Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydro-cholesterin.
EMI0001.0002
Die <SEP> Erfindung <SEP> bezieht <SEP> sich <SEP> auf <SEP> ein <SEP> V <SEP> er fahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 7-Dchydro-chole t <SEP> e <SEP> rin.
<tb> Es <SEP> <I>ist</I> <SEP> bekannt, <SEP> 7-D'ehydro-sterinderivate
<tb> auf <SEP> synthetischem <SEP> Wege <SEP> dadurch <SEP> zu <SEP> berei ten, <SEP> dass <SEP> ein <SEP> Sterinester <SEP> bis <SEP> zur <SEP> 7-0xo-Verbin dung <SEP> oxydiert, <SEP> diese <SEP> bis <SEP> zur <SEP> 7-Hydroxyl Verbindung <SEP> reduziert,
<SEP> darauf <SEP> die <SEP> Hydroxyl 'ruppe <SEP> an <SEP> der <SEP> 7-Stelle <SEP> mit <SEP> einer <SEP> organischen
<tb> Säure <SEP> verestert <SEP> und <SEP> schliesslich <SEP> der <SEP> Ester
<tb> durch <SEP> Erhitzung <SEP> unter <SEP> Abspaltung <SEP> -der <SEP> Säure
<tb> in <SEP> die <SEP> 7=Dehy <SEP> dro-Verbindung <SEP> übergeführt
<tb> wird.
<tb> Diese:
, <SEP> Herstellungsverfahren <SEP> hat <SEP> den
<tb> Nachteil, <SEP> dass <SEP> es <SEP> umständlich <SEP> ist, <SEP> weil <SEP> es <SEP> sich
<tb> über <SEP> viele <SEP> !wischenverbindungen <SEP> erstreckt
<tb> und <SEP> eine <SEP> gegenüber <SEP> dem <SEP> Ausgangsstoff <SEP> ge ringe <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> 7-Dehydro-Verbindung
<tb> p <SEP> rglbt.
<tb> Man <SEP> hat <SEP> versucht, <SEP> auf <SEP> kürzerem <SEP> Wege
<tb> zum <SEP> erwünschten <SEP> Erzeugnis <SEP> zu <SEP> gelangen <SEP> urd
<tb> @#ine <SEP> grössere <SEP> Ausbeute <SEP> zu <SEP> erhalten, <SEP> aber <SEP> diese
<tb> Versuche <SEP> haben <SEP> nicht <SEP> zum <SEP> gestellten <SEP> Ziel
<tb> =f@fiihrt. <SEP> Es <SEP> ist <SEP> z. <SEP> B.
<SEP> vorgeschlagen <SEP> worden,
<tb> 7-Dehydro-cholesterin <SEP> über <SEP> 7-Amino-chole ,terin <SEP> zu <SEP> bereiten, <SEP> das <SEP> durch <SEP> Abspaltung
<tb> von <SEP> Ammoniak <SEP> in <SEP> die <SEP> 7-Dehydro-Verbinduun
<tb> übergehen <SEP> müsste <SEP> (vbl. <SEP> H. <SEP> J. <SEP> Eckbardt, <SEP> Be richte <SEP> 1938, <SEP> S. <SEP> 461 <SEP> ). <SEP> Man <SEP> ist <SEP> auch <SEP> bestrebt,
<tb> durch <SEP> Broinierung <SEP> von <SEP> Gr-Oxo-cholestanylace tat <SEP> 3, <SEP> G-Dihydroxy-7-brom-cholestan <SEP> herzu ,stellen, <SEP> um <SEP> dieses <SEP> zum <SEP> 7-Dehydro-cholesterin
<tb> weiter <SEP> zu <SEP> verarbeiten; <SEP> die <SEP> Bromierung <SEP> führt aber nicht zum erwünschten Erzeugnis (vgl. I. Al. Heilbron, E. R..
H. Jones und F. S. Spring, Journal of the chemi-cal Society 1937, S.801).
Es ist nunmehr gefunden worden, dass auf einfache Weise und mit einer angemessenen Ausbeute ein 7-D'ehydro=sterin oder ein Deri vat desselben durch Abspaltung von Halogen wasserstoff aus einem 7-Halo,en-.sterin oder -sterinderivat mit Hilfe von ha,logenwasser- stoffabspaltenJen Mitteln bereitet werden kann. Halogenwasserstoffabspaltende Mittel sind in Houben, die Methoden -der organi- sehen Chemie, 3. Auflage, II, S. 947 ff. be schrieben.
Ein 7-Halogen-sterin oder -.sterin- derivat lässt sich dadurch erhalten, dass man auf ein Sterin oder ein Derivat desselben eine Halogenverbindung einwirken lässt, die sub stituierend auf Wasserstoff einwirkt, der an einem einer doppelten Kohlernstoffbindung benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist.
Eine .derartige Verbindung, nämlich das der Klasse -der Halogenylaminoverbindungen zu gehörige Bromylacetamid, ist. in Hoüben, die Methoden der organischen Chemie, 3. Auf lage, III, S. 11G?, beschrieben worden. Wei tere geeignete Verbindungen sind z.
B. Di- bromyläthylurethan, bromyliminokohlensau- rer Athylester, Bromylphtalimid, das von Ziegler et a1. (Liebigs Annalen<B>551</B> (l942), S. 80] für Halogeneinführung an .der sog. Ally.stelle besonders empfohlene Bromyl- succinimid, Bromyla.cetylurethan usw.
Ein einfacher Versuch gibt Anhaltspunkte über die Eignung der verschiedenen Halogenyl- aminoverbindungen.
In vielen Fällen isst es nicht erforderlich, die bei :der Halogenierung entstehende 7- Halogen-Verbindung aus .dem erhaltenen Reaktionsgemisch auszuscheiden. Bei der Her stellung z.
B. von Vitamin-D3 durch Ultra violettbestrahlung von bemä,ss .der Erfindung gewonnenem 7-Dehydro-cholesterin kann vorteilhaft das nach .der Halagenierung un mittelbar, ohne Reinigung erhaltene Gemisch der Halogenwasserstbffabspaltung und Be- strahlung unterworfen werden.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 7 Dehydro-.cholesterin. Es ist dadurch gekenn zeichnet, @dass aus einem Derivat des 7-Halo- gen-chole@sterins, das in 3-Stellung einen durch Verseifung in die Oxy Gruppe überführbaren Rest. aufweist,
Halogenwasserstoff abgespal ten wird und -das so erhaltene 7-Dehydro- .cholesterin-Derivat zum 7-Dehydro-,oholesterin verseift wird.
Es istvorteilhaft, dieHalögenwasserstoff- abspaltung unter Ausschluss von Sauerstoff durchzuführen. Es hat sich erwiesen, dass, trotz der relativen Beständigkeit der in Frage stehenden Derivate des 7-Dehydro-cholesterins gegenüber Sauerstoff in alkalischem Medium, beim Ausschluss von Sauerstoff überraschen derweise eine beträchtlich grössere Ausbeute erhalten wird als bei Gegenwart von Sauer stoff. Man kann die Ilalogenwa-s.serstoffäb- spaltung in einer indifferenten Atmosphäre, z.
B. in einer Stickstoffatmosphäre, durch führen.
Weiter hat es sich gezeigt, dass die Wahl des halogenwasserstoffabspalteuden Mittels .die Ausbeute beeinflusst. Vorzugsweise wird als halogenwasserstoffabspaltendes AZittel ei:n tertiäres Amin, wie z. B. Chinolin, Dimethyl- anilin, Collidin, Triäthylamin, verwendet, wo mit eine wesentlich grössere Ausbeute als z.
B. mit alkoholischem Kali oder in Eis essig zur Lösung gebrachtem Natriumatetat erzielt wird, .die ebenfalls al.s Ha-logenwasser- stoffabspaltungsmittel bekannt sind. Auch das Medium, in dem,die Halogen- wasserstoffabspaltungdurchgeführt wird, be- einfluss,t die Ausbeute.
Es empfiehlt sich, kein Lösungsmittel, -wie Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol, zu verwenden, sondern .die Halogen wasserstoffabspaltung ausschliesslich in Ge genwart von tertiärem Amin durchzuführen. Die Temperatur bei .der Halogenwasserstaff- abspaltung kann z. B. 80 bis 140 C betragen. Die Erhitzung wird zweckmässig so lange fortgesetzt, bis alles Halogen abgespalten ist.
Weiter ist festgestellt worden, dass die Art des zur Oxy-Gruppe verseifbaren Restes in 3-Stellung des Ausganggstoaffes von grosser Bedeutung für die erzielten Ergebnisse sein kann. Es hat sich z. B. erwiesen, dass die Verwendung von Estern, die man gerne ver wenden möchte, weil die Estergruppe auf einfache Weise und mit geringem Verlust verseift werden kann, besonders günstig ist.
Speziell bei Verwendung des Acetats oder Stearats wird eine besonders grosse Ausbeute an 7-Dehydro-Erzeugnis, gerechnet in bezug .auf den Ausgangsstoff, erzielt, Wenn vom Formiat oder vom Dioxolat ausgegangen wird, so hat man den Vorteil, -dass der Gehalt an 7-Dehydro-Derivat in,dem nach der Halogen wasserstoffabspaltung erhaltenen Sterin gemisch sehr hoch ist. und zwar kann er bis zu etwa. 60 Gewichtsprozent betragen, -d.li. es können etwa .60/'o des erhaltenen:
Steri.n- gemisches, das z. B. mit Digitonin ausgeschie den werden kann, aus 7-Dehydro-cho1esterin- Derivat bestehen. Auch die Ausbeute an 7 Dehydro-cholesterin, gerechnet in bezug auf den Ausgangsstoff, ist. dabei sehr günstig. Die Verwendung .dieser Ester ist. also wichtig, wenn man ein ho!chko@uzentriertes oder reine Erzeugnis zu bereiten wünscht, z. B. wenn man das 7-Dehydro-cholesterin in Vitamin Dz überzuführen und. letzteres im reinen Zu stand auszuscheiden wünscht.
Es sei noch erwähnt, dass bei Herstellung :des Ausgangs stoffes durch Einwirkung eines Halogenie- runb mittels auf Cholesterinbenzoat oder -stearat ein kristallinisches Halogenierungs- erzeuguis erzielbar ist, was z. B. wichtig sein kann, wenn man zwecks Erzielung eines reinen Endstoffes entweder von einem reinen .@nsgangsstoff ausgehen oder das Zwischen- prodtilzt einer Reinigung unterziehen möchte. <I>Beispiel 1.</I>
Cholesterinacetat wurde in ätherischer Lösung mit<B>220</B> Mo17o Untermass N-Bromyl- zn i ,icet- amid behandelt, bis das wirksame Brom @-ersehwunden war.
Darauf wurde dem Reak- f ionsgemiseli Chinolin zugesetzt und bis zu einer Temperatur von höchstens 90 C, bei der der Äther abdestilliert, erhitzt, bis die Brom- 'asserstoffa.bspa.ltung beendigt war.
Das Reaktionsgemisch wurde mit peroxydfreiem Äther verdünnt, das Chinolin dureh Aus- waschen mit verdünnter Säure entfernt, dei Atlier äbdestilliert und das. erhaltene Erzen- nis durch Umkristallisation gereinigt.
Nach Verseifung wurde 2,67 g Steringemisch finit einem Gehalt von 13,8 Gewichtsprozent an 7-Dcliydro-cholesteriil erhalten, was auf spel;trogra,phischem Wege ermittelt wurde. Beispiel <I>2.</I>
1. i@Iillimol Cholesterinstearat wurde in 1.@@ cm Tetrachlorkohlenstoff zur Lösung ge- braclit und mit einer ein Milliäquivalent wirksames Brom enthaltenden lIenge N- Bromyl-suecinimid gekocht, bis das wirk same Brom verschwunden war.
Nach Abkühlung und Abtrennung des dabei gebildeten Succinimids wurde das Re- aktionsgemi.seh vorsichtig im Vakuum zur Trockne eingedampft. Darauf wurde während fünf Stunden mit 5 em' Dimethylanilin unter Stickstoff auf einem Dampfbad erhitzt. Die Flüssigkeit wurde darauf in peroxyd- freiem Äther aufgenommen und mit Wasser und verdünnter Säure gewaschen, um das Dimethylanilin zu entfernen.
Nach Abdamp fen des Äthers in Vakuum wurde dadurch verseift, dass während 20 Minuten mit alko- äolichem Kali unter Stickstoff auf einem Dampfbad erhitzt, wurde. Das verseifte Ge- inisd1wurde in Wasser ausgegossen und mit pcroxydfreiem Äther extrahiert.
Die ätheri sche Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getro-ekneL. Nach Filtrierung wurde in einem aliquoten Teil der erhaltenen Lösung der Gehalt an digitonisierbarem Sterin ermittelt und beim Sterindigitonid der Gehalt an 7-Dehydro,- Erzeugnis spektrographisch gemessen. Dieser belief sich auf 44 Gewichtsprozent.
Der übrige Teil der ätherlsehen Lösung wurde in Vakuum eingedampft und umkristallisiert. Die Gesamtausbeute an 7-Dehydro-Erzeug- nis, gerechnet in bezug auf das Cholesterin- stearat, betrug<B>33,6,%.</B>
Falls mit Co#llidin statt mit Dimethyl- anilin gearbeitet wurde, so erhielt man eine Gesamtausbeute von 2,G% an 7-Dehydra- Erzeugnis. Der Gehalt des digitonisierbaren Steringemie-ches an dieser Substanz belief sich in diesem Fall auf 51 Gewichtsprozent. Fa:l.l.s :
die Bromwasserstoffabspaltung mit Dimethylanilin nicht unter Stickstoff, son dern auf gewöhnliche Weise an der Luft durchgeführt wurde, so ergab sich eine Ge- ;samtausbeute von 22.,7 % bei einem Gehalt von 3.2 Gewichtsprozenten an 7-Dehydro-t chole,steri,n im digitonisierbaren Steringe- misch.
Beispiel <I>3.</I>
Wenn Cholesterinbenzoat mit N-Dibro- myl-äthylurethan bromiert und dann aus -dem erhaltenen Erzeugnis durch Erhitzung mit Dimethylanilin unter Stickstoff Bromwae- serstoff abgespaltet und danach verseift wurde, aliles auf die im Beispiel 2 beschrie bene Art und Weise - mit dem Unterschied, dass das bei der Bromierung erzeugte Äthyl- urethan, weil es im Tetrachlorkohlenstoff löslich ist,
sinngemäss nicht abfiltriert wurde - .so ergab sich eine Gesamtausbeute am 7-Dehydro-Erzeugnis von 17,3%, bei einem Gehalt von 28 Gewichtsprozenten im digi- tonisierbaren Steringemisch. Wenn von Chole- sterina.cetat ausgegangen wurde, so betrugen diese Zahlen 24 bzw. 34,5.
<I>Beispiel</I> Wenn Cholesterinacetat mit N-Bromyl- phta@limid bromiert und darauf aus dem er- 'ha-ltenen Erzeugnis durch Erhitzung mi t Dimethylanilin unter Stickstoff Bromwas- serstoff abgespaltet und dann verseift wurde, alles auf die im vorigen Beispiel beschriebene Art und Weise, so ergab sieh eine Gesamt ausbeute von 18j,9 % 7-D;
ehydro Erzeugniiwi bei einem Gehalt von 3'0 Gewichtsprozenten im diginotisierbaren Steringemisch. <I>Beispiel 5.</I>
Durch Bromierung von Cholesterinacetat mit N-bromyliminokohlensaurem Äthylester und Abspaltung von Bromwasserstoff mit Dimethylanilin und .darauffolgender Versei- fung wurde eine Gesamtausbeute von 19 an 7-Dehydro-Erzeugnis bei einem Gehalt von 25 Gewichtsprozenten im digztonisier- baren Steringemisch erzielt.