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Verfahren zur Darstellung von oc-Dicarbonylverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Es wurde gefunden, daß man zu a-Dicarbonylverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
gelangen kann, wenn man Verbindungen der Formel
in der R' einen das Cyclopentanopolyhydrophenanthrengerüst enthaltenden Rest und
R" Wasserstoff oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, wie eine substituierte
oder nichtsubstituierte Alkyl-, Arakyl- oder Arylgruppe oder eine Acylgruppe, bedeuten,
mit Mitteln behandelt, .die die Diazogruppe in an sich bekannter Weise durch Sauerstoff
zu ersetzen vermögen. Ausgangsstoffe des neuen Verfahrens sind demnach Verbindungen
der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die in Seitenketten Diazoketongruppierungen
aufweisen, deren Ketogruppen auf der Seite des Ringgerüstes liegen.
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Die die Seitenketten tragenden Ketogruppen können im übrigen direkt
am Ringgerüst, z. B. in Stellung 17, haften oder auch von ihm z. B. durch
ein oder mehrere Kohlenstoffatome getrennt sein. Solche Diazoketone sind z. B. zugänglich
durch Umsetzung der entsprechenden Säurehalogeni:de mit aliphatischen Diazoverbindungen.
UnterVerbindungender Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe sind z. B. solche vom
Typus des Ätiocholans, Pregnans oder ihrer Stereoisomeren verstanden. Diese
Ausgangsstoffe
können gesättigt sowie ein-oder mehrfach ungesättigt sein. Auer der genannten Seitenkettengruppierung
können sie natürlich noch weitere Stibstituenten enthalten, wie z. B. substituierte
oder nichtsubstituierte Hydroxyl-, Carbinol-, Amino-, Carboxyl-oder Kohlemvasserstoffgruppen,
ferner Halogenatome und insbesondere auch Ringketogruppen bzw. deren Enolderivate,
wie Enolester und Enoläther. In letzterem Falle kann man die Enolgruppierungen nach
der Umsetzung wieder in Ketogruppen verwandeln. Als Ausgangsstoffe seien insbesondere
genannt z. B. gesättigte und ungesättigte 3-Oxyd- oder 3-Keto-2i-diazopregnanone-(2o)
sowie 21-Diazoprogesteron.oder 3-Oxy-, oder 3-Keto-2i-di.azo-2i-acetylpregnanone-(2o)
bzw. ihre Stereoisomeren und Derivate, insbesondere auch Enolderivate.
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Der Ersatz der Diazogruppe durch Sauerstoff geschieht in an sich bekannter
Weise (vgl. z. B. Houben, Die Methoden der organischen Chemie, II. Auflage, Bd.
.4, Seiten 66o und 662), so beispielsweise durch direkte Oxydation, z. B. schon
unter der Einwirkung von Luftsauerstoff, vorteilhaft in ultraviolettem Licht. plan
kann die Diazover:bindungen auch erst durch Reduktion z. B. mittels Schwefelwasserstoffs
oder mit katalytisch z. B. durch Metalle, wie kolloidales Palladium, angeregtem
Wasserstoff in Hydrazone der Formel
überführen. Bei der katalytischen Hydrierung erhält man unter Ersatz der Diazogruppe
durch Wasserstoff meist nebenbei Ketone. Aus den Hydrazonen werden dann schließlich
durch Einwirkung hydrolysierender Mittel, vorteilhaft von Säuren, die a-Dicarbonylverbindungen
in Freiheit gesetzt.
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Gleichzeitig mit den Hydrazongruppierüngen lassen sich auch andere
Substituenten einer Hydrolyse unterwerfen, so z. B. Ester-und Äthergruppen wie Enolester-
und -ätheroller Acyloxygruppen, ferner Cyangruppen und substituierte Carboxylgruppen,
bei welchen dann außerdem eine Decarboxylierung eintreten kann. Ist eine Verseifung
solcher Cyangruppen oder substituierter Carboxylgruppen im Verlaufe des Verfahrens
nicht eingetreten, so kann sie anschließend durchgeführt werden und dann von einer
Decarboxylierung gefolgt sein. Gleichzeitig mit den Diazogruppen lassen sich auch
beispielsweise Ketogruppen, a, f-ungesättigte Betone usw. reduzieren.
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Die Verfahrensprodukte werden z. B. durch Umkristallisation, auswählende
Aclsorption oder auch über ihre Derivate, wie "z. B. besonders schwer lösliche Kondensationsprodukte,
mit Betonreagenzien oder durch Kombination solcher Methoden abgetrennt und gereinigt.
Sie stellen therapeutisch wertvolle Verbindungen vom Typus der Nebennierenindenliormone
dar oder lassen sich in solche überführen. Die bisher bekannten aktiven Verbindungen
dieser Reihe enthalten alle eine Ketolseitengruppierung. Es ist deshalb äußerst
überraschend, daß auch die in der -N ebennierenrinde nicht aufgefundenen, erstmals
künstlich hergestellten 2-Ketoaldeliyde starke Hormonwirkung zeigen. Beispiel i
In eine Lösung von i Teil A',1;-zi-Diazopre@gzienol-(3)-on-(2o) in ioo Teilen Alkohol
wird unter gelegentlicher Zugabe von 2 n-Am-Moniaklösung während mehrerer Tage Schwefelwasserstoff
eingeleitet. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein, zieht den Rückstand mit
Äther aus und erhitzt den ätherlöslichen Anteil mit einer Lösung von Schwefelsäure
und Eisessig. Die Lösung wird mit viel Wasser versetzt, mit Äther ausgezogen, die
Ätherlösung mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Aus drm Rückstand
gewinnt man durch Umkristallisation, vorteilhaft auch über das sehr schwer lösliche
Disemicarbazon, in einer Ausbeute von etwa 35'1, das A5,6--,o, 2i-Dioxopregiienol-(3)
der Formel
das in zwei Formen kristallisiert, die bei iA.o-bzw. 172' schmelzen.
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Zweckmäßig verwendet man statt des freien Diazopregnenolons als Ausgangsstoffe
auch seine Äther und Ester, z. B. den Tritvl:itlier. Sie lassen sich im übrigen
auch durch" direkte Oxydation z. B. mit Hilfe von Luftsauerstuff und nachfolgende
Verseifung in ;las 2i-Dioxopregtienol-(3) überführen. In ähnlicher Weise erhält
man z. B., ausgehend von 2 i-Diazoprogestenon mit 23 () öiger Ausbeute, das hei
iod. bis io6° schmelzende A','-3.20, 2 i= I'rioxopregnen.
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Geht man von @-@ i-Methyl- I-d iazopregnenol-(3)-on-(2oJ aus, so erhält
inan (las entsprechende a-Diketon in etwa .lo°/oiger Ausbeute. Ausgehend von Aß
4-A @@-3- Acetoxy-II-oxv-21-diazopregiia-dienon-(20) wird analog unter Verseifung
der Enolestergruppe flas
A4,5-3, 2o, 2I-Trioxopregnenol-(II) gewonnen.
Auch gesättigte Verbindungen sind auf gleiche Weise zugänglich, z. B. solche .der
3-Epioxyallopregnanreihe.
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Beispiel 2 Eine Lösung von i Teil 2i-Diazoprogesteron, dargestellt
z. B. durch Oxydation von AS.c-2i-Diazopregnenol=(3)-on-(2o) mit Aluminiumisopropylat
in Gegenwart von Aceton, in ioo Teilen Äther wird unter Kühlung mit einer Eis-Koehsalz-Mischung
in ioo Teile einer konzentrierten, ätherischen Schwefeldioxydlösung laufen gelassen.
Nach beendeter Stickstoffentwicklung wird die ätherische Lösung zuerst mit Wasser,
dann mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und darauf nochmals mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird zur Entfernung von letzten Spuren Schwefel
durch eine kurze Aluminiumoxydschicht filtriert und anschließend weitgehend eingeengt.
Beim Stehen der Lösung bei - io° scheidet sich das A4,5-3, 2o, 2i-Trioxopregnen
der Formel
in Form farbloser Kristalle vom F. 104 bis io6° aus.
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Beispiel 3 i Teil AS,"-2i-Diazopregnenol-(3)-on-(2o) wird in ioo Teilen
Alkohol mit kolloidalem Palladium bei Gegenwart von Wasserstoff bis zur völligen
Entfärbung der zunächst stark gelblichen Lösung geschüttelt. Nach Abdampfen des
Alkohols wird der Rückstand mit einer Lösung von verdünnter Schwefelsäure und Eisessig
erhitzt, dann mit Wasser versetzt, mit Äther ausgezogen, die Ätherlösung mit verdünnter
`Tatriumsbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird
in an sich bekannter Weise mit dem Chlorid des Trimethylaminoessigsäurehydrazids
umgesetzt. Aus der erhältlichen wässerigen Phase wird der ketogruppenhaltige, aber
aldehydgruppenfreie Anteil durch Einwirkung von i °% Schwefelsäure und der Aldehydanteil
durch nachfolgende Behandlung mit Forfnaldehyd in Freiheit gesetzt und nacheinander
aus.geäthert. Die AI-dehydfraktion reinigt man anschließend durch chromatographische
Analyse an Floridin oder durch einfache Kristallisation nach vorsichtigem Einengen
der Ätherlösung, wobei das in Beispiel i beschriebene A5,1-2o, 21-Dioxypregnenol-(3)
in zwei Formen, die bei i38' bzw. @ 170` schmelzen, erhalten wird.