AT137678B - Verfahren zur Darstellung von Ketoderivaten der Cholansäure. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung von   Ketoderivaten der Cholansäure.   



   Die Oxycholansäuren sind bekanntlich in Wasser praktisch unlöslich. Die Oxydation derselben zu   Ketocholansäuren   wurde bisher stets in der Weise durchgeführt, dass die Oxycholansäuren, z. B. Cholsäure, in Eisessig gelöst, der Einwirkung von   Chromsäure   unterworfen wurden. Hiebei lassen jedoch, vermutlich infolge weiterer Oxydation des Reaktionsproduktes, die Ausbeuten zu wünschen übrig. 



  Weiterhin leidet das Verfahren unter dem Nachteil, dass grosse Mengen von Eisessig verwendet werden müssen, welche nur auf umständliche und kostspielige Weise und nur mit grossen Verlusten zurückgewonnen werden können. Auch die Reinigung des Endproduktes stösst auf Schwierigkeiten, da beim Umkristallisieren aus Alkohol teilweise Esterbildung stattfindet, während die Reinigung über die Salze eine Verschlechterung der Ausbeute bedeutet. 



   Versuche, die Oxycholansäuren unter Anwendung von Wasser an Stelle von Eisessig zu oxydieren, führten zunächst nicht zum gewünschten Ziel. Die Oxydation setzt erst bei verhältnismässig hohen Temperaturen ein, wodurch ein grosser Teil der entstehenden Ketosäuren weiter oxydiert wird, während anderseits, wie sich zeigte, ein beträchtlicher Teil der Oxyeholansäuren überhaupt unverändert bleibt. 



   Es wurde nun gefunden, dass man zu sehr guten Resultaten gelangt, wenn man die Oxycholansäuren in einer eine grosse Oberfläche bietenden Form mit wässriger Chromsäure, worunter auch das sogenannte Chromsäuregemisch (Mischung von 1 Mol Kaliumbichromat mit 4 Mol Schwefelsäure in ungefähr 25   % iger   wässriger Lösung) zu verstehen ist, oxydiert. Alsdann gelingt, wie sich zeigte, die Oxydation bereits bei niedrigen Temperaturen, welche bei ungefähr 30 bis   400 liegen.   Sorgt man dafür, dass das Reaktionsgemisch sich zweckmässig nicht über   40Q erwärmt,   so kann man auf die angegebene Weise zu ausgezeichneten, praktisch der Theorie entsprechenden Ausbeuten gelangen. 



   Die Erzielung der grossen Oberfläche kann auf mannigfache Weise geschehen ; so kann man z. B. die zu oxydierenden Säuren fein gepulvert in einem indifferenten Mittel, wie z. B. Xylol, verrühren. 



  Gibt man hiezu verdünnte Schwefelsäure und schliesslich eine kleine Menge der zur Oxydation erforderlichen Chromatlösung, so bildet sich eine typische Emulsion ; zu dieser gibt man dann allmählich die Hauptmenge der Chromatlösung. Zuführung von Wärme ist hiebei nicht nötig.   Zweckmässig   leitet man aber die Oxydation durch Erwärmen auf 35 bis   40  ein   und führt sie bei ungefähr 30  zu Ende. 



  Nach Beendigung der Oxydation treibt man das Xylol mit Wasserdampf ab, trennt das Oxydationsprodukt von der Lösung und von anhaftenden Chromverbindungen, wodurch man ohne weiteres mit vorzüglicher Ausbeute zu einer praktisch reinen   Ketocholansäure   gelangt. 



   Man kann die feine Verteilung der zu oxydierenden Säuren auch in der Weise vornehmen, dass man sie nicht in einem flüssigen, sondern auf einem festen indifferenten Mittel fein verteilt, indem man sie auf Trägern, welche unter den in Frage kommenden Reaktionsbedingungen nicht angegriffen werden, wie z. B. Kieselgur od. dgl., niederschlägt. 



   Es ist nicht nötig, das Verfahren in zwei getrennten Stufen   durchzuführen,   vielmehr kann man in einem einzigen Arbeitsprozess zunächst die Aufbringung der   Oxycholansäuren   auf den Träger und sofort daran anschliessend ihre Oxydation durch Chromsäure bewirken. Zu besonders günstigen Resultaten gelangt man, wenn man die Fällung der Oxycholansäure auf dem Träger bereits in Gegenwart von z. B.   Alkalibichromat   vornimmt, was die Einwirkung der später frei gemachten Chromsäure 

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 anscheinend noch erleichtert. Die als Träger verwendeten Materialien sind nach Extraktion des
Oxydationsproduktes wieder für neue Ansätze verwendbar. 



   Schliesslich kann man, wie gefunden wurde, die   Oxycholansäuren   auch in der Weise in Ketocholan-   säuren überführen,   dass man sie in Form ihrer Ester, in einem indifferenten Mittel gelöst, der Oxydation unterwirft. Eine besonders hohe Ausbeute erhält man, wenn man als Lösungsmittel ein solches wählt, in welchem der entstehende   Ketocholansäureester   schwer löslich ist, so dass sich dieser in dem Masse, wie er entsteht, aus der Lösung abscheidet, wie dies z. B. bei Herstellung des   Triketocholansäuremethyl-   esters in Xylollösung der Fall ist.

   Die auf diese Weise gewonnenen   Ketocholansäureester   lassen sich sehr leicht reinigen und alsdann in bekannter Weise mit verdünnten Alkalien verseifen, ohne dass dabei, wie infolge der Empfindlichkeit der Ketosäuren gegen Alkalien zu befürchten gewesen wäre, störende Nebenreaktionen eintreten. 



   Beispiel 1 : 50 g feingepulverte Cholsäure werden in 120 cm3 Xylol und 350 g 20% iger Schwefelsäure verrührt ; dann lässt man im Verlaufe von 3 bis 4 Stunden bei einer Temperatur von 30 bis   35    unter gutem Rühren eine Lösung von 48 g Natriumbichromat (krist.) in 100   cm3   Wasser zutropfen. 



  Die ersten Anteile der   Bichromatlösung   werden langsam verbraucht ; hat die Oxydation aber einmal eingesetzt, so bildet sich eine gute Emulsion, und die weitere Oxydation geht schneller von statten. Ist alle   Bichromatlösung   zugetropft, so rührt man noch 1 bis 2 Stunden weiter, setzt etwas Bisulfitlauge   (380 Bé)   zu und treibt das Xylol mit Wasserdampf ab. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, gewaschen, das Oxydationsprodukt zur Entfernung von Chromresten in verdünnter Sodalösung gelöst, vom Chromschlamm abfiltriert und aus dem Filtrat die Dehydrocholsäure   (Triketocholansäure)   mit verdünnten Mineralsäuren ausgefällt. Durch Erwärmen auf 80 bis   100  wird   die zunächst amorphe Säure kristal-   klinisch   ; sie wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.

   Ausbeute 41 bis 44   g   vom F =   232-234    ; durch Umkristallisieren aus Eisessig kann die Säure vollkommen gereinigt werden. 



   Beispiel 2 : 500 g Cholsäure werden in 400 g 15% iger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit   2 l   Wasser verdünnt und mit 400 g Kieselgur gut verrührt. Unter Rühren lässt man nun eine Lösung von 400 g Natriumbichromat in   1'5 l   Wasser zufliessen ; nunmehr erfolgt die eigentliche Auftragung der Cholsäure auf die Kieselgur dadurch, dass man langsam eine erkaltete Mischung von 100 g konzentrierter Schwefelsäure und 500 cm3 Wasser bei gewöhnlicher Temperatur in obige Natriumcholatlösung einlaufen lässt. 



   Zur Oxydation erwärmt man unter Rühren das Ganze bis auf   40  und   lässt nun eine erkaltete Mischung von 1700 g konzentrierter Schwefelsäure und   l !   Wasser langsam zulaufen. Die Temperatur wird dabei durch Regulierung des Zulaufes und durch Kühlung auf 38 bis   400 gehalten.   Nachdem alle Schwefelsäure eingelaufen ist, rührt man noch etwa eine halbe Stunde bei 40  ; die Temperatur fällt nach beendeter Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, nachdem das unverbrauchte Bichromat durch Zusatz von schwefliger Säure reduziert ist.

   Die erhaltene Dehydrocholsäure wird abfiltriert, mit Wasser möglichst chromfrei gewaschen und dann in   üblicher   Weise durch   Umlosen   mit   Natriumcarbonatlösung,   wobei die Kieselgur durch Filtrieren entfernt wird, gereinigt. Man erhält eine Rohsäure vom F =   222-226    ; nach dem Umkristallisieren aus Eisessig weist die in einer Ausbeute von 85 % erhaltene reine   Dehydrocholsäure   einen Schmelzpunkt von   233-235  auf.   



   Beispiel 3 : 85 g Cholsäuremethylester werden in 600 cm3 Xylol gelöst. Nach Zusatz von 1 kg   30% iger Schwefelsäure   lässt man unter gutem Rühren im Verlaufe von 2 bis 3 Stunden bei einer Temperatur von 30 bis   400 eine   Lösung von 80 g Natriumbichromat in ungefähr 300 cm3 Wasser zutropfen. 



  Nach dem Erkalten saugt man den auskristallisierten Dehydrocholsäuremethylester ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Der erhaltene Rohester (ungefähr 80 g) wird durch Umkristallisieren aus Benzol vollständig gereinigt. 



   Zwecks Verseifung des Esters suspendiert man 41-6 g desselben in 200   cm3   Alkohol, setzt 28   cm3   15% iger wässriger Natronlauge zu und erwärmt auf dem Wasserbad, bis Lösung eingetreten ist und auf Zusatz von Wasser keine Trübung mehr erfolgt. Dann nimmt man mit etwa 200 cm3 Wasser auf und zersetzt das dehydrocholsaure Natrium mit Mineralsäuren. Beim Erkalten kristallisiert die Säure in feinen Nädelchen vom F =   234  aus.   



   Beispiel 4 : 100 g feingepulverte   Deoxycholsäure   oder eine entsprechende Menge Xylole- 
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 säure verteilt. Dann lässt man unter gutem Rühren bei anfänglich   60 ,   später bei 40 bis   50 ,   eine Lösung von 70 g Natriumbiehromat (krist.) in 140 cm3 Wasser innerhalb 4 bis 5 Stunden zutropfen. Nach dem Erkalten saugt man ab und trennt die Xylolschicht vom Filtrat ab. Der reichlich chromschlammhaltige ungelöste Teil wird für sich aufgearbeitet. 



   Zu der Xylollösung setzt man etwas verdünnte Schwefelsäure und Bisulfitlauge zu und bläst das Lösungsmittel mit Wasserdampf ab. Die nach dem Erkalten zurückbleibende, leicht zerreibbare   Dehydrodesoxycholsäure   (Diketocholansäure) wird in der Wärme mit so viel verdünnter Sodalösung versetzt, bis die alkalische Reaktion bestehen bleibt ; dann wird noch kurze Zeit zum Sieden erwärmt und heiss von noch etwas ausgeschiedenem Chromschlamm abgesaugt. Das blanke Filtrat wird unter Rühren mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und so lange auf 80 bis   900 erwärmt,   bis der anfäng- 

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 lieh amorphe Niederschlag deutlich kristallinisch geworden ist. Man saugt ab, wäscht und trocknet. 



  Die in einer Ausbeute von ungefähr 70 g erhaltene fast reine   Dehydrodesoxycholsäure   kann durch Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol vollkommen gereinigt werden. 



   Der in Xylol ungelöst gebliebene Anteil des Oxydationsproduktes wird in verdünnter Sodalösung aufgeschlämmt und die Lösung vom Chromschlamm abgesaugt. Aus dem Filtrat fällt man die Dehydrodesoxycholsäure mit verdünnter Schwefelsäure aus, saugt ab,   wäscht   und trocknet. Zur Entfernung einer kleineren Menge unveränderter Desoxycholsäure kocht man kurze Zeit mit der   3-bis 4fachen   Menge Xylol und saugt nach dem Erkalten ab ; der Rückstand besteht aus   Xyloldesoxycholsäure.   Die Xylol- 
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   Die   Deoxycholsäure   kann auch in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise oxydiert werden. 



   PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Ketoderivaten der Cholansäure durch Oxydation von Oxycholansäuren mit Chromsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxycholansäuren in einer eine grosse Oberfläche bietenden Form mit wässriger Chromsäure oxydiert.

Claims (1)

1. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxycholansäuren auf einem indifferenten, wasserunlöslichen festen Stoff, wie z. B. Kieselgur, fein verteilt.

   3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxycholansäuren in einem indifferenten, wasserunlöslichen Lösungsmittel suspendiert.

   4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxyeholan- säuren in Form ihrer Ester, in einem indifferenten Mittel gelöst, der Oxydation unterwirft und die hiebei entstehenden Ketoeholansäureester in üblicher Weise verseift.