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Verfahren zur Darstellung unsymmetrischer Arsenoverbindungen.
Im Stammpatent Nr. 140748 ist ein Verfahren zur Darstellung unsymmetrischer aromatischer wasserlöslicher Arsenoverbindungen geschützt, das darin besteht, dass man einerseits Phenoxyessigsäurearsinsäuren oder deren Substitutionsprodukte bzw. deren 3-wertiges Arsen enthaltende Derivate, anderseits beliebige therapeutisch wirksame Arylarsinsäuren oder deren 3-wertige Arsen enthaltende Derivate, wobei wenigstens eine der Komponenten durch einenAcylaminrest substituiert ist, nach üblichen Methoden in Arsenoverbindungen überführt. Im Falle die als Ausgangsstoffe zur Anwendung gelangenden Arsenverbindungen an Stelle oder neben einem Acylaminrest eine primäre Aminogruppe enthalten, wird letztere im Anschluss an die Darstellung der Arsenoverbindungen durch Acylierung oder durch Kondensation mit Formaldehydbisulfit bzw. Glycid in eine sekundäre Aminogruppe umgewandelt.
Es wurde nun gefunden, dass man ebenfalls wasserlösliche unsymmetrische Arsenoverbindungen erhält, die sowohl intravenös als auch subkutan und intramuskulär injiziert werden können, wenn man bei dem Verfahren des Stammpatentes als beliebige therapeutisch wirksame 3-oder 5-wertiges Arsen enthaltende Verbindungen Arsinsäuren der Pyridin-oder Chinolinreihe bzw. deren 3-wertiges Arsen enthaltende Derivate als Ausgangsstoffe verwendet.
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säure- (5) werden in 800cm3 Wasser heiss gelöst.
Zu der 650 warmen Lösung gibt man 30cm3 50%ige unterphosphorige Säure und 1 cm3 Jodwasserstoffsäure (D = 1'7). Man hält eine halbe Stunde auf 60-70 , kühlt, saugt den gelben, in Natriumbicarbonat klar löslichen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser aus. Die nutschenfeuchte Substanz wird mit 100 cm3 60% igem Methylalkohol und etwa 12 cm3 3n-Sodalösung in Lösung gebracht, mit Essigsäure schwach lackmussauer gestellt, filtriert und in die zehnfache Menge Alkohol und Äther eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Alkohol und Äther gewaschen. Das in einer Ausbeute von 20 g erhaltene Natriumsalz der Arsenoverbindung bildet ein gelbes, in Wasser leicht und klar lösliches Pulver, das beim Erhitzen verkohlt, ohne zu schmelzen.
Beispiel 2 : 8-3 g 3-Acetamino-4-phenoxyessigsäurearsinsäure- (1) und 7-4 g 3-Brom-2-oxypyridin-
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eintretende Abscheidung des Natriumsalzes der Arsenoverbindung wird durch Abkühlung vervollständigt. Dann saugt man ab, löst in 100 cm3 Methylalkohol und 150 cm3 Wasser mit etwa 6 cm3 3n-Soda- lösung, fällt die Substanz durch Einrühren in 2-5 ! Aceton, saugt ab und wäscht mit Aceton und Äther nach. Das in einer Ausbeute von 11 g erhaltene Natriumsalz der Arsenoverbindung besitzt die gleichen Eigenschaften wie die nach Beispiel 1 erhaltene Verbindung.
Beispiel 3 : 16#7 g 4-Acetamino-2-phenoxyessigsäurearsinsäure-(1) und 14 g 2. 8-Dimethylchinolin- arsinsäure- (5) [erhältlich durch Umsetzung der 2-Aminotolularsinsäure-(4) mit Crotonaldehyd in Gegenwart von Nitrobenzol und Salzsäure] werden mit 20 g Natriumacetat und 12 g Jodkalium gemischt ; dieses Gemisch wird in 180 cm3 auf 700 erwärmten Eisessig eingetragen und mit 30 cm3 unterphosphoriger Säure (50% ig) versetzt, wobei die Temperatur auf 800 steigt. Nach 10 Minuten wird in 1. 2l Wasser gegossen und zu der klaren orangegefärbten Lösung Natronlauge bis zum Verschwinden der Congoreaktion gegeben.
Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, ausgewaschen, mit 100 cm3 Wasser
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und 200 cm3 Methylalkohol angerieben, in 3n-Sodalösung gelöst und die Lösung mit 1. 5l Alkohol und 1. 5 l Äther gefällt. Die so in Form des Natriumsalzes gewonnene Arsenoverbindung bildet ein orangefarbiges Pulver, das in Wasser klar löslich ist.
Beispiel 4 : 16#7 g 3-Acetamino-4-phenoxyessigsäurearsinsäure-(1) und 16. 7-Nitro-8-oxy- 2-methylchinolinarsinsäure-(5) [erhätlich durch Umsetzung der 5-Nitro-6-oxy-l-aminobenzolarsin- säure- (3) mit Crotonaldehyd in Gegenwart von Nitrobenzol und Salzsäure] werden in 500 cm3 Wasser und 75 cm3 2n- Natronlauge gelöst ; sodann setzt man 300 g Natriumhydrosulfit zu und reduziert eine Stunde bei 65 o. Nach dem Abkühlen saugt man den braunen Niederschlag ab, löst ihn in 500 cm3 Wasser unter Zusatz von Natronlauge und rührt nach Zugabe von 20 g Essigsäureanhydrid eine halbe Stunde bei Raumtemperatur.
Die Abscheidung der Arsenoverbindung, die in 7-Stellung des Chinolinkernes eine Aeetaminogruppe enthält, wird durch Zusatz verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion auf Congopapier vervollständigt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, in das Natriumsalz übergeführt, das ein gelbbraunes, in Wasser leicht lösliches Pulver darstellt und das beim Erhitzen verkohlt, ohne zu schmelzen. Statt der 7-Nitro-8-oxy- 2-methylchinolinarsinsäure-(5) kann auch die äquivalente Menge der 7-Aminoverbindung als Ausgangsmaterial benutzt werden.