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Verfahren zur Darstellung von o-o-Diazylderivaten des Diphenolisatins und seinen im
Phenol-oder Isatinrest substituierten Abkömmlingen.
Es wurde gefunden, dass die o-o-Diazylderivate des Diphenolisatins und seine im Phenol-oder Isatinrest substituierten Abkömmlinge dadurch erhalten werden können, dass man Diphenolisatin und seine Substitutionsprodukte mit Azylierungsmitteln bei Temperaturen unter 1000 behandelt.
Azetylverbindungen des Diphenolisatins sind schon hergestellt worden. So haben Baeyer und Lazarus (Ber. 18, 1885, S. 2642) durch mehrstündiges Kochen von Diphenolisatin mit Essigsäureanhydrid am Rückflusskühler eine in farblosen Nadeln kristallisierende Monoazetylverbindung vom Schmelzpunkt 1850 erhalten. Bei einer Nachprüfung der Angaben über die Bildung von Monoazetyldiphenolisatin ist es Liebermann und Danaila (Ber., 40,1907, S. 3592/93) indessen nicht gelungen, diese Verbindung wieder zu gewinnen. Sie stellten vielmehr fest, dass bei Anwendung der Methode von Baeyer und Lazarus stets Triazetyldiphenolisatin entsteht, welches am besten aber bei Anwendung von Essigsäureanhydrid und Natriumazetat erhalten wird.
Das bei 202-202 schmelzende Triazetyldiphenolisatin ist leicht löslich in Benzol, es lässt sich aus Alkohol oder aus Chloroform unter Zusatz von niedrig siedendem Ligroin umkristallisieren. Schliesslich ist in der erwähnten Arbeit (Ber., 1. c., S. 3594) Di ( ?) azetyldiphenoldi- bromisatin erwähnt, dessen zweifelhafte Bildung auf den Einfluss der beiden Bromatome, welche den Eintritt der dritten Azetylgruppe erschweren sollen, zurückgeführt wird.
Aus den Angaben im Schrifttum lässt sich nicht darauf schliessen, dass bei Anwendung von milde wirkenden Azylierungsmitteln die o-o-Diazetyl-bzw. die o-o-Diazylderivate des Diphenolisatins und seiner im Phenol-oder Isatinrest substituierten Abkömmlingen leicht und mit guter Ausbeute gewonnen werden können.
Die neuen Verbindungen sind unlöslich in Wasser, dagegen lösen sie sich mit Ausnahme des
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Verseifung.
Die neuen Verbindungen sollen in der Therapie Verwendung finden, da sie überraschenderweise abführende Wirkungen besitzen und dabei eine sehr geringe Giftigkeit aufweisen. Eine Gift ; wirkung der Verbindungen kann im Tierexperiment auch in Dosierungen von über 1 g pro Kilogramm Tier nicht nachgewiesen werden.
Beispiel 1 : 106 Gewichtsteile Diphenolisatin (Ber., 18,1885, S. 2641) werden mit 235 Gewichts- teilen Essigsäureanhydrid (90%ig) übergossen und unter Rühren auf dem Wasserbad erwärmt. Vorübergehend geht das feste Ausgangsmaterial fast völlig in Lösung und kurze Zeit darauf verwandelt sich die Reaktionsmasse zu einem Kristallbrei. Zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt man noch kurze Zeit auf dem Wasserbad und lässt erkalten. Die Isolierung des Reaktionsproduktes kann z. B. folgendermassen durchgeführt werden : Man setzt zu der erkalteten Reaktionsmasse allmählich etwa dasselbe Volumen Alkohol, dadurch wird das überschüssige Essigsäureanhydrid zerstört und gleichzeitig die Masse dünnbreiiger. Dann saugt man ab und wäscht mit Alkohol nach.
Zur vollständigen Reinigung zieht man nochmals mit warmem Alkohol aus und kristallisiert dann z. B. aus 10 Teilen Eisessig um. Das
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verdünnter Natronlauge. Durch längeres Digerieren mit warmer Lauge tritt Lösung ein und aus der Lösung wird beim Ansäuern Diphenolisatin abgeschieden.
Die Analyse des Diazetyldiphenolisatins ergab folgende Zahlen :
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<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C., <SEP> H"0, <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71-80% <SEP> H= <SEP> 4. <SEP> 77%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 1. <SEP> C <SEP> = <SEP> 71. <SEP> 92% <SEP> H <SEP> =4-85%
<tb> II. <SEP> C <SEP> = <SEP> 71. <SEP> 70% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4-92%
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Beispiel 2 : 160 Gewichtsteile Diphenolisatin werden mit 480 Gewichtsteilen Essigsäureanhydrid 93%ig und 160 Gewichtsteilen Benzol übergossen und die Masse langsam unter Rühren im Wasserbad auf 400 erwärmt. Dann setzt man 1 Gewichtsteil konzentrierte Schwefelsäure zu, worauf die innere Temperatur rasch steigt. Das Diphenolisatin geht vorübergehend fast völlig in Lösung, dann kristallisiert rasch das Diazetylderivat aus.
Man erwärmt zur Vervollständigung der Reaktion noch drei Stunden auf 90 , alsdann setzt man 160 Teile Benzol zu und lässt unter Rühren erhalten, saugt ab und wäscht mit Benzol nach. Der Filterrückstand wird dann mit 320 Gewichtsteilen Alkohol bei 600 verrührt, noch warm abgesaugt und mit kaltem Sprit nachgewaschen. Das erhaltene Diazetyldiphenolisatin ist fast schmelzpunktrein und kann, wie in Beispiel 1 beschrieben, umkristallisiert werden. Die Ausbeute beträgt etwa 180 bis 185 Gewichtsteile.
Beispiel 3 : 1 Teil Diphenolisatin wird mit 5 Teilen Benzol verrührt, 1 Teil Eisessig und 0. 5 Teile Phosphoroxychlorid zugesetzt und dann während fünf Stunden auf dem Wasserbad am Rückflusskühler erwärmt. Aus dem Reaktionsprodukt wird dann mit Wasserdampf das Benzol abgetrieben. Im Rückstand verbleibt ein Öl, das in der Kälte erstarrt. Diese vom Wasser getrennte Masse wird dann zerkleinert und mit 10 Teilen Alkohol ausgekocht. Man filtriert heiss, wäscht den Rückstand mit kaltem Alkohol nach und kristallisiert ihn z. B. aus Eisessig um. Das Produkt ist identisch mit dem im Beispiel 1 beschriebenen.
Beispiel 4 : 255 Gewichtsteile Diphenolisatin werden in 2000 Gewichtsteilen Pyridin gelöst.
Man kühlt die Lösung unter Rühren ab und gibt portionenweise langsam 650 Gewichtsteile Azetylchlorid zu, derart, dass die Temperatur 0'nicht übersteigt. Nachdem alles eingetragen ist, wird noch über Nacht gerührt unter langsamem Ansteigenlassen der Temperatur. Dann wird das Pyridin mit Wasserdampf abgeblasen und die nach dem Erkalten festen Bestandteile des Rückstandes vom Wasser getrennt und durch Behandeln mit Alkohol usw. gereinigt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Man gewinnt auch so reines Diazetyldiphenolisatin.
Beispiel 5 : Ein Gemenge von 2 Teilen Diguajakolisatin (Schmelzpunkt 250-251 ) erhalten aus Guajakol und Isatin (wie für Diphenolisatin beschrieben in den Ber., 18,1885, S. 2637), 2 Teilen Phenylessigsäure und 1 Teil Phosphoroxychlorid wird in 10 Teilen Benzol acht Stunden am Rückfluss- kühler in siedendem Wasserbad erwärmt. Aus der Reaktionsmasse wird das Benzol mit Wasserdampf ausgetrieben. Zur Entfernung der überschüssigen Phenylessigsäure wird der wasserunlösliche Anteil des Destillationsrückstandes mit verdünnter Natronlauge fein verrieben, alkalisch filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann kocht man mit Äther aus und nimmt den ätherunlöslichen Anteil mit warmem Benzol auf. Beim Erkalten kristallisiert das Diphenylazetyldiguajakolisatin aus.
Durch nochmalige Kristallisation aus Alkohol erhält man das Produkt in glänzenden weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 169-170 . Das Produkt ist unlöslich im Wasser, ziemlich löslich in heissem Alkohol und Eisessig. Durch warme alkoholische Lösung wird die Verbindung verseift unter Rückbildung von Diguajakol- isatin, welch letzteres in alkalischer Lösung mit Ferrizyankalium eine indigoblaue Färbung ergibt.
Beispiel 6 : 127 Gewichtsteile Diphenolisatin werden mit 2000 Gewichtsteilen Wasser verrührt und durch Zusatz von 300 Volumteilen 10% iger Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf 0 gekühlt und dann auf einmal 113 Gewichtsteile Benzoylohlorid zugegeben, Es entsteht allmählich ein weisser Niederschlag. Nach 16stündigem Verrühren wird derselbe abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung des Rohproduktes kann man dasselbe z. B. mit 8 Teilen Alkohol auskochen. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und der ungelöste Rückstand zunächst aus Eisessig und dann aus Alkohol umkristallisiert. Das erhaltene o-o-Dibenzoyldiphenolisatin bildet derbe Prismen vom
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Alkalilauge tritt Verseifung ein.
Beispiel 7 : Man löst Diphenolisatin mit 2 Mol. etwa l% iger Natronlauge, erwärmt im Wasserbad und setzt bei 70-80'unter gutem Verrühren die theoretische Menge Toluolsulfochlorid zu. Naeh halbstündigem Rühren ist die alkalische Reaktion verschwunden und hat sich ein dickflüssiges Öl gebildet, das nach Abstellen des Rührwerks sich zu Boden setzt. Beim Erkalten gesteht dasselbe zu einer festen Masse. Man verreibt mit verdünnter Natronlauge, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet.
Zur Reinigung kristallisiert man zunächst aus Benzol und dann noch, wenn notwendig, wiederholt aus etwa 60% igem Alkohol um und erhält schliesslich das o-o-Ditoluolsulfonyldiphenolisatin in weissen Kristallen, die bei 219-2200 schmelzen. Das Produkt ist leicht löslich in Alkohol und Eisessig, schwer löslich in Benzol, unlöslich in Wasser und kalter verdünnter Natronlauge.
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Beispiel 8 : 16 Gewichtsteile Diphenolisatin werden in 220 Gewichtsteilen Wasser unter Zusatz von 40 Gewichtsteilen l1-45% figer Natronlauge gelöst. Man kühlt die Lösung unter Rühren stark ab und setzt unter 0 allmählich 11 Teile Chlorameisenester zu. Nach dreistündigem Verrühren wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus etwa 45% igem Alkohol erhält man das Produkt in weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 156-157 . Das Dikarbäthoxydiphenolisatin ist leicht löslich in Benzol, Alkohol und Eisessig, unlöslich in Wasser. Mit kalter, wässriger Lauge tritt langsam Verseifung ein, rascher in der Wärme.
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man mit dem gleichen Volumen Wasser und treibt das Azeton mit Wasserdampf über.
Der Rückstand wird heiss filtriert und der auf dem Filter verbleibende Niederschlag mit Wasser gewaschen, dann mit kalter Natronlauge verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Eisessig erhält man das Produkt in feinen weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 230-231 . Dizinnamoyldiguajakolisatin ist löslich in Alkohol und Eisessig, unlöslich in Wasser und kalter verdünnter Natronlauge.
Beispiel 10 : 19 Gewichtsteile Diguajakolisatin werden in der berechneten Menge etwa l% iger Natronlauge gelost und die Lösung auf 0 abgekühlt. Nun werden 11 Teile Chlorameisenester unter
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nicht wesentlich übersteigt. Man rührt zum Schluss noch vier Stunden und saugt den ausgeschiedenen Niederschlag ab, verrührt denselben nochmals mit 300 Teilen 1% tiger Natronlauge, filtriert wieder und wäscht mit Wasser nach. Wird nun der unlösliche Anteil gegebenenfalls mehrmals aus etwa 60% gem Alkohol umkristallisiert, so erhält man das Dikarbäthoxydiguajakolisatin in feinen Nädelchen, die bei 119-1200 schmelzen. Das Produkt ist leicht löslich in Alkohol, Benzol und Eisessig, unlöslich in Wasser.
Kalte verdünnte Natronlauge verseift kaum, durch warme wässrige Lauge wird aber das Produkt unter Verseifung gelöst.
Beispiel 11 : 152 GewichtsteiJe Di-o-kresolchlorisatin, dargestellt durch Kondensation von 4-Chlorisatin mit o-Kresol, werden mit 1520 Gewichtsteilen Wasser verrührt und durch Zusatz von 315 Gewichtsteilen Natronlauge (12. 7%ig) gelöst. Hierauf gibt man zu der gut gekühlten Lösung unter gutem Rühren 115 Gewichtsteile Benzoylchlorid portionsweise zu. Nach 16 Stunden wird das ausgeschieden Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Kristallisation aus Alkohol und
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Beispiel 12 : 300 Gewichtsteile Di-o-kresolisatin vom Schmelzpunkt 246-2470, dargestellt durch Kondensation von o-Kresol mit Isatin bei Gegenwart von Mineralsäuren (wie in den Ber., 18,1885, S. 2637 für Diphenolisatin beschrieben), werden in 1500 Gewichtsteilen Essigsäureanhydrid gelöst, und die Lösung in der Wärme mit 1 Gewichtsteil konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Temperatur der Reaktionsmasse steigt durch diesen Zusatz sofort, z. B. von 65 auf 90 . Dann lässt man die Reaktion durch Wärmezufuhr sich bei 90 vollenden und giesst darauf die klare Lösung in etwa 10.000 Teile etwa 15% igen Alkohol, wodurch das Azetylderivat zunächst als ölige Masse ausgeschieden wird. Durch Umrühren wird das Produkt allmählich fest und kann nach etwa einer Stunde filtriert werden.
Man verreibt das nunmehr pulverige Rohrpodukt mit Wasser, filtriert, wäscht den Filtrierrückstand mit Wasser und trocknet.
Durch Umkristallisieren aus etwa 45% igem Alkohol wird das o-o-Diazetyldi-o-kresolisatin in derben weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 180-1810 erhalten. Es ist leicht löslich in Alkohol und Eisessig, unlöslich in Wasser. Beim Erwärmen mit wässriger Lauge löst es sich unter Bildung von Di-o-kresolisatin, das in alkalischer Lösung mit Ferrizyankalium eine rotviolette Färbung gibt.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von o-o-Diazylderivaten des Diphenolisatins und seinen im Phenoloder Isatinrest substituierten Abkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenolisatin und seine Substitutionsprodukte mit Azylierungsmitteln bei Temperaturen unter 1000 behandelt.