DE1470012A1 - 7-Theophyllinyl-n-propan-omega-sulfonsaeure und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

7-Theophyllinyl-n-propan-omega-sulfonsaeure und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1470012A1 DE1964L0048955 DEL0048955A DE1470012A1 DE 1470012 A1 DE1470012 A1 DE 1470012A1 DE 1964L0048955 DE1964L0048955 DE 1964L0048955 DE L0048955 A DEL0048955 A DE L0048955A DE 1470012 A1 DE1470012 A1 DE 1470012A1
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Description

DR. PHIL, DR. RER. POL „ΑΛ ^ ^ PATENTANWALT AMAU E NSTRASSE 15
Telephon »4541
Patentanmeldung ■ 28. August 19-68
P Ik 70 012.0
Les Laboratoirea Bruneau et Cie., Paris/Frankreich
7-Theophyllinyl-»-propan-o?-sulfonsäure und ein Verfahren zu ihrer Herateilung.
Die Erfindung bezieht sich auf 7-Theophyllinyl-npropan-O-sulfonsaure und deren Salze sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung*
Die 7-Theophyllinyl-n-propan-oJ-sulfonsäure der Formel:
HC - N C m 0
OaC
. N-CH2-CH2-CH2-SO3H
H3C - N-
wird insbesondere durch Umsetzen von Theophyllin mit inneren Estern der 3-Hydroxypropansulfonaäure in wäßrigem alkalischem Medium bia zur Konstanz dea pH-Wertes und anschließendes
909805/0997
Aasfällen mit der gewünschten Säure hergestellt·
Dasjfolgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren.
BEISPIEL:
19f8 S (1/10 Mol) hydratisiertes Theophyllin werden auf dem Wasserbad einige Minuten in Gegenwart von k g Natrimhydroxyd und 50 g destillierten Wassers erhitzt. Diesen Gemisch werden 12,8 g des inneren Esters der 3-Hydroxypropansulfonsäure
;h2 - CH2 - CH2 -
zugesetzt. Das Reaktkms gemisch wird auf dem Vas β er bad auf einer Temperatur zwischen 60 und 80 C gehalten} mit Indi— katorpapier wird die Entwicklung des Reaktionsmediums überwacht. :
Der ursprünglich etwa bei 13 liegende pH-Vert erniedrigt sich laufend und erreicht den Neutralpunkt und sogar den sauren Bereich. Das Reaktionsgefäß wird auf dem Wasserbad so lange belassen, bis der pH-Wert stabil ist. Die Flüssigkeit ist- dann klar,gelbbernsteinfarben·
909805/0997
Man läßt abkühlen und fügt in kleinen Portionen 12 ml rein· Salzsäure (De 1,19) zuf die 7-Theophyllinyl-J''-propansulfonsäure fällt aus. Man läßt abkühlen und läßt einige Stunden ie Kühlschrank stehen. Auf dem Glasfilter wird der Niederschlag gesammelt, mit etwas kaltem destilliertem Wasser gewaschen, erneut gesammelt, der Kuchen abgetrennt und die Kristalle in einer Kristallleierschale in einen Sctnrefelsäureexsikkator gebracht.
Das so erhaltene trockene Produkt ist kristallin, und von weißer Farbe| der Schmelzpunkt kann nicht bestimmt werden. Auf dem Maquenne-Block tritt unter kräftiger Bräunung bei etwa 350 - 36O°C Zersetzung ein.(Der Schmelzpunkt des Theophylline liegt bei 270 - 27%°C).
Erhalten werden 26,5 S* d.h. eine Ausbeute von 87,7 %·
Die Bestimmung des Molekulargewichts wurde acidimetrisch durchgeführt. Gefunden wurden 30% - 305 (Theoriet 302,3).
Die 7-Theophyllin-cA-propan-sulfoneäure 1st wenig löslich in Wasser, jedoch löslich in Alkalien, Ammoniak, Carbonaten, alkalischen Bicarbonaten (unter Aufbrausen) und in Piperasinlösungen.
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Die Säure let in hohem Maße unlöslich in Äthylalkohol von 95 %t Äthyläther, Chloroform, Benzol, Aceton und Äthylacetat·
Die anorganischen Salze, insbesondere des Kaliums, Kalziums, Magnesiums, Lithiums und Ammoniums, werden erhalten durch Sättigen einer bekannten Gewichtsmenge von 7-Theophyllin-tf-propan-sulfonsäure durch eine genau berechnete Menge der gewünschten Base·
Das Katriumsalz wird im ersten Stadium der Herstellung der 7-Theophyllin-otf-propan-sttlfoneäure erhalten· Be wird identifiziert durch das Zugegensein des Kations Na+ in der Mutterlauge der Ausfällung der 7-Theophyllin-tf-propansulfonsäure durch Chlorwasserstoffsäure| das Kation findet sich als Chlorid und ist leicht durch die üblichen Reagentien EU bestimmen.
Die Salze der Alkaloide, wie Codein, Ephedrin und Papaverin, können auf die gleiche Art wie die mineralischen Salze erhalten werden tmit einem Minimum an Wasser werden die genau entsprechenden Mengen der Alkaloide und der 7-Theophyllln-cJ-propan-sulfonsäure in Kontakt gebracht und zum tttsen erhitzt.
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Daa Papaverin-Salz zum Beispiel kann auf folgende Weise hergestellt Werdens in einen Kolben werden 3|02 g der 7-Theophyllin-CJ-propan-eulfonsäure, 3»^ g Papaverin«Base und 200 ml Methylisobutylcarbinol (oder 2-Methyl-4-pentanol) eingegeben, wonach 3/k Stunden unter Rückflußsieden erhitzt wird) man läßt einige Minuten abkühlen und fügt 0,1 g Aktivkohle zu} man erhitzt erneut 3/k Sunden unter Rückfluß und filtriert in der Wärme. Man läßt das Gemisch eine Nacht stehen} die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und, im Vakuum getrocknet. Es verdau 4t,75 g des Theophyllinpropansulfonats von Papaverin in Form eines weißen Pulvers erhalten.
Das Produkt ist sehr löslich in Wasser, löslich in Alkohol, in der Wärme löslich in 2-Methyl-4-pentanol, unlöslich in Aceton, Äther, Petroläther, Benzol, Toloul und Äthylacetat·
Die Ausbeute beträgt etwa 75 %· Brutto-Formel: C30H55O9N5S Konstitutionsformel: H2-CH2-CH2-SO3H, C20H21O4N BAD ORIGINAL
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U7.0012
Pharmakologische Untersuchungen ergaben, daß der Wert von 7-Theophyllin-cj-propansulfonsaurem Natrium bei Mäusen und intervenöser Verabreichung 160 mg/kg und der DL_0-Wert des 7-Theophyllin-u-propansulfonats von Papaverin bei intravenöser *.-abreichung bei Mäusen 66,7 mg/kg beträgt·
Zum Vergleich sei angegeben, daß unter den gleichen Bedingungen das durch das Natriumanisat löslich gemachte Theophyllin einen DL_0-Wert von 135 mg/kg zeigt und das Papaverinchlorhydrat einen DL_0-Wert von 32,5 mg/kg.
Die spasmolytische Wirksamkeit, am durch Bariumchlorid kontrahierten Meerscbweinchendarm bestimmt, ist verglichen mit der von Theophyllin und Papaverinchlorhydrat 12 mal schwächer beim Natriumsalz] im Verhältnis zum Papaverin, aber sehr viel stärker als bei Theophyllin} beim Papaverinsalz ergibt sich bei äquimolokularen Dosen eine spasmolytische Aktivität, die 1,24 mal stärker ist als die des Papaverinchlorhydrats.
Die dilatorische Wirkung auf das Koronarsystem wurde am isolierten Herz nach der Methode von Langendorff bestimmt.
Das Natriumsalz hat etwa die gleiche Aktivität wie das Theophyllin.
BAD ORIGINAL
909 80 5/0 99 7
Dae Papaverinsalz hat eine etwa gleiche Aktivität wie das Chlorhydrat des Papaverine
Die beiden Salze zeigen eine leichte hypotenaorische und leichte analeptische Wirkung auf das Atmungs- und Herzeystem.
Die nach der Erfindung erhaltenen Verbindungen eignen sich in der Therapie als Spaemolytika, Coronarvasodilatoren und Cebralvaeodilatoren.
Im folgenden wird die erfindungsgemäße Verbindung (Derivat K) mit der nach der deuten Auslegeschrift 1 090 (Derivat D) und mit Papaverinchlorhydrat (P) verglichen.
Das 7-Theophyllin-ß-papaverin-Äthyleulfat wurde nach den Vorschriften der deutschen Auslegeschrlft 1 090 669 hergestellt.
a) Die Molekulargewichte betrugen für P (Papaverinchlorhydrat) 375,8{ für D 643,6 und für K (Caldil bzw. LBC) 64lt4.
Sin Mikronol beträgt also für P 0,3758 mg»
für D 0,6436 mg\ und für K O,64l4 mg.
Der Stoff P ist löslich in Wasser bei gewöhnlicher Temperatur in Verhältnis von l:40| die gesättigte
Lösung enthält also 25 mg/ml, tf.h. 66,5 Mikromol/ml.
9 0 ° r ~ 5 I υ D 9 7 BAD OHiCHNAL
D ist In Wasser bei gewöhnlicher Temperatur im Verhältnis von 1:28 löslich} die gesättigte Lösung enthält also 36 mg/ml, d.h. 56 Mikroraol/ml.
Der Stoff K nach der Erfindung ist in Wasser bei gewöhnlicher Temperatur im Verhältnis von 1:22 löslich} die gesättigte Lösung enthält also k6 mg/ml, d.h. 7118 Mikromol/ml.
b) Die Toxizitäten (DL-50 intravenös - Maus -) wurden auf übliche Weise festgestellt.
Es wurden 21 Gruppen von je 10 Mäusen von Gewicht -3g der gleichen Zucht geprüft, wobei 7 Gruppen wachsende Dosen jeder der drei Stoffe erhielten.
Die intravenöse Injektion wurde mit 0,40 ml pro 20 g in 30 Sekunden durchgeführt.
Die DL-Q-Werte wurden nach der Methode von Lichfield und Yilcoxon festgestellt.
P (Chlorhydrat des Papaverine): 40 ag Aft d.h.
106 Mikroeol/kf X (7-Theophyllin-«*>-propaneulf onat de* Papaverine):
75 ««Af
117 MikromolAg D (7-Theophyllin-ß Äthylsulfat des Papaverine):
77 mg Ag
120 MikromolAg
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H70012
Die Stoffe D und K haben eine ähnliche Toxizität, die ein wenig niedriger liegt als die des Papaverinchlorhydrats·
c) Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Prüfung auf spasmolytische Wirksamkeit:
K D P
1 0,10 0,075 0,05
2 0,20 0,20 0,25
3 0,25 0,40 0,40
4 0,30 0,30 0,30
5 0,50 0,55 0,60
6 0,15 0,15 0,15
Mittel: 0,25 0,28 0,29
d) Dlutdruclcanderung.
Die Wirkungen der drei untersuchten Stoffe auf den Blutdruck sind bei Dosen von 2,5, 5 und 10 Ilikromol/kg zahlenmäßig recht ähnlich.
Die Wirkung des Stoffes K nach der Erfindung ist jedoch weniger brutal als die der Stoffe P und D.
Dieser Unterschied zeigt sich deutlich bei den drei genannten Dosen und ganz besonders bei der starken Dosis von 10 Mikroraol/kgj bei dem Derivat K sind die Herzeinwirkungen, die einige Minuten nach der Injektion auftreten bei dem Stoff K weniger merkbar.
- 10 -
e) Die Untersuchung der Herzkontraktionen und des Coronar-Minutenvolumens beim isolierten Meerschweinchenherz zeigt ebenfalls die Brauchbarkeit der Stoffe gemäß der Erfindung, wie die folgende Tabelle zeigt, die sich auf die Änderungen des Coronar-Minutenvolumens bezieht und die Vermehrung in Prozenten des Anfangsvolutnens aufzeigt.
1. Minute 2. 3. 4. 5.
l4 14 24 14 0
30 21 22 12 8
21 15 0 0 0
30 11 49 41 33
6 17 17 15 13
22. 54 "46 34 28
Mittel: 30 29 26 19 14
D • 33 kk 44 22
20 15 10 0 0
32 29 13 12 5
60 51 48 43 36
Τογ 61 60 51 45
53 60 40 28 26
Mittel: kk 44 35 21 22
K 33 44 44 33 22
11 7 9 0
27 16 4 5 2
BO 100 88 77 65
42 4Jfr 40 31 aa
56 Ii 21 12 8
Mittel: 42 43 34 29 21
- 11 -
-Ii-
H70012
Öle mittlere Volumenvermehrung bei den sechs Vergleichsversuchen zeigt, daß die Stoffe D und K fast gleiche Vermehrungen ergeben, die dem Stoff P überlegen sind·
Vie oben ausgeführt, wirkt der Stoff K weniger brutal als der Stoff P und D.
f) Bezüglich der Änderungen der Herzzusammenziehungen wirkt sich der Stoff K nach der Erfindung gegenüber dem Stoff D in einer merkbaren Vermehrung der Amplitude der Herzschläge aus, wie sich aus den Abbildungen ergibt. Hler ist der Stoff K nach der Erfindung dem Stoff D merkbar überlegen.
g) Diese Überlegenheit zeigt sich auch bei den Änderungen der Herzkontraktionskraft nach der Methode von Loubatieres (letzte Seite der eingereichten Photos). Auch hier zeigt der Stoff K eine kardiale analeptische Wirkung, die viel ausgesprochener ist als bei den anderen untersuchten Stoffen.
Die Untersuchungen wurden ausgeführt am Katzenherz in situ| 41e drei Produkte wurden venös in einer Dosis von 5 Mikromol pro kg gegeben.
Der Stoff K nach der Erfindung zeigt eine weniger brutale Wirkung, die intensiver und länger dauernd ist - bezüglich der Herzkontraktionskraft - als die der anderen Stoffe.
909805/0997 " " "
h) Insgesamt also sind die Wirkungen des Stoffes K gemäß der Erfindung denen von P überlegen und denen von D in vielen Fällen vergleichbar, in anderen Fällen aber überlegen·
Die bessere Löslichkeit in Wasser gestattet ein schnelleres Lösen·
Die spasmolytische Wirkung ist etwas vorteilhafter.
Die Wirkung auf den Arteriendruck ist wenig heftig und die kardioanaleptische Wirkung durchweg intensiver.
- 13 -
909805/0997

Claims (2)

Patentansprüche
1.j 7-Theophyllinyl-n-propan-w-sulfonsäure der Formel:
H_C
- N C β 0
N-
N-CH2-CH2-CH2-SO3H CH
und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 7-Theophyllinyl-n-propan-(O-sulfonsäure der Formel:
H_C - N.
CsO
O = C
H_C N-
! I.
N-CH2-CH2-CH2-SO3H
dadurch gekennzeichnet, daß Theophyllin mit dem inneren Ester der 3-Hydroxypropaneulfonsäure in wäßrigem alkalischem Medium bis zur Konstanz des pH-Wertes umgesetzt und anschließend mit einer starken Säure ausgefällt wird·
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