DE890960C - Verfahren zur Herstellung eines aus einer aromatischen Stibinsaeure bestehenden Therapeuticums - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Oberleiiungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBI. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

JVr. 890 960 KLASSE 12q GRUPPE 15o2

H5178 IVc/i2q

AUSGEGEBEN AM 24. SEPTEMBER 1953

Dr. Herbert Steiger, Nutley, N.J., und Oscar Keller, Clifton, N.J.

(V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, N.J. (V.St.A.)

Verfahren zur.Herstellung eines aus einer aromatischen Stibinsäure

bestehenden Therapeuticums

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 3. September 1950 an

Patentanmeldung bekanntgemadit am 8. Februar 1951

Patenterteilung bekanntgemadit am 13. August 1953

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 14. Juni 1946 ist in Anspruch genommen

Aromatische Stibinsäuren, deren aromatischer Kern die Gruppe -S-CH₂-COOH trägt, waren bisher unbekannt.

Es wurde nun gefunden, daß die Umsetzung der Diazoverbindung aus S-(2-Aminophenyl)-thioglykolsäure mit Antimoniten gemäß folgendem Reaktionsschema zum einfachsten Vertreter der obenerwähnten substituierten. Stibinsäuren, nämlich zur 2 - Carboxymethylmercapto- benzolstibinsäure, führt:

HNO₂

SCHXOONa

NH,

SCH₂COOH

N = N-Cl

Sb₂O₃
NaOH

J-SCH₂COOH
HO —Sb-OH

Il ο

Aus der entstandenen Säure können ihre Salze, wie das Natriumsalz oder das Kupfersalz, hergestellt werden.

Die neue Stibinsäure ist ein weißes Pulver, welches, in verdünnter Natriumacetatlösung unter Bildung des Natriumsalzes leicht löslich ist. Sie

zeigt eine bemerkenswerte chemotherapeutische Wirksamkeit an trypanosomen- oder spirochaeten-, infizierten Tieren. Bei· subcutaner oder intravenöser Injektion der wäßrigen Lösung des Natriumsalzes sind die Reizerscheinungen geringer als diejenigen anderer therapeutisch verwendeter Stibinsäuren.

Beispiel

39 g (0,23 Mol) des Lactams der S-(2-Aminophenyl)-thioglykolsäure werden durch i8stündiges Kochen mit 175 ecm 2 n-Natronlauge (0,35 Mol) verseift.

Die klare braune Lösung wird diazotiert, indem 18 g (0,25 Mol) Natriumnitrit zugesetzt werden und die Lösung hierauf tropfenweise in ein Gemisch von 200' g zerstoßenem Eis und 77 ecm konzentrierter Salzsäure bei ο bis 5⁰ eingerührt wird.

Die diazotierte Lösung wird durch ein Filter aus Zellstoffasern filtriert.

Das gekühlte Filtrat wird langsam und unter Rühren zu einer auf 15 bis 25 ° gehaltenen Mischung von 30 g. Sb₂ O₃, 9OCcm4O°/»igerNatronlauge, 85 g Glycerin, 300 g Wasser und 3 g Kupferstaub zugesetzt. Hierauf wird die Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf schwach phenolphthaleinalkalische Reaktion gebracht und mit Kohlendioxyd gesättigt. Sie wird durch Zellstofffasern filtriert und mit konzentrierter Salzsäure congosauer gemacht, worauf sie im Eisschrank gekühlt wird.

Die abgeschiedene Stibinsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne abgesaugt.

Der Rückstand wird nun in ungefähr 0,5 Mol(7o g) kristallisiertes Natriumacetat enthaltendem Wasser gelöst (etwa 1 1) und während I¹Za Stunden mit Tierkohle und Zellstoffasern geschüttelt.

Die Lösung wird aMltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure congosauer gemacht, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50⁰ getrocknet.

Die neue Stibinsäure ist amorph, fast weiß und in wäßriger Natriumacetat- und in wäßriger Diäthanolaminlösung leicht löslich. Diese Lösungen eignen sich gut für Injektionen.

Die Reinigung der Stibinsäure von irgendwelchen anorganischen Verunreinigungen geschieht durch Auflösen in Methanol und Wiederausfällen mit Äther.

Es ist zwar aus der Patentschrift 254421 bekannt, aromatische Stibinsäuren durch Diazotieren aromatischer Amine bei Gegenwart von antimoniger Säure herzustellen; ferner ist in der Patentschrift 536 996 beschrieben, daß nach der gleichen Reaktion die Benzol-4-thioglykolsäure-i-arsinsäure gewonnen wird. Aus dieser Patentschrift ergibt sich auch ohne weiteres die analoge Herstellung der entsprechenden Stibinsäuren.

Die gemäß der Erfindung hergestellte Stibinsäure ist nach analogem Verfahren erhältlich, bietet jedoch gegenüber anderen Stibinsäurederivaten den Vorteil der peroralen Verwendbarkeit bei Amoebenruhr und besitzt zugleich eine gute Beständigkeit in wäßriger Lösung und eine für die therapeutische Verwendung genügend geringe Toxizität.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung eines aus einer aromatischen Stibinsäure bestehenden Therapeuticums, dadurch gekennzeichnet, daß S-(2-Aminophenyl) -thioglykolsäure diazotiert, die entstandene Diazoverbindung mit einem S alz der antimonigen Säure.umgesetzt und die gebildete 2-Carboxymethylmercapto-benzolstibinsäure isoliert wird.

   Angezogene Druckschriften:

   Deutsche Patentschriften Nr. 254421, 518208, 536996, besonders Beispiel 6;

   Schmidt-Peter, Ergebnisse und Fortschritte der Antimontherapie, 1937, S. 16 und 17; USA.-Patewtschrift Nr. 2 195 885; Archiv f. Exp. Path. Pharmacol. 68 (1912),

   S. 186 ff.

   1 5427 8.53