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Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrophenanthrencarbonsäuren bzw.
ihren Derivaten Es wurde gefunden, da13 man zu Tetrahydrophenanthrencarbonsäuren
bzw. ihren Derivaten gelangen 'ann, wenn man i-Keto-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthrene,
die mindestens noch @in 2-Stellung neben einem Kohlenwasserstoffrest eine funktionell
abgewandelte Carboxylgruppe enthalten, zwecks Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes
in i-Stellung mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt, gegebenenfalls
aus den Reaktionsgemischen die entstandenen i-Oxyhexahydrophenanthrene bzw. sekundär
entstandene i -Alkylidenhexahycirophenanthrene sowie bereits gebildete i, 2, 3,
4-Tetrahydrophenanthrene abtrennt und die erhaltenen Hexahydrophenanthrene durch
Behandlung mit dehydratisierenden und isomerisierenden Mitteln in i, 2, 3, 4-Tetrahydrophenanthrene
überführt. In den erhaltenen Produkten lassen sich gegebenenfalls eine funktionell
abgewandelte Carboxylgruppe in 2-Stellung und bzw. oder ein in eine Hydroxylgruppe
überführbarer Substituent in eine freie Caüboxyl- bzw. Hydroxylgruppe umwandeln
und nichtaromatische mehrfache Kohlenstoffbindungen hydrieren.
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Die Ausgangsstoffe enthalten in i-Stellung eine Ketogruppe und in
2-,Stelliung einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-oder
Propyl-, oder einen Alkenyl-, z. B. Allylrest, sowie eine funktionell abgewandelte
Carboxylgruppe, z. B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbobenzyloxy- oder Nitrilgruppe.
Ferner können sie weiterhin z. B. in 7-Stellung durch freie Hydroxylgruppen oder
in solche überfühnbare Gruppen substituiert sein. Letztere können beispielsweise
durch Methanol, Äthanol, Phenole,
Benzylalkohole od. dgl. verätherte
oder durch organische oder anorganische Säuren veresterte Hydroxylgruppen, Nitro-
oder Aminogruppen oder Halogenatome sein.
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Zur Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes, wie des Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Benzyl- oder Äthinylrestes, in i-Stellung setzt man verfahrensgemäß die
Ausgangsstoffe mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung um, beispielsweise
mit einem Organomagnesium- oder -zinikhalogenid, einer Alkyl- oder Alkinylalkaliverbindung
u. dgl. Bei der Grignardierung werden in der Regel die primär entstehenden Kondensationsprodukte
unter dem Einfluß der verwendeten metallorganischen Verbindung schon weitgehend
de'hydratisiertunter Bildung von i-Alikyliden-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydroplienanthrenen.Unerwarteterweise
isomerisieren sich diese außerordentlich leicht zu den entsprechenden stabileren
i-Alkyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrenen. DieseUmsetzung kann daher oft zu Reaktionsgemischen
führen, aus welchen neben den erwarteten i-Oxy-bzw. i-.Mkyliden:hexahydrophenanthrenderivaten
bereits auch die gewünschten durch Dehydratisierung und Isomerisierung gebildeten
Tetrahydrophenanthrenderivate abgetrennt werden können. Durch anschließende Behandlung
mit dehydratisierenden und isomerisierenden Mitteln werden solche i-Oxy- bzw. i
A1@kylidenhexahydrophenanthrene ebenfalls in Tetrahydrophenanthrene übergeführt.
Hierzu kann man entweder die rohen Reaktionsgemische oder die isolierten Verbindungen
verwenden. Es hat sich gezeigt, daß im Falle der vorgebildeten Verbindungen Überraschenderweise
die Entstehung der physiologisch wirksamen Isomeren stark bevorzugt wird.
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Für die Dehydratisierung und Isomerisierung eignet sich außer der
genannten Einwirkung eines Grignardierungsmittels auch die Behandlung mit Wassera)bspaltungsmitteln,
wie mehr oder weniger konzentrierten organischen oder anorganischen Säuren oder
deren Anhydriden, z. B. Ameisensäure, Salzsäure oder Phosphorpentoxyd, oder mit
anorganischen Salzen, z. B. Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, oder Basen, z. B. Alkalien
oder Erdalkalien, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, ferner mit katalytisdh
wirkenden Mitteln, wie Jod oder Metallen, z. B. Platin, Palladium oder Chrom, deren
Oxyden oder Niederschlägen auf geeigneten Trägern, allein oder in Gegenwart von
Lösungsmitteln.
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In den erhaltenen Produkten lassen sich gegebenenfalls die abge,#candelte
Carboxylgruppe in 2-Stellung und bzw. oder etwa noch ein in eine Hydroxylgruppe
überführbarer Suibstituent in eine freie Carboxyl-,bzw. Hydroxylgruppe umwandeln,
sofern dies nicht schon während der Isomerisierung geschehen ist. Insbesondere beim
Vorliegen von Estern oder Äthern kann man hydrolysierende Mittel verwenden; für
Benzvläther z. B. können aber auch reduzierende Mittel Anwendung finden. Andererseits
kann zur Absättigung nichtaromatischer Kohlenstoffbindungen, insbesondere von durch
Umsetzung. mit ungesättigten metallorganischen Verbindungen eingeführten Doppel-
oder Dreifac'hbindungen, nach chemischen oder biochemischen Methodenhydriert werden.
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Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder
als Zwischenprodukte dienen.
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Beispiel i Eine Grignardlösung, hergestellt aus 8,1 Teilen Magnesium
und 36,6 Teilen Äthylbromid in 3oo Teilen absolutem Äther, läßt man bei o° unter
gutem Rühren zu einer Lösung von 67 Teilen 7-Methoxy-i-keto-2-methyl-2-carbomethoxy-i,
2, 3, 4. 9, io-hexahydrophenanthren der Formel (I)
in 3oo Teilen absolutem Benzol fließen. Das Additionsprodukt fällt sofort als hellgelb
gefärbte Masse aus. Nach Zugabe von ioo Teilen absolutem Äther wird die Mischung
'/a Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man ab, zersetzt mit eiskalter
Ammoniumchloridlösung und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen und Verdampfen des
Lösungsmittels werden 7o Teile eines hellgelb gefärbten Öles erhalten, das in Methanol
gelöst zu folgenden Fraktionen führt: Fraktion A: Derbe Kristalle vom F. = 9i bis
92°, die das 7-Methoxy-i-oxy-i-äthyl-2-methyl-2-carbomethoxy-1, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrop'henanthren
der Formel (II)
darstellen. Fraktion B: Hauptsächlich erhält man das bei 146 bis 147° schmelzende
7-Methoxy-i-äthyliden-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahy drophenanthren
der Formel (III)
und daneben noch eine geringe Menge des Carbinols vom F. = 9i bis 92°.
| Fraktion C: Das zum Teil ölige Produkt läßt sich |
| durch Clirotnatograpliie an Aluminiumoxyd in das |
| 7-@lethoxy-r-äthyl-2-methyl-2-carbomet-boxy-i, 2, 3, |
| 4-tetraliy(lrol)lienantliren der Formel (IV) |
| der leiden dirnorplien Formen vom F. = 116 bis |
| 117° (feine Nadeln) und vom F. = 112 bis 1i4° |
| (derbe Prismen), wobei diese Verbindung die |
| stabilere ist, ferner das 7-:\tethOxy-l-äthyl-2-methyl- |
| 2-carl>orlletlioxy- 1, 2, 3, 4-tetrahy.drophenanthren |
| vom F. = 75 bis 76° und das bereits beschriebene |
| 7-@lethoxy- 1 -ätllyli<lerl-2-rnethvl-2-carbomethoxy- |
| 1. ?, 3.4, 9, 1 o-llexahy droplienanthren vom F. = 146 |
| bis 147° auftrennen. |
| 1 Teil 7-llethoxy-i-oxy-1-ätllyl-2-methyl-2-carbo- |
| llietlioxy- 1, 2, 3, 4, 9, lo-@hexahydrophenant'hren vom |
| F. = 9i bis 92° der Formel (II) kocht man |
| i1/2 Stunden mit o,o5Teilen Jod in i5Teilen Chloro- |
| form. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser ge- |
| gossen, das Jod mit Natriumthiosulfatlösung ent- |
| fernt und das Lösungsmittel nach dein Trocknen |
| verdampft. Der Rückstand wird zwecks Verseifung |
| der Carbomethoxygruppe in wenig Alkohol gelöst |
| und bei 17o° in einer Kalium'hydroxydschmelze ver- |
| seift. Die beim Ansäuern ausfallende kristallisierte |
| Säure löst man aus Aceton um, wobei das bei 224 |
| .bis 226° schmelzende hochwirksame 7-Methoxy- |
| i-ät'hyl-2-metl1vl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetra'hydro- |
| lrlienarit@lireri der Formel (V) |
| erhalten wird. Durch Erhitzen mit Pyridinchlor- |
| hyrirat auf 170 bis ieo° wird die '@iethoxygruppe |
| . ge:llalteii ttnterBildtt1lg <les 7-Oxy-1-äthyl-2-met'hyl- |
| 2-carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrens vom |
| F. = toi bis 2030. |
| Die Wasserabspaltung und Isomerisierung läßt |
| sieh auch mit konzentrierter Ameisensäure durch- |
| führen. |
| 5 Teile 7-\-letlioxy-i-ät'hyliden-2-methyl-2-carbo- |
| tnethOxy-1, 2, 3, 4, 9, io-'liexahydrophenanthrenvom |
| F. = 146 bis 147° der Formel (III) werden |
| mit 2 Teilen I'alladiumkohle geschmolzen und |
| 1/2 Stunde auf 270 bis 300° erhitzt. Nach dem |
| Erkalten löst man die Hellgelb gefärbte Schmelze |
| in Methanol, filtriert vom Katalysator ab und ge- |
| winnt nach dem Einerngen des Filtrates das |
| -\Ieth@>xv-1-:ttliv1-2-tllethyl-2-carbometlioxy-1, 2, |
3, 4-tetraliy-droplimanthren vom F. = 75 bis 76° der Formel (IV), das den Methylester
der physiologisch wirksamen Methoxysäure vom F. = 224 bis 226° der Formel (V) darstellt.
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Als isomerisierend -wirkende Katalysatoren können auch andere Metalle,
deren Oxyde oder Niederschläge auf geeigneten Trägern Verwendung finden. Beispiel
e Das analog Beispiel i aus io Teilen 7-MethOxyi-kCto-2-metllyl-2-carbomet'hoxy-i,
2, 3, 4, 9# io-hexahydrophenanthren und der entsprechenden Menge Äthylmagnesium#bromid
erhaltene rohe, hellgelb gefärbte 01 wird mit 0,5 Teilen Jod in iooTeilen
Chloroform 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zunächst
mit Wasser, dann mit Natriumthiosulfatlösung geschüttelt und die Chloroformlösung
getrocknet und eingedampft. Die Verseifung der Carbomethoxygraappe nach den weiteren
Angaben des Beispiels i führt zum 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-2-carboxy-1, 2, 3,
4-tetrahydroplienanthren vom F. = 224 bis 226°; in geringen Mengen läßt sich daneben
das unwirksame Isomere vom F. = 204 bis 2050 isolieren.
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Führt man die Grignardierung wie im Beispiel i beschrieben aus, kocht
aber anschließend das Additionsprodukt längere Zeit im Wasserbad, so erhält man
nach .der Aufarbeitung und Verseifung der Carbomethoxygruppe ebenfalls die beiden
isomeren 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-2-carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene
vom F. = 224 bis 226° bzw. 204 ,bis 2o5°, wobei aber das Verhältnis des wirksamen
Produktes zum unwirksamen ungünstiger ist. Beispiel 3 Eine Aufschwemmung von 12,4
Teilen 7-Methoxy-1-keto-2-metbyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4, 9, io - hexahy.drophenanthren
der Formel (I) in 75 Teilen Äther wird innerhalb 15 Minuten bei - 6o° in eine aus
i Teil Natrium dargestellte Natriumacetylenidlös,ung in 75 Teilen flüssigem Ammoniak
eingetropft. Man gibt dann weitere ioo Teile Äther zu, läßt nach i Stunde das Ammoniak
verdunsten und zersetzt hierauf mit wäBriger Ammoniumchloridlösung. Der aus der
gewaschenen, getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung erhaltene Rückstand
.beträgt 10,7 Teile und stellt das bei 116 bis 118° schmelzende 7-Methoxyi-oxy-i-äthinyl-2-methyl-2-carbomet'hoxy-i,
2, 3, 4, 9, io;llexahydrophenanthren der Formel (VI) dar.
Zwecks Absätti.gung der Dreifachbindung löst man io Teile dieses Carbinols in Zoo
Teilen Alkohol
und hydriert mit o,5 Teilen Platinoxyd. Nach Aufnahme
von 2 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Es wird wie üblich aufgearbeitet
und in quantitativer Ausbeute das 7-Methoxy-i-oxy-l-äbhyl-2-methyl-2-calabomethoxv-i,
2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthren der Formel (II) vom F. = 91 bis 92° isoliert.
Die Behandlung mit Jod und anschließende Verseifung führt, wie im Beispiel i beschrieben,
zum 7-Methoxy- i -äthyl-2-met'hyl-2-carboxy-i, 2, 3,,4-tetrahydrol9henant'hren vom
F. = 224 his 226°.
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llan gelangt zu analogen Verbindungen, wenn matt Ausgangsstoffe mit
anderen, aber ähnlichen Substituenten, z. B. in 2- bzw. 7-Stellung, verwendet und
diese mit geeigneten metallorganischen Verbindungen umsetzt. Beispiel 4 4,9 Gewichtsteile
7-Methoxy-i-oxo-2-mCthyl-2-carbometlioxy- i, 2, 3, 4, 9, io-hexähydrophenanthren
der Formei (I), gelöst in 7 5 Volumteilen Benzol, setzt .man bei etwa o° mit einer
Grignardlösung, erhalten aus o,6 Gewichtsteilen Magnesium, 3,5 Gewichtsteilen Methyljodid
und 75 Volumteilen Äther, um. Die Reaiktionsmischung wird ansehließend auf dem Wasserbad
gekocht und nach dem Abkühlen mit Eis und Schwefelsäure zersetzt. Die mit Wasser
gewaschene und getrocknete Äther-Benzol-Lösung'hinterläßt nach dem Verdampfen ein
gelb gefärbtes 01. Dieses löst Tnan in ioo Volumteilen Chloroform, fügt o,5 Gewichtsteile
Jod zu und kocht die Mischung 11/x Stunden unter Rückfluß. Es wird hierauf nach
Beispiel 2 aufgearbeitet und die Carbomethoxygruppe verseift. Nach Umkristallisieren
aus Aceton erhält man das 7-Methoxy-1, 2-dimethyl-2-carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren
der Formel (VII). Es schmilzt bei 228°.
Beispiel s i Gerichtsteil 7-Methoxy-i-äthyliden-2-methyl-2-carbonietboxv-i, 2, 3,
4, 9" io-hexahydr(-)phenanthren vom F. = 146 bis 147° und der Formel (III) erhitzt
man mit 5 Gewichtsteilen Kali.umhydroxyd und 12 Volumteilen Alkohol im geschlossenen
Eisenrohr 5 Stunden auf etwa 200°. Nach dem Erkalten wird der Rohrinhalt in Wasser
gegossen, mit Äther ausgezogen und aus der alkalischen Lösung das Säuregemisch mittels
Salzsäure ausgefällt. Dieses löst man in Aceton, gibt o.6 Volurnteile gesättigte
Sodalösung zu, verdampft (las Aceton und löst das zurückbleibende Natriumsalz in
6 Volumteilen Wasser. In diese Lösung leitet man w2ihrend längerer Zeit Kohlendioxydgas
ein. Dann wird von der ausgefällten Säure abfiltriert. Aus dem Filtrat gewinnt man
nach Behandlung mit Salzsäure und Umkristallisieren aus Essigester das 7-Oxy-i-ät'hyl-2-methyl-2-carboxy-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren der Formel (VIII) vom F. = 2o4°. Der Filterrückstand
stellt das isomere 7-Oxyi-äthyl-2 methyl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren
der Formel (VIII) vom F. = 238 bis 2.;0° dar (nach Kristallisation aus Methanol).
Beispiel 6 i Gewichtsteil 7-Methoxy-i-äthyliden-2-metllyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3,
.4, 9, io-hexahydrophenanthren vom F. = 146 bis 147° und der Formel (III) wird mit
io Gewichtsteilen Pyridinhydrochlorid 3 Stunden auf etwa 17o° erhitzt. Die erkaltete
Schmelze schüttelt man mit Äther und Salzsäure durch. Den nach dem Verdampfen des
Äthers erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Äther um. Der gewonnene 7-Oxy-2-carbonsäuremethylester
vom F.= 187 bis igo° wird sodann in einer Mischung von Kalumhydroxyd, Alkohol
und Wasser im offenen Gefäß auf etwa 17o° erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man
mit Wasser, schüttelt mit Äther durch und gewinnt aus der alkalischen Lösung durch
Behandlung mit Salzsäure die freie Oxysäure. Sie wird aus Essigester umkristallisiert
und stellt das wirksame 7-Oxy-i-äthyl-2-methyl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren
der Formel (VIII) vom F. = 2o4° dar. Aus der Mutterlauge kann auch die isomere Säure
(VIII) vom F. = 238 bis 24o° isoliert werden.