2-(N-äthylamino)-propan, Kpll
- 136 bis 1370, Pikrat F. 128,5 bis 12g0.