Verfahren zur Darstellung von Iietoderivaten der Cholansliure. Die Oxy cholansätrrerr sind bekanntlich in Wasser praktisch unlöslich. Ihre Oxydation zu Ketocholansäuren mit Hilfe von Chrom säure trat 'narr bisher stets in der Weise durchgeführt, dass man die Oxycholansäuren, zum Beispiel Cholsäure, in Essigsäure gelöst hat und die Chromsäure in essigsaurer Lö- strng auf die Oxycholansäuren einwirken liess.
Hierbei lassen jedoch, vermutlich infolge wei terer Oxydation des Reaktionsproduktes, die Ausbeuten zu wünschen übrig. Weiterhin leidet das Verfahren unter dein Nachteil, dass grosse Mengen von Eisessig verwendet wer den müssen, welche nur auf umständliche und kostspielige Mteise und nur mit grosser' Ver lusten zurückgewonnen werden können. Auch die Reinigung des Endproduktes stösst auf Schwierigkeiten, da bei der Umkristallisation aus Alkohol teilweise Esterbildung stattfindet und die Reinigung über die Salze eine Ver schlechterung der Ausbeute bedeutet.
Versuche, die Oxycholansäuren ohne An wendung eures Lösungsmittels in wässeriger Lösung zu oxydieren, führte') zunächst nicht zum gewünschten Ziel. Die Oxydation setzt erst bei relativ hohen Temperaturen ein, wo durch ein grosser Teil der entstehenden Keto- säurerr weiter oxydiert wird, während ander seits, wie sich zeigte, ein beträchtlicher Teil der Oxycholansäuren überhaupt nicht ange griffen wird.
Es wurde nun gefunden, dass man auch bei Anwendung wässeriger, an Stelle essig saurer, Chrornsäurelösungen zu sehr guten Resultaten gelangt, wenn man bei der Her stellung von Ketoderivaten der Cholansäure durch Oxydation von Derivaten der Cholan- säure, welche die Gruppe CHOR enthalten, mittelst Chromsäure das zu oxydierende Pro dukt wässerigen Chromsäurelösungen - wor unter auch das sogenannte Chromsäurege- misch verstanden wird - in grosser Ober fläche darbietet.
Alsdann gelingt, wie sich zeigte, die Oxydation bereits bei niedrigen Temperaturen, welche bei ca. 30-40 liegen. Sorgt man dafür, dass das Reaktionsgemisch sich zweckmässig nicht über 40 o erwärmt, so kann man auf die angegebene Weise zu aus gezeichneten, praktisch der Theorie entspre chenden Ausbeuten gelangen. - Die Erzielung der grossen Oberfläche kann auf mannigfache Art und Weise geschehen, so zum Beispiel kann man eine zu oxydie rende Säure fein gepulvert in einem indiffe renten wasserunlöslichen Mittel, wie zum Bei spiel Xylol, verrühren. Gibt man hierzu ver dünnte Schwefelsäure und schliesslich eine kleine Menge der zur Oxydation nötigen Chromatlösung, so bildet sich eine typische Emulsion.
Zu dieser .gibt man dann allmäh lich den Hauptteil der Chromatlösung. Zu führung von Wärme ist hierbei nicht nötig. Zweckmässig leitet man aber die Oxydation durch Erwärmen auf 35-40o ein und führt sie bei ca.<B>301'</B> zu Ende. Nach Beendigung der Oxydation treibt man das Xylol vorteil haft mit Wasserdampf ab, trennt das Oxy dationsprodukt, zum Beispiel iin Falle der Oxydation von Cholsäure die Dehydrochol- säure, von der Lösung und von anhaftenden Cbroniverbindungen,
wodurch man ohne wei teres mit vorzüglicher Ausbeute zu einer praktisch reinen Säure gelangt.
Man kann die feine Verteilung einer zu oxydierenden Säure auch in der Weise erzie len, dass man sie nicht in einem flüssigen, sondern auf einem festen indifferenten Mittel fein verteilt, indem man sie auf Trägern, welche unter den in Frage kommenden Re aktionsbedingungen nicht angegriffen werden, wie zum Beispiel Kieselgur etc., niederschlägt. Es ist nicht nötig, diese Arbeitsweise in zwei getrennten Stufen durchzuführen, vielmehr kann man in einem einzigen Arbeitsprozess zunächst die Aufbringung von zum Beispiel Oxycholansäuren auf den Träger und sofort daran anschliessend ihre Oxydation durch Chromsäure bewirken.
Zu besonders günsti gen Resultaten gelangt man, wenn man die Fällung der Oxycholansäure auf dem Träger bereits in Gegenwart von zum Beispiel Al- kalibichromat vornimmt, was die Einwirkung der später frei gemachten Chromsäure an scheinend noch erleichtert. Die als Träger verwendeten Materialien sind nach Extraktion des Oxydationsproduktes wieder für neue Ansätze verwendbar.
Schliesslich kann man den zu oxydieren den Cholansäurederivaten; namentlich Estern, auch dadurch eine grosse Oberfläche verleihen; dass man sie, statt sie in einem indifferenten Mittel zu suspendieren, in einem solchen auf löst.
Eine besonders hohe Ausbeute erhält man, wenn man als Lösungsmittel ein sol ches wählt, in welchem der entstehende Ketocholansä ureester schwer löslich ist, wie dies zum Beispiel bei Herstellung des Tri- ketocholansäuremethylesters in Xylollösung der Fall ist, wobei sich dieser in dem Masse, wie er sich bildet, bei der Oxydation aus der Lösung abscheidet.
Die auf diese Weise ge wonnenen Ketocholansäureester lassen sich sehr leicht reinigen und alsdann in bekannter Weise verseifen, ohne ddss dabei, wie infolge der Empfindlichkeit der Ketosäuren gegen Alkali zu befürchten gewesen wäre, störende Nebenreaktionen eintreten.
Die Verfahrensprodukte finden für thera peutische Zwecke Verwendung.
<I>Beispiel</I> 50 gr Cholsäure werden mit 120 cm' Xylol und 350 gr 20 o/oiger Schwefelsäure übergos sen; dann lässt man im Verlaufe von 3-4 Stunden bei einer Temperatur von 30-35 0 unter gutem Rühren eine Lösung von 48 gr Natriumbichromat (krist.) in 100 cm' Wasser zutropfen. Die ersten Anteile der Chromat- lösung werden langsam verbraucht.
Hat die Oxydation aber einmal eingesetzt, so bildet sich eine gute Emulsion und die weitere Oxy dation geht schneller von statten. Ist alle Bichromatlösung zugetropft, so rührt man noch 1 - 2 Stunden weiter, setzt etwas Bi- sulfatlauge (38 B6) zu und treibt das Xylol mit Wasserdampf ab. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, gewaschen, das Oxydations produkt zur Entfernung von Chromresten in verdünnter Sodalösung gelöst, vom Chrom schlamm abfiltriert und aus dem Filtrat die Dehydrocholsäure mit verdünnten Mineral säuren ausgefällt.
Durch Erwärmen auf 80 bis 100 0 wird die zunäelist amorphe Säure kristallinisch, sie wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 41- 44 gr vom F. 232-234 ; durch Unikristallisation kann sie gegebenenfalls vollkommen gereinigt wer den.
<I>Beispiel 2:</I> 500 gi# Cholsäiire werden mit 400 gr 15 %iger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird finit 2000 gr Wasser verdünnt und mit 400 gr Kieselgur gut verrührt.
Unter Rühren lässt nian nun eine Lösung von 400 gr Na triumbichromat in 1500 gr Wasser zufliessen, und nunmehr erfolgt die eigentliche Auftra- gung der Cholsäure auf die Kieselgur dadurch, dass mau langsam eine erkaltete Mischung von 100 gr konzentrierter Schwefelsäure und 500 gr Wasser bei gewöhnlicher Temperatur in obige Natriumeholatlösung einlaufen lässt.
Zur Oxydation erwärmt :nan unter Rühren das Ganze bis 400 und lässt nun eine erkal tete Mischung von 1700 gi# konz. Schwefel säure + 1000 gr Wasser langsam zulaufen. Die Temperatur wird dabei durch Regulierung des Zulaufes und durch Kühlung auf 38-40 0 gehalten. Nachdem alle Schwefelsäure einge laufen ist, lässt man noch etwa 1/2 Stunde bei 40' rühren. Die Temperatur fällt nach be endeter Reaktion. Das Ganze wird mit Was ser verdünnt, nachdem das unverbrauchte Biohroinat durch Zusatz von schwefliger Säure reduziert ist.
Die Säure wird abfiltriert, mit Wasser möglichst chromfrei gewaschen und dann in üblicher Weise mit Soda umgelöst.
Die Kieselgur wird abfiltriert und ge waschen. Man erhält eine Rohsäure vom F.222-226 und nach Umkristallisieren aus Essigsäure bis zu 85 % reine Dehydrochol- säure vom F. 233-235 0.
<I>Beispiel 3:</I> 85 gi- Cholsäureniethylester, hergestellt nach Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiolo gische Chemie, Bd. 10, S. <B>193,</B> werden mit 600 cm3 Yylol und 1 kg 300%iges, Schwefel- säure übergossen.
Unter gutem Rühren lässt man nun icn Verlaufe von 2-3 Stunden bei einer Temperatur von 30-40o eine Lösung von- '80 gr Natriiimbichromat in ea. 300 eins Wasser zutropfen. Nach dein Erkälten saugt man den auskristallisierten Dehydrocholsäure- methylester ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Der erhaltene Rohester (ca. 80 gr) wird durch Umkristallisieren vollständig ge reinigt.
Zwecks Verseifung suspendiert man 41,6 gr des Esters in 200 eins Alkohol, setzt 28 eins 15%iger wässeriger Natronlauge zu und erwärmt auf dem Wasserbad bis Lösung eingetreten ist und auf Zusatz von Wasser keine Trübung mehr erfolgt. Dann nimmt man mit etwa 200 cm3 Wasser auf und zersetzt das dehydrocholsaure Natrium durch schwaches Ansäuern. Beim Erkalten kristalliert die Säure in feinen Nädelchen vom P. 234 0 aus.