DE725742C - Verfahren zur Darstellung von ª‡-Dicarbonylverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von oc-Dicarbonylverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe Es wurde gefunden, daß man zu a-Dicarbonylverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe gelangen kann, wenn man Verbindungen der Formel in der R' einen das Cyclopentanopolyhydrophenanthrengerüst enthaltenden Rest und R" Wasserstoff oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, wie eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Arakyl- oder Arylgruppe oder eine Acylgruppe, bedeuten, mit Mitteln behandelt, .die die Diazogruppe in an sich bekannter Weise durch Sauerstoff zu ersetzen vermögen. Ausgangsstoffe des neuen Verfahrens sind demnach Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die in Seitenketten Diazoketongruppierungen aufweisen, deren Ketogruppen auf der Seite des Ringgerüstes liegen.
• Die die Seitenketten tragenden Ketogruppen können im übrigen direkt am Ringgerüst, z. B. in Stellung 17, haften oder auch von ihm z. B. durch ein oder mehrere Kohlenstoffatome getrennt sein. Solche Diazoketone sind z. B. zugänglich durch Umsetzung der entsprechenden Säurehalogeni:de mit aliphatischen Diazoverbindungen. UnterVerbindungender Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe sind z. B. solche vom Typus des Ätiocholans, Pregnans oder ihrer Stereoisomeren verstanden. Diese Ausgangsstoffe können gesättigt sowie ein-oder mehrfach ungesättigt sein. Auer der genannten Seitenkettengruppierung können sie natürlich noch weitere Stibstituenten enthalten, wie z. B. substituierte oder nichtsubstituierte Hydroxyl-, Carbinol-, Amino-, Carboxyl-oder Kohlemvasserstoffgruppen, ferner Halogenatome und insbesondere auch Ringketogruppen bzw. deren Enolderivate, wie Enolester und Enoläther. In letzterem Falle kann man die Enolgruppierungen nach der Umsetzung wieder in Ketogruppen verwandeln. Als Ausgangsstoffe seien insbesondere genannt z. B. gesättigte und ungesättigte 3-Oxyd- oder 3-Keto-2i-diazopregnanone-(2o) sowie 21-Diazoprogesteron.oder 3-Oxy-, oder 3-Keto-2i-di.azo-2i-acetylpregnanone-(2o) bzw. ihre Stereoisomeren und Derivate, insbesondere auch Enolderivate.
• Der Ersatz der Diazogruppe durch Sauerstoff geschieht in an sich bekannter Weise (vgl. z. B. Houben, Die Methoden der organischen Chemie, II. Auflage, Bd. .4, Seiten 66o und 662), so beispielsweise durch direkte Oxydation, z. B. schon unter der Einwirkung von Luftsauerstoff, vorteilhaft in ultraviolettem Licht. plan kann die Diazover:bindungen auch erst durch Reduktion z. B. mittels Schwefelwasserstoffs oder mit katalytisch z. B. durch Metalle, wie kolloidales Palladium, angeregtem Wasserstoff in Hydrazone der Formel überführen. Bei der katalytischen Hydrierung erhält man unter Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff meist nebenbei Ketone. Aus den Hydrazonen werden dann schließlich durch Einwirkung hydrolysierender Mittel, vorteilhaft von Säuren, die a-Dicarbonylverbindungen in Freiheit gesetzt.
• Gleichzeitig mit den Hydrazongruppierüngen lassen sich auch andere Substituenten einer Hydrolyse unterwerfen, so z. B. Ester-und Äthergruppen wie Enolester- und -ätheroller Acyloxygruppen, ferner Cyangruppen und substituierte Carboxylgruppen, bei welchen dann außerdem eine Decarboxylierung eintreten kann. Ist eine Verseifung solcher Cyangruppen oder substituierter Carboxylgruppen im Verlaufe des Verfahrens nicht eingetreten, so kann sie anschließend durchgeführt werden und dann von einer Decarboxylierung gefolgt sein. Gleichzeitig mit den Diazogruppen lassen sich auch beispielsweise Ketogruppen, a, f-ungesättigte Betone usw. reduzieren.
• Die Verfahrensprodukte werden z. B. durch Umkristallisation, auswählende Aclsorption oder auch über ihre Derivate, wie "z. B. besonders schwer lösliche Kondensationsprodukte, mit Betonreagenzien oder durch Kombination solcher Methoden abgetrennt und gereinigt. Sie stellen therapeutisch wertvolle Verbindungen vom Typus der Nebennierenindenliormone dar oder lassen sich in solche überführen. Die bisher bekannten aktiven Verbindungen dieser Reihe enthalten alle eine Ketolseitengruppierung. Es ist deshalb äußerst überraschend, daß auch die in der -N ebennierenrinde nicht aufgefundenen, erstmals künstlich hergestellten 2-Ketoaldeliyde starke Hormonwirkung zeigen. Beispiel i In eine Lösung von i Teil A',1;-zi-Diazopre@gzienol-(3)-on-(2o) in ioo Teilen Alkohol wird unter gelegentlicher Zugabe von 2 n-Am-Moniaklösung während mehrerer Tage Schwefelwasserstoff eingeleitet. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein, zieht den Rückstand mit Äther aus und erhitzt den ätherlöslichen Anteil mit einer Lösung von Schwefelsäure und Eisessig. Die Lösung wird mit viel Wasser versetzt, mit Äther ausgezogen, die Ätherlösung mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Aus drm Rückstand gewinnt man durch Umkristallisation, vorteilhaft auch über das sehr schwer lösliche Disemicarbazon, in einer Ausbeute von etwa 35'1, das A5,6--,o, 2i-Dioxopregiienol-(3) der Formel das in zwei Formen kristallisiert, die bei iA.o-bzw. 172' schmelzen.
• Zweckmäßig verwendet man statt des freien Diazopregnenolons als Ausgangsstoffe auch seine Äther und Ester, z. B. den Tritvl:itlier. Sie lassen sich im übrigen auch durch" direkte Oxydation z. B. mit Hilfe von Luftsauerstuff und nachfolgende Verseifung in ;las 2i-Dioxopregtienol-(3) überführen. In ähnlicher Weise erhält man z. B., ausgehend von 2 i-Diazoprogestenon mit 23 () öiger Ausbeute, das hei iod. bis io6° schmelzende A','-3.20, 2 i= I'rioxopregnen.
• Geht man von @-@ i-Methyl- I-d iazopregnenol-(3)-on-(2oJ aus, so erhält inan (las entsprechende a-Diketon in etwa .lo°/oiger Ausbeute. Ausgehend von Aß 4-A @@-3- Acetoxy-II-oxv-21-diazopregiia-dienon-(20) wird analog unter Verseifung der Enolestergruppe flas A4,5-3, 2o, 2I-Trioxopregnenol-(II) gewonnen. Auch gesättigte Verbindungen sind auf gleiche Weise zugänglich, z. B. solche .der 3-Epioxyallopregnanreihe.
• Beispiel 2 Eine Lösung von i Teil 2i-Diazoprogesteron, dargestellt z. B. durch Oxydation von AS.c-2i-Diazopregnenol=(3)-on-(2o) mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart von Aceton, in ioo Teilen Äther wird unter Kühlung mit einer Eis-Koehsalz-Mischung in ioo Teile einer konzentrierten, ätherischen Schwefeldioxydlösung laufen gelassen. Nach beendeter Stickstoffentwicklung wird die ätherische Lösung zuerst mit Wasser, dann mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und darauf nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird zur Entfernung von letzten Spuren Schwefel durch eine kurze Aluminiumoxydschicht filtriert und anschließend weitgehend eingeengt. Beim Stehen der Lösung bei - io° scheidet sich das A4,5-3, 2o, 2i-Trioxopregnen der Formel in Form farbloser Kristalle vom F. 104 bis io6° aus.
• Beispiel 3 i Teil AS,"-2i-Diazopregnenol-(3)-on-(2o) wird in ioo Teilen Alkohol mit kolloidalem Palladium bei Gegenwart von Wasserstoff bis zur völligen Entfärbung der zunächst stark gelblichen Lösung geschüttelt. Nach Abdampfen des Alkohols wird der Rückstand mit einer Lösung von verdünnter Schwefelsäure und Eisessig erhitzt, dann mit Wasser versetzt, mit Äther ausgezogen, die Ätherlösung mit verdünnter `Tatriumsbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in an sich bekannter Weise mit dem Chlorid des Trimethylaminoessigsäurehydrazids umgesetzt. Aus der erhältlichen wässerigen Phase wird der ketogruppenhaltige, aber aldehydgruppenfreie Anteil durch Einwirkung von i °% Schwefelsäure und der Aldehydanteil durch nachfolgende Behandlung mit Forfnaldehyd in Freiheit gesetzt und nacheinander aus.geäthert. Die AI-dehydfraktion reinigt man anschließend durch chromatographische Analyse an Floridin oder durch einfache Kristallisation nach vorsichtigem Einengen der Ätherlösung, wobei das in Beispiel i beschriebene A5,1-2o, 21-Dioxypregnenol-(3) in zwei Formen, die bei i38' bzw. @ 170` schmelzen, erhalten wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von a-Dicarbonylverbindungen .der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, dadurch gekennzeichnet, daß manVerbindungen der Formel in der R' einen das Cyclopentanopolyhydrophenanthrengerüst enthaltenden Rest und R" Wasserstoff oder einen einwerti-.gen kohlenstoffhaltigen Rest bedeuten, mit Mitteln behandelt, die die Diazogruppe in an sich bekannter Weise durch Sauerstoff zu ersetzen vermögen.