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Verfahren zur Darstellung von a-Dicarbonylverbindungen der Cyelopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Es wurde gefunden, daß man, zu a-Dicarbonylverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe
gelangen kann, wenn man Verbindungen der Formel
in der R' einen das Cyclopentanopolyhydroph enanthren-Gerüst enthaltenden . Rest,
R" Wasserstoff' oder einen, einwertigen Kohlenwasserstoffrest wie eine substituierte
oder nicht substituierte Älkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, und R2 zwei Halogenatome
bedeuten, mit Mitteln behandelt, die die Halogengruppe in an sich .bekannter Weise
durch Sauerstoff zu ersetzen vermögen.
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Ausgangsstoffe des neuen Verfahrens sind demnach beliebige Verbindungen
der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die in Seitenketten a-Dihalogenketon.gruppierungen
aufweisen, deren Ketogruppen auf der Seite des Ringgerüstes liegen. Die die Seitenketten
tragenden Ketogruppen können im übrigen direkt am Ringgerüst, z. B. in Stellung
17 oder 3, haften oder auch von ihm z. B. durch ein oder mehrere Kohlenstoffatome
getrennt sein. Solche a-Dihalogenketone sind z. B. zugänglich durch Umsetzung der
entsprechenden Säurehalogenide mit aliphatischen Diazoverbindungen und nachträgliche
Einwirkung von Halogenen. Unter Verbindungen der Cyclopentanopoly= hydrophenanthrenreihe
sind z. B. solche vom Typus des Ätiocholans, Pregnans, Östrans, Hydroöstrans oder
ihrer Stereoisomeren verstanden. Diese Ausgangsstoffe können gesättigt sowie ein-
oder mehrfach ungesättigt sein. Außer der genannten Seitenkettengruppierung können
sie natürlich noch weitere Substituenten enthalten, wie z. B. substituierte oder
nicht substitutierte Hydroxyl-, Carbinol-, Amino-, Carbäxyl- oder Kohlenwasserstoffgruppen,
ferner Halogenatome und insbesondere auch Ringketogruppen bzw. deren Enolderivate,
wie Enolester und Enoläther.
In letzterem Falle kann man die Enolgruppierungen
nach der Umsetzung wieder in Ketogruppen verwandeln. Als Ausgangsstoffe seien insbesondere
genannt z. B. gesättigte und ungesättigte 3-Oxy- oder 3-Keto-2i-dihalogenpregnanone-(2o)
wie 2i-Dihalogen-progesterone, ferner 3-Dihalogenacetylätioallocholanole-(17) oder-allocholanone-(17,)
bzw. ihre Stereoisomeren und Derivate, insbesondere auch Enolderivate.
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Der Ersatz der zwei Halogenatome in den a-Dihalogenketonen durch Sauerstoff
wird in an sich bekannter Weise durchgeführt (vgl. z. B. H ou b e n, Die Methoden
der Organischen Chemie, III. Auflage, Band 3, Seiten 531 und 1220), so beispielsweise
durch Behandlung mit hydrolysierenden Mitteln, wie z. B. Wasser. Häufig verwendet
man auch saure oder basische Mittel, wie beispielsweise Oxalsäure, Carbonate und
Hydroxyde .der Erdalkalien und Alkalien, z. B. Calcium-, Magnesium-, Natrium-, Kaliumcarbonate
und -hydroayde, ferner auch Oxyde von Schwermetallen, wie z. B. Bleioxyd, oder schließlich
carbonsaure Salze und erst anschließend eigentliche hydrolysierende Mittel.
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Gleichzeitig mit den. Halogengruppierungen lassen sich auch andere
Substituenten einer Hydrolyse unterwerfen, so z. B. Ester- und Äthergruppen, wie
Enolester- und -äther-oder Acyloxygruppen, bei welchen dann außerdem eine Decarboxylierung
eintreten kann.
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Die Verfahrensprodukte werden z. B. durch Umkristallisation, auswählende
Adsorption oder auch über ihre Derivate, wie z. B. besonders schwerlösliche Kondensationsprodukte
mit Ketonreagentien oder durch Kombination solcher Methoden abgetrennt und gereinigt.
Sie stellen therapeutisch wertvolle Verbindungen vom Typus der Nebennierenrindenhormone
dar oder lassen sich in solche überführen.
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Die bisher bekannten aktiven Verbindungen dieser Reihe enthalten alle
eine Ketolseitengruppierung. Es war deshalb äußerst überraschend, daß auch ,die
in der Nebennierenrinde nicht aufgefundenen erstmals künstlich hergestellten a-Ketoaldehyde
starke Hormonwirkung zeigen. Beispiel i Eine Lösung von i Teil 2i-Dibromprogesteron
(dargestellt z. B. durch Umsetzung von A4,s_3_Ketoätiocholensäurechlorid mit Diazomethan
und folgende Einwirkung von Brom) in wässerigem Propylalkohol wird zusammen mit
Calciumcarbonat einige Stunden zum Sieden erhitzt. Dann verdünnt man mit viel Wasser,
äthert aus, wäscht die Äther-Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein.
Der Rückstand liefert durch Umkristallisation aus verdünntem Methanol in etwa 45
°/°iger Ausbeute das A4'-3, 20, 21-Trioxopregnen der Formel
vom F. 104 bis io6°. Es ist, an epinephrektomierte Ratten verabreicht, von lebenserhaltender
Wirkung.
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An Stelle von Calciumcarbonatlösurlg kann zur Hydrolyse auch wässerig-allzoholisclie
Sodalösung verwendet werden. Beispiel 2 i Teil 03-2i-Dibrompregnen-3-ol-2o-onacetat
(dargestellt z. B. .durch Umsetzung von A5-3-Acetoxy-ätiocholensäurechlorid mit
Diazomethan und Einwirkung von i Mol Brom auf das erhaltene Diazoketon) wird in
wässerigem Propylalkohol gelöst, 4 Teile Bleioxyd zugesetzt und das Ganze in Stickstoffatmosphäre
einige Stunden zum Sieden erhitzt. Dann filtriert man, verdünnt das Filtrat mit
Wasser, äthert erschöpfend aus und wäscht die ätherische Lösung mit Wasser. Sie
liefert beim Eindampfen einen Rückstand, aus dem durch chromat6graphische Reinigung
und Umkristallisation in einer Ausbeute von etwa 401j, das A5-Pregnen-3-o1-2o-0n-2
i-al vier Formel
gewonnen wird, das in zwei Formen kristallisiert, die bei i4o bzw. 1i2° schmelzen.
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Es läßt sich nach Acetalisierung .durch Erhitzen in Toluollösung mit
Cyclohetanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat ins Monoacetat der im Beispiel
i beschriebenen Verbindung überführen.