Verfahren zur Darstellung von Progesteron. Ketone, die den Säuren der allgemeinen Formel
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worin P, einen polycyclischen 1y droaromati- schen Rest bedeutet, entsprechen, sind bekannt. Sie waren jedoch bisher nur auf umständlichere Wege zugänglich. Sie wurden aus den er wähnten Säuren über ihre Ester durch Über führung vermittelst Grignard's Reagenz in tertiäre Alkohole gewonnen, welche dann nach erfolgter Wasserabspaltung einem Oxy dationsprozess unterworfen wurden.
Es wurde nun gefunden, dass man die Betone vorteilhaft darstellen kann, wenn man die oben erwähnten Säuren dem Abbau nach Curtius unterwirft und die hierbei erhaltenen Amine in die entsprechenden Ketone überführt.
Das Verfahren kann z. B. in der Weise ausgeführt werden, dass man eine dieser Säuren in das Säurehalogenid, insbesondere in das Säurechlorid überführt, dass man alsdann das Halogenid mit Alkaliazid, insbesondere Na triumazid, und zwar zweckmässigerweise in w itsseriger Acetonlösung, zu dem entsprechen den organischen Azid umsetzt undletzteres Pro dukt durch Erwärmen in das Isocyanatüberführt. Das Isocyanat kann dann nach den üblichen Methoden in das Amin übergeführt werden.
Als besonders vorteilhaft hat sich dieses Verfahren bei der Behandlung von solchen Säuren der obigen allgemeinen Formel erwiesen, in der R für ein tetracyclisches Ringgebilde der Sterinreihe steht, beispielsweise von Säuren der folgenden allgemeinen Formel:
EMI0002.0001
oder
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EMI0002.0003
So <SEP> lässt <SEP> sich <SEP> beispielsweise <SEP> in <SEP> der <SEP> 3-Oxy bezw. <SEP> 3-Acyloxvbisnorcliolensäui-e <SEP> die <SEP> Seiten kette <SEP> nach <SEP> dem <SEP> genannten <SEP> Verfahren <SEP> in <SEP> das
<tb> zugehörige <SEP> Keton <SEP> überführen. <SEP> Man <SEP> kann <SEP> in
<tb> diesem <SEP> Falle <SEP> die <SEP> in <SEP> 4.5-Stellung <SEP> befindliche
<tb> Doppelbindung <SEP> auch <SEP> zweckm < i1.;
ig <SEP> finit <SEP> Brom
<tb> absättigen <SEP> und <SEP> das <SEP> entstandene <SEP> Keton <SEP> ent bromen. <SEP> Sättigt <SEP> man <SEP> die <SEP> Doppelbindung <SEP> in <SEP> der
<tb> 3-Oxy- <SEP> bezw. <SEP> 3 <SEP> Acy <SEP> loxybisnorclioleiis < iiu-e <SEP> finit
<tb> Wasserstoff <SEP> ab, <SEP> so <SEP> erlifilt <SEP> man <SEP> naeli <SEP> deni <SEP> Ver falirendas <SEP> entsprechende <SEP> Beton <SEP> der <SEP> Cholanreilie.
<tb>
Die <SEP> genannten <SEP> Produkte <SEP> Sollen <SEP> als <SEP> Thera peutika <SEP> oder <SEP> zur <SEP> Darstellung <SEP> von <SEP> Arzneimitteln
<tb> Verwendung <SEP> finden.
<tb>
Gegenstand <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Patentes <SEP> ist
<tb> ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Darstellung <SEP> von <SEP> Progesteron,
<tb> welches <SEP> dadurch <SEP> gekeinizeielinet <SEP> ist, <SEP> dafl <SEP> inan
<tb> eine <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel
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worin Illg für ein Halogen steht, mit Natrium azid zur Unisetzung bringt, das so erhaltene Azid durch Erwärmen in das entsprechende Isocyanat, dieses durch saure Verseifung in das entsprechende Amin überführt,
die in 3- Stellung befindliche Acetoxygruppe verseift und, unter Schutz der Doppelbindung J75,6 durch Broniierung, die so entstehende Hy droxyl- grUppe finit Hilfe von Clironisäure zur Oxo- gruppe oxydiert,
entbromiert und sodann das Ainin durch Umsetzung mit einer Hypohalogen- säure in das entsprechende Halogenylamin übergeführt, dieses durch Abspaltung von Halogenwasserstoff in die entsprechendeImino- verbindungverwandelt und daraus durch Hydro lyse das Progesteron darstellt. Letzteres soll für therapeutische Zwecke verwendet -erden.
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<I>Beispiel:</I>
<tb> 56,6 <SEP> Gramin <SEP> 3-Acetoxybisiioreliolen-J5,6 säure <SEP> werden <SEP> in <SEP> 45l) <SEP> cm:' <SEP> trockenem <SEP> Benzol
<tb> finit <SEP> 150 <SEP> Gramm <SEP> Thionylchlorid <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb> erhitzt, <SEP> die <SEP> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb> eingedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> sofort <SEP> in
<tb> <B>315</B> <SEP> cm' <SEP> Aceton <SEP> aufgenommen. <SEP> Zur <SEP> Aceton- lösung, die auf 0 gekühlt wird, lässt man unter ständigem Rühren eine Lösung von 18,2 Gramm Natriumacid in 44 cm' Wasser langsam einfliessen. Dabei flockt das gewünschte Azid aus.
Die Reaktionslösung wird weiter bei -15 eine halbe Stunde sich selbst über lassen, danach das Azid schnell abgesaugt und mit kaltem Aceton nachgewaschen.
Das Azid wird nun in 600 cm' trockenem Toluol aufgenommen und mit Natriumsulfat bei -5 geschüttelt. Die Lösung wird an schliessend filtriert und langsam erwärmt. Bei 40' beginnt die N-Abspaltung, die bei 80 ihren Höhepunkt erreicht. Die Lösung wird noch bis zum Sieden erhitzt, wobei die Abspaltung von N beendet wird. Die Reak tionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Ausbeute an dem entsprechenden Isocyaiiat: 35,2 Gramm, 4 Gramm werden noch aus der Mutterlauge erhalten.
6 g Isocyanat werden in 150 cm' Äther und 150 cm' Benzol gelöst und die Lösung mit 200 g<B>609o</B> iger Schwefelsäure, die vorher auf 0 gekühlt ist, 30 Minuten intensiv gerührt. Die Reaktionslösung wird danach in Wasser ge gossen, das Aminsulfat abgeschleudert und das Amin mit alkoholischer Lauge in Freiheit gesetzt. Die alkalische Lösung wird ausge- äthert und nach Trocknen der ätherischen Lösung das Amin mit einigen Tropfen Eis essig als Acetat ausgefällt.
Ausbeute: 6,4 g Aminacetat, aus 39,2 g Isocyanat werden 42 g Aminacetat erhalten.
Durch Stehenlassen des Amins in 5 /o iger methylalkoholischer Lauge wird die Acetyl- gruppe in 3-Stellung verseift. Das 3-Oxy- ternorcholellylamin lässt sich ebenfalls aus seiner ätherischen Lösung als Acetat fällen. Zersetzungspunkt 245 -254'.
Zu einer Lösung von 1580 mg 3-Oxyter- noi#cliolellylaminacetat in 100 cm'' Eisessig wird eine Bromlösung, die 0,67 g Brom in 30 cm3 Eisessig enthält, langsam zugetropft, und anschliessend eine Lösung von 0,84 g Chromsäure in 10 cm' 90 % igem Eisessig hinzugefügt. Es fällt ein dicker Niederschlag aus, der nach Zugabe von 4 cm' Wasser wieder in Lösung geht.
Die Oxydationslösung wird nun 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt, darauf werden 2 g Zinkstaub zur Lösung gegeben und diese nach 2-stündigem Stehen im Vakuum bei 45' eingedampft, der Rückstand mehrere Male mit Methanol durch feuchtet und wieder im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der trockene Rückstand wird nun in 100 cm' Methanol mit 5 g Zinkstaub 20 Stunden stehen gelassen, dann 45 Minuten zum schwachen Sieden erhitzt und die heisse- Lösung filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser aufge nommen, die wässrige Lösung mit Natrium karbonat alkalisch gemacht und gut ausge- ätliert. Der Rückstand der trockenen ätheri schen Lösung enthält 1 g des Oxoternorcho- lenylamins, das nach Anreiben mit Äther kristallisiert und zweckmässig gleich weiter verarbeitet wird. 1 g dieses Oxoamins werden mit einer ätherischen Lösung von unterchloriger Säure umgesetzt.
Es werden 22,8 cm' einer ätherischen Lösung voll unterchloriger Säure, die 0,00735 HOCl pro cm'' enthält, gebraucht. Die Reaktionslösung wird darauf im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit einer Natrium- methylatlösung, die aus 1 g Natrium und 70 cm' abs. 14lethylalkohol bereitet worden ist, übergossen und 45 Minuten im schwachen Sieden gehalten.
Die Reaktionslösung wird danach in schwefelsäurehaltiges Wasser ge gossen und einen Tag sich selbst übel-lassen. Sie wird danach ausgeäthert, der Rückstand der ätherischen Lösung in, 50 cm' Alkohol und 2 cm'' 2n Schwefelsäure 40 Minuten er hitzt. Die Lösung wird nun im Vakuum ein geengt, mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Der Rückstand der ätherischen Lösung, der rund 600 mg ausmacht, wird nun im Hoch vakuum bei 0,01 mm und 150-200' destil liert und das gelbliche Destillat aus wässrigem Alkohol umkristallisiert.
Es werden 200 bis 220 mg reines Progesteron vom Schmelz- punkt 120-129' gewonnen. Das Endprodukt soll für therapeutische Zwecke verwendet werden.