AT160714B

AT160714B - Verfahren zur Darstellung von Ketonen oder sekundären Alkoholen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe.

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Publication number: AT160714B
Authority: AT
Original assignee: Chem Ind Basel
Priority date: 1937-07-13
Publication date: 1941-12-10

Description

Verfahren zur Darstellung von Ketonen oder sekundären Alkoholen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe.

Es wurde gefunden, dass man zu Ketonen oder sekundären Alkoholen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe gelangen kann, wenn man auf Verbindungen der allgemeinen Formel
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(worin R einen Ketogruppen oder freie bzw. veresterte Hydroxylgruppen enthaltenden Cyclopen tanopolyhydrophenanthrenrest, R'Wasserstoff bzw. einen Alkyl-, Aralkyl-oder Arylrest, R"Halogen Wasserstoff oder einen einwertigen kohlenstoffhaltigen Rest, z. B. einen Acylrest, eine substituierte Carboxylgruppe, eine Säureeste-bzw. Sät reamidengruppe oder eine Cyangnppe, und R'"Halogen oder R"und R'"zusammen auch die Diazogruppe bedeuten) Reduktionsmittel einwirken lässt, die die Halogen-bzw. Diazogruppen der Seitenketten durch Wasserstoff zu ersetzen vermögen.

Als Ausgangsstoffe kommen demnach beliebige Verbindungen der Cyclopentanopoly-
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gruppierungen aufweisen, deren Ketogruppen auf der Seite des Ringgerüstes liegen, nachstehender Formeln in Betracht :
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Die die Seitenketten tragenden Ketogruppen können sowohl unmittelbar am Ringgerüst z. B. in
Stellung 17 oder 3 haften. Solche Diazoketone sind z. B. zugänglich durch Umsetzung der entsprechenden
Säurehalogenide mit aliphatischen Diazoverbindungen. Setzt man z. B. 3-Keto-ätiocholansäure- chlorid mit Diazomethan, Diazoäthan, Phenyldiazomethan oder Diazoessigsäureäthylester um, so
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Aus den Diazoketonen kann man durch Einwirkung von Halogenwasserstoff bzw. Halogenen die a-Mono-oder a, a-Dihalogen-ketone gewinnen, wobei sich gleichzeitig oder anschliessend auch Kern- doppelbindungen absättigen und schliesslich vorhandene Kernhydroxylgruppen gegebenenfalls zu Keto- gruppen oxydieren lassen. Da die Verbindungen vom letzteren Typus meist recht zersetzlich sind, I werden sie vorteilhaft nicht abgeschieden, sondern in rohem Zustande und/oder in Gegenwart von Losungs-bzw. Verdünnungsmitteln reduziert.

Unter Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe sind z. B. solche vom Typus des ätio-Cholans, Pregnans, Oestrons, Hydro-oestrons oder ihrer Stereoisomeren und Homologen ver- standen. Diese Ausgangsstoffe können gesättigt sowie ein-oder mehrfach ungesättigt sein. Ausser

der genannten Seitenkettengruppierung können sie natürlich noch weitere Substituenten enthalten, wie z. B. substituierte oder nichtsubstituierte Hydroxyl-, Carbinol-, Amino-bzw. Carboxylgruppen, Kohlenwasserstoffreste oder Halogenatome, von denen insbesondere auch je eines an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen haften kann, sowie Ringketogruppen bzw. deren Enolderivate, wie Enolester und Enoläther.

In letzterem Falle kann man die Enolgruppierungen nach der Reduktion wieder
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stehen eine grosse Zahl brauchbarer Reduktionsmittel zur Verfügung, z. B. Metalle wie Zink, Kupfer, Magnesium oder ihre Legierungen, in Gegenwart der verschiedensten Lösungsmlttel, wie konzentrierte. oder wässerige Alkohole, Essigsäure, Gemische von Essig-und Halogen-wasserstoffsäuren, Alkalilauge.

Ferner kann man die Reduktion auch elektrolytisch oder mit katalytisch z. B. mit Nickel, Palladium, Platin angeregtem Wasserstoff durchführen. Schliesslich ist es auch möglich, die Reduktion mit Aluminium-oder Natriumamalgam, Zinkpalladium, Jodalkalien und Eisessig, Natrium und Alkoholen, disubstituierten Anilinen oder mit Kombinationen der genannten Reduktionsmittel durchzuführen. Bei der Reduktion der Diazoketone erhält man häufig nebenbei Hydrazone. Ganz besonders leicht verläuft die Reduktion bei den in 21-Stellung jodierten Produkten, die schon bei längerem Stehen oder beim Erwärmen, beispielsweise mit organischen Lösungsmitteln, Jod abgeben. Jodwasserstoff oder Salze desselben wirken daher auf die andern 21-Halogenketone durchaus im Sinne von reduzierenden Mitteln.

Durch die Einwirkung von beispielsweise Jodwasserstoff oder Salzen desselben in Gegenwart von Säuren auf die Diazoketone kann demnach die Diazogruppe auch unmittelbar gegen Wasserstoff ausgetauscht werden.

Gleichzeitig mit den Halogen-und Diazogruppen der Seitenketten lassen sich auch andere Atomgruppierungen reduzieren, so wird beispielsweise Kernhalogen gegen Wasserstoff ersetzt, Ketogruppen werden zu sekundären Alkoholgruppen reduziert, a, p-ungesättigte Ketone werden in gesättigte Ketone oder Alkohole übergeführt. Vicinale Kerndihalogen-substitutionsprodukte werden unter Wiederherstellung ursprünglicher Kerndoppelbindungen in ungesättigte Verbindungen umgewandelt. Die so entstehenden Kerndoppelbindungen können während oder nach der Reduktion durch Behandlung mit Säuren oder Alkalien isomerisiert werden.

Im Falle des Vorhandenseins einer in a-Stellung zur Ketogruppe in der Seitenkette befindlichen freien oder veresterten Hydroxylgruppe kann nach Umwandlung letzterer in eine sekundäre Carbinolgruppe aus den benachbarten Gruppen durch Einwirkung wasser-oder säureabspaltender Mittel Wasser bzw. Säure abgespalten werden und so das zuerst erhaltene 17'20-Glykol über eine als solche unbeständige Enolverbindung in das Keton übergeführt werden :
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(R""= Wasserstoff oder Acylgruppe).

Hiezu finden beispielsweise Mineralsäuren, Phosphoroxychlorid, Bisulfate, Ameisensäure, Oxal- säure, Säureanhydride oder Katalysatoren wie Jod einerseits, bzw. basische Mittel wie Alkali-oder
Erdalkalimetalle oder deren Hydroxyde und Carbonate, tertiäre Amine oder earbonsaure Salze ander- seits Verwendung. An Stelle der oder in Kombination mit den angegebenen Mitteln wendet man auch entsprechende Massnahmen an, wie erhöhte Temperatur, insbesondere in indifferenten Gasen oder unter vermindertem Druck.

Enthalten die Reduktionsprodukte noch substituierte oder nichtsubstiuierte Carbocylgruppen oder auch Cyangruppen, so können diese anschliessend verseift und/oder decarboxyliert werden.

Die Verfahrensprodukte werden z. B. durch Umkristallisation, Vakuumsublimation, auswählende
Adsorption oder auch über ihre Derivate wie z. B. Ester, Kondensationsprodukte mit Ketonreagentien oder durch Kombination solcher Methoden abgetrennt und gereinigt. Sie stellen therapeutisch sehr wertvolle Verbindungen dar oder lassen sich in solche überführen.

Beispiel 1 : 1 Gew. -Teil 21-Chlor-3-acetoxy-pregnen- (5) -on- (20) (F = 157-158d) wird in
6 Raumteilen Eisessig gelöst, mit 1 Teil Wasser und unter Schütteln mit 1 Gew.-Teil Zinkstaub ver- setzt, wobei leichte Selbsterwärmung eintritt. Nach 10 Minuten wird unter Schütteln noch ungefähr

20 Minuten auf 1000 erwärmt, im Vakuum etwas eingeengt, mit Äther versetzt, filtriert, die Äther- lösung mit Wasser und Soda gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand reinigt man in üblicher Weise und erhält so das bekannte 3-Acetoxy-pregnen- (5)-on- (20).

Zweckmässig wird das
Rohprodukt unmittelbar zum freien Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) verseift, das sich besser reinigen lässt und beispielsweise aus Äther oder Toluol sehr leicht kristallisiert, F = 193 .

Das Acetat kann auch durch zweistündiges Erwärmen des acetyliertenChloroxyketons mit 4 Gew.-
Teilen Alkalijodid in Eisessig auf dem Wasserbade erhalten werden. Anschliessend entfärbt man mit der eben nötigen Menge Bisulfitlösung und arbeitet wie oben auf.

Beispiel 2 : 1 Gew.-Teil 21-Chlor-pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20) wird in 6 Gew.-Teilen Dioxan gelöst mit 1 Gew.-Teil Zinkstaub, etwas Wasser und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Es tritt Selbsterwärmung ein. Nachdem die Reaktion etwas abgeklungen ist gibt man noch etwas Wasser zu und erwärmt ein halbe Stunde auf ungefähr 900. Hierauf entfernt man das Dioxan grösstenteils im
Vakuum, nimmt in Äther auf, filtriert, wäscht gut mit Äther nach, schüttelt die Äthetlösung mit Wasser und Sodalösung aus und dampft ein. Das kristallisiert zurückbleibende Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) wird wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt..

Beispiel 3 : 1 Gew.-Teil 21#21-Dibrom-pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20) wird in einer 5%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig mit 2 Gew.-Teilen einer Zink-Kupfer-Legierung eine halbe Stunde unter Schütteln auf 900 erwärmt. Dann filtriert man, giesst in Wasser und äthert aus ; die Ätherlösung wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus verdünntem Aceton das bei 193 schmelzende Pregnen- (5)-ol- (3)- on- (20).

An Stelle von freiem 21-Dibrom-pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) können auch z. B. dessen Ester oder Äther, beispielsweise das Acetat oder der Trityläther, als Ausgangsstoffe benützt werden. Man erhält dann die entsprechenden Ester oder Äther desPregrenen- (5)-ol- (3)-ons- (20), aus welchem durch Verseifung das freie Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) gewonnen werden kann.

Reduziert man statt mit Zink und Bromwasserstoff-Essigsäure mit katalytisch angeregtem
Wasserstoff z. B. mit Nickel oder Platin in neutralem Medium, so kann man ein Gemisch zweier am
Kohlenstoffatom 20 isomerer Pregnen- (5) -diole- (3. 20) erhalten, die bei anschliessender Oxydation unter vorübergehendem Schutz der Doppelbindung beide dasselbe Progesteron [Pregnen-(4)-dion-(3#20)] ) liefern. Geht man von am Kohlenstoffatom 17 hydroxylierten Verbindungen aus, so lassen sich auf diese Art 17. 20-Glykole, im vorliegenden Falle Pregnen- (5)-triole- (3'1'720) gewinnen. Aus letzteren lässt sich z. B. durch Erhitzen mit Kaliumbisulfat bzw. mit Phosphorpentoxyd in Toluol oder mit
Schwefelsäure Wasser abspalten und so ebenfalls Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) erhalten.

Beispiel 4 : 1 Gew. -Teil 21-Chlor-pregnandion- (3'20) wird in 10 Raumteilen Eisessig gelöst, mit etwas Wasser und 1 Gew.-Teil Zinkstaub versetzt, wobei unter Umschütteln leichte Erwärmung eintritt. Nach 15 Minuten wird noch etwa eine halbe Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, hierauf der Eisessig grösstenteils im Vakuum abdestiliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, filtriert, mit Wasser und Soda gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand reinigt man in üblicher Weise durch Sublimation im Vakuum und/oder durch Kristallisation und erhält so das bekannte Pregnandion- (3'20), das bei ungefähr 1220 schmilzt.

Beispiel 5 : 1 Gew.-Teil des 3-Enol-acetates von 21-Chlor-progesteron dargestellt z. B. durch Umsetzung von 3-Acetoxy-ätio-choladien- (3'5)-säure-chlorid mit Diazomethan und darauffolgende Einwirkung von Chlorwasserstoff] wird mit 2 Gew.-Teilen Zink und 15 Raumteilen Eisessig 20 Minuten unter heftigem Rühren im siedenden Wasserbade erwärmt. Dann saugt man ab, fällt das Filtrat mit Wasser und äthert aus ; die Ätherlösung wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man durch Umkristallisation aus verdünntem Methanol oder Aceton das bei 135-136'5 schmelzende 3-Enol-aeetat des Progesterons der mutmasslichen Formel
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das sich mit 2%iger alkoholischer Kalilauge zum freien Progesteron verseifen lässt.

Letzteres kristallisiert in dimorphen Formen, die bei 1200 bzw. 1290 schmelzen.

An Stelle der 21-Chlor-Verbindung kann auch die 21-Brom-oder-Jod-Verbindung als Ausgangsstoff verwendet werden.

Verwendet man als Ausgangsstoff einen 3-Enol-ester eines 21-Halogen-progesteronearbonsäure-
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erhalten, der sich anschliessend durch Verseifung und Decarboxylierung in Progesteron überführen lässt.

Beispiel 6 : 1 Gew.-Teil 3-Acetoxy-21-diazo-pregnen- (5)-on- (20) wird in 10 Raumteilen Alkohol unter Zusatz von 4 Gew.-Teilen Natriumjodid und 1 Raumteil konzentrierter Salzsäure nach Abklingen der ersten heftigen Reaktion 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei neben der Reduktion gleichzeitig Verseifung stattfindet. Nach Entfärbung mit der eben nötigen Menge Bisulfit oder Thiosulfatlösung wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei man das kristallisierte Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) erhält.
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Acetat oder der Trityläther, als Ausgangsstoffe verwendet werden.

Beispiel 8 : 0-22 Gew.-Teile 21-Chlor-pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) werden in 2 Raumteilen Chloroform gelöst und bei 0 mit der Lösung von 0. 108 Gew. -Teilen Brom in wenig Chloroform versetzt.

Nach einigen Minuten wird im Vakuum bei tiefer Temperatur zur Trockne gedampft, der Rückstand ohne zu erwärmen in wenig reinem Eisessig gelöst und mit der Lösung von 0. 2 Gew. -Teilen Chromtrioxyd in 5 Raumteilen Eisessig versetzt. Nach 14stündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt man mit reichlich Wasser, schüttelt dreimal mit reinem Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit etwas Wasser und trocknet sie kurz. Jetzt wird mit 0. 5 Gew. -Teilen Zinkstaub versetzt und unter Schütteln bei 600 Badtemperatur eingedampft. Zum Schluss erwärmt man den stark essigsäurehaltigen Rückstand noch 10 Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Dann wird mit viel Essigester verdünnt, filtriert, mit Wasser und Soda gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Den Rückstand kann man zur Vervollständigung der Verschiebung der Doppelbindung nochmals mit Eisessig 5 Minuten lang zum Sieden erhitzen und dann wie oben oder durch einfaches Eindampfen im Vakuum aufarbeiten.

Der Rückstand wird im Hochvakuum sublimiert, in wenig Äther gelöst und die Lösung angeimpft.

Hiebei werden sofort Kristalle von Progesteron erhalten, die nach einmaligem Umlösen bei 129 schmelzen und sich in bekannter Weise in die tiefer schmelzende Modifikation überführen lassen.

Die Reduktion kann anstatt mit Zinkstaub auch durch zweistündiges Erhitzen mit 1 Gew.Teil Natriumjodid auf dem Wasserbad in Eisessiglösung durchgeführt werden. In diesem Falle wird nach Verdünnen mit Wasser durch Zusatz von Natrium-thiosulfatlösung eben entfärbt und wie oben aufgearbeitet.

Statt vom 21-Chlor-pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) auszugehen, kann man auch auf beispielsweise 21-Diazo-pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) die 4 Atomen entsprechende Menge Halogen, z. B. Brom, einwirken lassen, das so erhaltene 5-6-21-21-Tetrabrom-pregnanol- (3)-on- (20) zum 5'6'21'21-Tetrabrom- pregnandion- (3'20) oxydieren und dieses nach vorliegendem Verfahren zum Progesteron reduzieren.

PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Ketonen oder sekundären Alkoholen der Cyelopentanopoly- hydrophenanthrenreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Verbindungen der allgemeinen Formel
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(worin R einen Ketogruppen oder freie bzw. veresterte Hydroxylgruppen enthaltenden Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest, R'Wasserstoff bzw. einen Alkyl-, AraIkyI- oder Ary1rest, R" Halogen, Wasserstoff bzw. einen einwertigen kohlenstoffhaltigen Rest und R'"Halogen oder R"und R'"zusammen auch die Diazogruppe bedeuten) Reduktionsmittel einwirken lässt, die das Halogen bzw. die Diazogruppe der Seitenkette durch Wasserstoff zu ersetzen vermögen.

Claims

2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gesättigte oder ungesättigte Derivate des Pregnanol- (3) -ons- (20), die in 21-Stellung Halogen oder eine Diazogruppe enthalten und die gegebenenfalls im Ringsystem noch weiter substituiert sind, als Ausgangsstoffe verwendet.

3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Falle des Vorhandenseins einer in CI. -Stellung zur Ketogruppe in der Seitenkette befindlichen freien oder veresterten Hydroxylgruppe in den als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen nach Umwandlung der Ketogruppe in eine selundäre Karbinolgruppe aus den benachbarten Gruppen durch Einwirkung wasser-oder säureabspaltender Mittel Wasser bzw. Säure abspaltet.

4. Abänderung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel als Ausgangsstoffe verwendet, in denen <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1