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Verfahren zur Darstellung von Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) oder dessen Stereoisomeren bzw. deren
Derivaten.
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Äthers 600 cm3 über Natrium getrocknetes Toluol zu der Reaktionsflüssigkeit und erhitzt dieselbe zehn Stunden im siedenden Wasserbade. Bei den einzelnen Umsetzungen wird das Reaktionsgut gerührt.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsproduktes wird die Toluollösung in Eiswasser gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure versetzt. Nach Zusatz von Äther wird die sieh abtrennende wässerige Schicht entfernt und die verbleibende Äther-Toluol-Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Nachdem der Rückstand durch Kochen mit 5%iger methylalkoholischer Kalilauge verseift ist, wird die Verseifungslösung durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure kongosauer gemacht und längere Zeit mit Wasserdampf destilliert. Das dabei erhaltene tertiäre Carbinol wird darauf fünf Stunden in 150 cm3 Eisessig unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Eisessigs im Vakuum wird der Rückstand durch kurzes Erhitzen (ungefähr 10 bis 15 Minuten) mit Essigsäureanhydrid acetyliert ; das gebildete Acetat wird durch Zusatz von ungefähr 100 cm3 Alkohol aus der Reaktionslösung abgeschieden und, wenn erforderlich, aus Chloroform-Äthanol umkristallisiert. Dabei werden 16 bis 18 g eines bei 213-2170 schmelzenden zweifach ungesättigten Acetates erhalten.
Dieses zweifach ungesättigte Acetat wird zum Schutze der Ringdoppelbindung bei der Oxydation in 300 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit der zwei Atomen pro Mol entsprechenden Menge Brom in 120 cm3 Tetrachlorkohlenstoff unter Eiskühlung versetzt. Danach dampft man den Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum bei etwa 400 ab und nimmt den Rückstand in 330 cm3 Chloroform auf. Man leitet dann unter Aussenkühlung mit einer Eiskochsalzmischung ungefähr sieben Stunden lang Ozon in diese Chloroformlösung ein, verdampft danach das Chloroform im Vakuum bei 40 , nimmt den Rückstand in Eisessig auf und entbromt das Reaktionsprodukt durch portionsweise Eintragung von Zinkstaub wie im Beispiel 1.
Danach wird die Reaktionsflüssigkeit mit Wasser verdünnt, vom Zinkstaub unter wiederholtem Nachwaschen mit Wasser abfiltriert und das Filtrat mit Äther extrahiert ; die ätherischen Auszüge werden mit Natronlauge gewaschen. Der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird mit 5% iger methylalkoholischer Kalilauge verseift. Nach dem Ansäuern und Ausäthern der Verseifungslösung wird beim Einengen des gewaschenen und getrockneten Ätherextraktes ein Teil des Pregnen- (5)-ol- (3)-ons- (20) unmittelbar in kristalliner Form erhalten.
Der in der Mutterlauge verbliebene Anteil wird durch Umsetzung mit Semicarbazidacetat als Semicarbazon abgeschieden. Die Spaltung des Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20)-semicarbazons (F= ungefähr 238-2400) erfolgt durch zweistündiges Erhitzen mit einer Lösung, die auf 75 cm3 Äthanol 15 cm" Wasser und 10 cm3 konzentrierte Schwefelsäure enthält. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in der üblichen Weise mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert, wobei ungefähr 4 bis 5 g Pregnen- (5)-ol- (3)-on (20) vom F=190O erhalten werden.
Verschiedene Abänderungen bzw. Änderungen der Reaktionsverhältnisse u. dgl. können natür- lieh entsprechend den oben beschriebenen und in den Ansprüchen festgehaltenen Grundsätzen vorgenommen werden ; so kann man z. B. statt der 3-Acetoxybisnorcholen- (5)-säure als Ausgangsstoff auch andere Acylderivate dieser Säure verwenden.
Beispiel 3 : 5 g 3-0xybisnorcholen (5) -säuremethylester werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, durch Umsetzung mit Phenylmagnesiumbromid, anschliessende Wasserabspaltung aus dem gebildeten sekundär-tertiären Dialkohol und anschliessende Behandlung mit Essigsäureanhydrid in das ungesättigte Acetat vom F=216-217 abergeführt.
1 g dieses ungesättigten Acetats wird in 60 cm3 trockenem Äther gelöst, die Lösung auf dem Wasserbade etwas eingeengt und mit 30 cm3 reinem Eisessig versetzt. Man sättigt die Lösung bei 10 mit trockenem Salzsäuregas und lässt 30 Stunden stehen. Nach dieser Zeit wird der Äther im Vakuum abgesaugt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Man erhält 0. 8 g Hydrochlorid, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigester rein ist und bei 209 bis 2100 unter Gasentwicklung schmilzt. 0'5 g dieses Hydrochlorids werden in 25 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter Eiskühlung wird 30 Minuten lang ein Ozon-Luft-Gemisch durchgeleitet, das im Liter 55 mg Ozon enthält. Hiernach gibt man 25 cm3 Eisessig hinzu und lässt ungefähr 20 Stunden stehen.
Anschliessend wird der Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum bei 35 bis 400 verdampft und aus der zurückbleibenden Eisessiglösung das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt. Der abfiltrierte Niederschlag wird getrocknet und zur Salzsäureabspaltung mit 1 g Kaliumacetat in 15 cm3 abs. Alkohol neun Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die alkoholische Lösung mit Wasserdampf destilliert, um das bei der Oxydation mitentstandene Benzophenon zu entfernen. Der Destillationsrückstand wird in Äther aufgenommen und der beim Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand (300 mg) aus verdünntem Methanol mehrfach umkristallisiert.
Das gereinigte Kristallisat stellt das 3-Acetoxypregnen- (5)-on- (20) vom F 144-1450 dar, das durch Verseifung mit methylalkoholischer n-Alkalilauge das Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) liefert.
Beispiel 4 : In einem Rundkolben, der mit Rückflusskühler, Rührer und Gaseinleitungsrohr versehen ist, stellt man eine Phenyllithiumlösung unter Einleiten von Stickstoff durch Umsetzung von 500 cm3 trockenem Äther, 5 g Lithium und 47, 4g Brombenzol her ; die Umsetzung ist nach ungefähr fünf Stunden beendet. Hierauf gibt man unter Rühren langsam 20,1 g 3-Acetoxybisnorrholen- (5) -säure- methylester, in 1000 cm'Äther gelöst hinzu, wobei sich unter Aufkochen des Äthers ein weisser Nieder- schlag abscheidet. Man lässt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und gibt dann 250 cm3 Wasser tropfenweise unter gutem Rühren zu ; der entstandene Niederschlag verschwindet dabei vollständig.
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Die Ätherlösung wird abgehoben, mit 250 cm3 Wasser ausgewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und danach verdampft ; der Rückstand wird in 40 cm3 Essigsäureanhydrid zwei Stunden gekocht. Beim Abkühlen fällt das ungesättigte 3-Acetat in Form kleiner Nädelchen aus ; es wird abfiltriert und mit wenig Essigsäureanhydrid gewaschen. Das Produkt wird darauf in Eisessig gelöst, eine Stunde zum Sieden erhitzt und dann durch tropfenweise Zugabe von Wasser ausgefällt ; nach dem Erkalten wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 18,6 g zweifach ungesättigtes Acetat vom F=211-214 .
Aus der Essigsäureanhydridmutterlauge gewinnt man durch Zusatz von Äther und anschliessendes Waschen mit Wasser und Sodalösung noch eine geringe Menge unreineres Acetat. Die Rohkristallisate werden aus Alkohol umkristallisiert und ergeben insgesamt 16, 9 reines, zweifach ungesättigtes Aeetat vom F=216-217 .
Die Weiterverarbeitung des zweifach ungesättigten Acetats zum Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) erfolgt in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise.
Beispiel 5 : 4, 4g des nach Beispiel 4 erhaltenen zweifach ungesättigten Acetats vom F= 216 bis 2170 werden in 100 cm3 Chloroform mit 1,36 g Brom bromiert und das Chloroform im Vakuum bei
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Lösung wird mit einer essigsauren Semicarbazidlösung in Methanol versetzt und 24 Stunden stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle (1, 1 g vom F=205 ) werden durch Waschen mit wenig eiskaltem Äther gereinigt und liefern 0,2 g reines 3-Acethoxypregnen- (5)-on- (20)-semicarbazon. Durch Spaltung des Semicarbazons mit Oxalsäure in Äthanol wird daraus das Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) erhalten.
Die gemäss den Beispielen durch Wasserabspaltung erhältliche zweifach ungesättigte Verbindung kann man der oxydativen Spaltung statt in Form eines Esters od. dgl. auch in Form des freien Alkohols unterwerfen. Zu diesem Zwecke verseift man das anfallende Acetat der zweifach ungesättigten Verbindung vom F=217 z. B. mittels 3% iger methylalkoholiseher Kalilauge, lost den durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigten, zweifach ungesättigten freien Alkohol vom F=112 in Chloroform, fügt zum Schutze der Ringdoppelbindung die äquivalente Menge Brom od. dgl. hinzu und leitet in die Lösung unter Kühlung während etwa 20 Minuten Ozon ein.
Bei der üblichen Aufarbeitung erhält man dann aus 160 mg des freien zweifach ungesättigten Alkohols ungefähr 40 mg reines Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) vom F=190 .
Wie bereits oben ausgeführt, ist der Schutz der Hydroxylgruppe durch Veresterung od. dgl. nicht unbedingt erforderlich. Es kann auch in folgender Weise gearbeitet werden : 158, 6 mg des verseiften Grignard-Reaktionsproduktes (Verbindung 3 des obigen Schemas) werden in 8 cm3 Chloroform gelöst und mit 0,0172 cm3 Brom in 2 cm3 Chloroform versetzt. Dann wird unter guter Kühlung 20 Minuten lang Ozon eingeleitet. Die Aufarbeitung erfolgt genau wie beim Acetat beschrieben ; Ausbeute 41 mg reines Pregnenol- (3) -on- (20) vom F=190 .
Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich zu physiologisch wirksamen Substanzen weiterverarbeiten lassen.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) oder deren Stereoisomeren bzw. deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Oxybisnorcholen- (5)-Säureester, deren Hydroxylgruppe durch Veresterung, Verätherung od. dgl. gegebenenfalls geschützt ist, durch Umsetzung mit überschüssigen Mengen metallorganischerverbindungen, insbesondere Organomagnesiumverbindungen, in tertiäre Carbinole überführt, auf diese wasserentziehende Mittel einwirken lässt, sodann die hiebei entstehenden zweifach ungesättigten Verbindungen oxydiert, wobei während der Oxydation die Ringdoppelbindung allenfalls intermediär durch Halogen- bzw.
Halogenwasserstoffanlagerung geschützt wird und gegebenenfalls in den so gewonnenen Ketonen die an Stelle der Hydroxylgruppe befindliche Ester-bzw. Äthergruppe od. dgl. in die Hydroxylgruppe zurückverwandelt.