DE842049C

DE842049C - Process for the preparation of Tetrahydrophenanthrencarbonsaeuren or their derivatives

Info

Publication number: DE842049C
Application number: DEP29695A
Authority: DE
Inventors: Georg Dr Anner; Jean-Rene Dr Billeter; Jules Dr Heer; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1946-03-07
Filing date: 1949-01-01
Publication date: 1952-06-23

Description

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrophenanthrencarbonsäuren bzw. ihren Derivaten Es wurde gefunden, da13 man zu Tetrahydrophenanthrencarbonsäuren bzw. ihren Derivaten gelangen 'ann, wenn man i-Keto-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthrene, die mindestens noch @in 2-Stellung neben einem Kohlenwasserstoffrest eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe enthalten, zwecks Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in i-Stellung mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt, gegebenenfalls aus den Reaktionsgemischen die entstandenen i-Oxyhexahydrophenanthrene bzw. sekundär entstandene i -Alkylidenhexahycirophenanthrene sowie bereits gebildete i, 2, 3, 4-Tetrahydrophenanthrene abtrennt und die erhaltenen Hexahydrophenanthrene durch Behandlung mit dehydratisierenden und isomerisierenden Mitteln in i, 2, 3, 4-Tetrahydrophenanthrene überführt. In den erhaltenen Produkten lassen sich gegebenenfalls eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 2-Stellung und bzw. oder ein in eine Hydroxylgruppe überführbarer Substituent in eine freie Caüboxyl- bzw. Hydroxylgruppe umwandeln und nichtaromatische mehrfache Kohlenstoffbindungen hydrieren.Process for the production of tetrahydrophenanthrene carboxylic acids or Their derivatives It has been found that tetrahydrophenanthrene carboxylic acids can be obtained or their derivatives can be achieved if i-keto-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthrenes, the at least still in the 2-position in addition to a hydrocarbon radical is functional contain modified carboxyl group, for the purpose of introducing a hydrocarbon radical reacts in the i-position with a corresponding organometallic compound, if appropriate the resulting i-oxyhexahydrophenanthrenes or secondary from the reaction mixtures formed i -Alkylidenhexahycirophenanthren as well as already formed i, 2, 3, 4-Tetrahydrophenanthrenes separated off and the resulting hexahydrophenanthrenes through Treatment with dehydrating and isomerizing agents in i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrenes convicted. In the products obtained, a functional modified carboxyl group in the 2-position and / or a hydroxyl group convertible substituent into a free carboxyl or hydroxyl group and hydrogenate non-aromatic multiple carbon bonds.

Die Ausgangsstoffe enthalten in i-Stellung eine Ketogruppe und in 2-,Stelliung einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-oder Propyl-, oder einen Alkenyl-, z. B. Allylrest, sowie eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbobenzyloxy- oder Nitrilgruppe. Ferner können sie weiterhin z. B. in 7-Stellung durch freie Hydroxylgruppen oder in solche überfühnbare Gruppen substituiert sein. Letztere können beispielsweise durch Methanol, Äthanol, Phenole, Benzylalkohole od. dgl. verätherte oder durch organische oder anorganische Säuren veresterte Hydroxylgruppen, Nitro- oder Aminogruppen oder Halogenatome sein.The starting materials contain a keto group in i-position and in 2-, position a hydrocarbon radical, e.g. B. an alkyl, such as methyl, ethyl or Propyl, or an alkenyl, e.g. B. allyl radical, as well as a functionally modified one Carboxyl group, e.g. B. a carbomethoxy, carbethoxy, carbobenzyloxy or nitrile group. Furthermore, they can continue z. B. in the 7-position by free hydroxyl groups or be substituted into such transferable groups. The latter can for example through methanol, ethanol, phenols, Benzyl alcohols or the like. Etherified or hydroxyl groups esterified by organic or inorganic acids, nitro or be amino groups or halogen atoms.

Zur Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes, wie des Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl- oder Äthinylrestes, in i-Stellung setzt man verfahrensgemäß die Ausgangsstoffe mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung um, beispielsweise mit einem Organomagnesium- oder -zinikhalogenid, einer Alkyl- oder Alkinylalkaliverbindung u. dgl. Bei der Grignardierung werden in der Regel die primär entstehenden Kondensationsprodukte unter dem Einfluß der verwendeten metallorganischen Verbindung schon weitgehend de'hydratisiertunter Bildung von i-Alikyliden-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydroplienanthrenen.Unerwarteterweise isomerisieren sich diese außerordentlich leicht zu den entsprechenden stabileren i-Alkyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrenen. DieseUmsetzung kann daher oft zu Reaktionsgemischen führen, aus welchen neben den erwarteten i-Oxy-bzw. i-.Mkyliden:hexahydrophenanthrenderivaten bereits auch die gewünschten durch Dehydratisierung und Isomerisierung gebildeten Tetrahydrophenanthrenderivate abgetrennt werden können. Durch anschließende Behandlung mit dehydratisierenden und isomerisierenden Mitteln werden solche i-Oxy- bzw. i A1@kylidenhexahydrophenanthrene ebenfalls in Tetrahydrophenanthrene übergeführt. Hierzu kann man entweder die rohen Reaktionsgemische oder die isolierten Verbindungen verwenden. Es hat sich gezeigt, daß im Falle der vorgebildeten Verbindungen Überraschenderweise die Entstehung der physiologisch wirksamen Isomeren stark bevorzugt wird.To introduce a hydrocarbon radical, such as the methyl, ethyl, propyl, benzyl or ethynyl radical, in the i-position, the starting materials are implemented according to the process with a corresponding organometallic compound, for example with an organomagnesium or zinc halide, an alkyl or Alkynylalkali compounds and the like. In Grignardation, the condensation products primarily formed are usually already largely dehydrated under the influence of the organometallic compound used, with the formation of i-alikylidene-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydroplienanthrenes. Unexpectedly, isomerize These can be easily converted into the corresponding, more stable i-alkyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrenes. This conversion can therefore often lead to reaction mixtures from which in addition to the expected i-oxy or. i-.Mkyliden: hexahydrophenanthreneivaten even the desired tetrahydrophenanthrene derivatives formed by dehydration and isomerization can be separated. By subsequent treatment with dehydrating and isomerizing agents, such i-oxy- or i A1 @ kylidenhexahydrophenanthrenes are also converted into tetrahydrophenanthrenes. Either the crude reaction mixtures or the isolated compounds can be used for this purpose. It has been shown that in the case of the preformed compounds, surprisingly, the formation of the physiologically active isomers is strongly preferred.

Für die Dehydratisierung und Isomerisierung eignet sich außer der genannten Einwirkung eines Grignardierungsmittels auch die Behandlung mit Wassera)bspaltungsmitteln, wie mehr oder weniger konzentrierten organischen oder anorganischen Säuren oder deren Anhydriden, z. B. Ameisensäure, Salzsäure oder Phosphorpentoxyd, oder mit anorganischen Salzen, z. B. Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, oder Basen, z. B. Alkalien oder Erdalkalien, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, ferner mit katalytisdh wirkenden Mitteln, wie Jod oder Metallen, z. B. Platin, Palladium oder Chrom, deren Oxyden oder Niederschlägen auf geeigneten Trägern, allein oder in Gegenwart von Lösungsmitteln.For the dehydration and isomerization is also suitable the mentioned action of a grignarding agent also the treatment with water splitting agents, such as more or less concentrated organic or inorganic acids or their anhydrides, e.g. B. formic acid, hydrochloric acid or phosphorus pentoxide, or with inorganic salts, e.g. B. zinc chloride or potassium bisulfate, or bases, e.g. B. Alkalis or alkaline earths, such as sodium, potassium or calcium hydroxide, furthermore with catalytic acting agents such as iodine or metals, e.g. B. platinum, palladium or chromium, their Oxides or precipitates on suitable supports, alone or in the presence of Solvents.

In den erhaltenen Produkten lassen sich gegebenenfalls die abge,#candelte Carboxylgruppe in 2-Stellung und bzw. oder etwa noch ein in eine Hydroxylgruppe überführbarer Suibstituent in eine freie Carboxyl-,bzw. Hydroxylgruppe umwandeln, sofern dies nicht schon während der Isomerisierung geschehen ist. Insbesondere beim Vorliegen von Estern oder Äthern kann man hydrolysierende Mittel verwenden; für Benzvläther z. B. können aber auch reduzierende Mittel Anwendung finden. Andererseits kann zur Absättigung nichtaromatischer Kohlenstoffbindungen, insbesondere von durch Umsetzung. mit ungesättigten metallorganischen Verbindungen eingeführten Doppel- oder Dreifac'hbindungen, nach chemischen oder biochemischen Methodenhydriert werden.In the products obtained, the ab, # candelte Carboxyl group in the 2-position and / or approximately one more in a hydroxyl group convertible Suibstituent in a free carboxyl, or. Convert hydroxyl group, unless this has already happened during the isomerization. Especially with If esters or ethers are present, hydrolyzing agents can be used; for Benzvläther z. B. but reducing agents can also be used. on the other hand can be used to saturate non-aromatic carbon bonds, especially through Implementation. introduced with unsaturated organometallic compounds or triple bonds, are hydrogenated by chemical or biochemical methods.

Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte dienen.The products of the process should find therapeutic use or serve as intermediates.

Beispiel i Eine Grignardlösung, hergestellt aus 8,1 Teilen Magnesium und 36,6 Teilen Äthylbromid in 3oo Teilen absolutem Äther, läßt man bei o° unter gutem Rühren zu einer Lösung von 67 Teilen 7-Methoxy-i-keto-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4. 9, io-hexahydrophenanthren der Formel (I) in 3oo Teilen absolutem Benzol fließen. Das Additionsprodukt fällt sofort als hellgelb gefärbte Masse aus. Nach Zugabe von ioo Teilen absolutem Äther wird die Mischung '/a Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man ab, zersetzt mit eiskalter Ammoniumchloridlösung und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels werden 7o Teile eines hellgelb gefärbten Öles erhalten, das in Methanol gelöst zu folgenden Fraktionen führt: Fraktion A: Derbe Kristalle vom F. = 9i bis 92°, die das 7-Methoxy-i-oxy-i-äthyl-2-methyl-2-carbomethoxy-1, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrop'henanthren der Formel (II) darstellen. Fraktion B: Hauptsächlich erhält man das bei 146 bis 147° schmelzende 7-Methoxy-i-äthyliden-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahy drophenanthren der Formel (III) und daneben noch eine geringe Menge des Carbinols vom F. = 9i bis 92°. Fraktion C: Das zum Teil ölige Produkt läßt sich durch Clirotnatograpliie an Aluminiumoxyd in das 7-@lethoxy-r-äthyl-2-methyl-2-carbomet-boxy-i, 2, 3, 4-tetraliy(lrol)lienantliren der Formel (IV) der leiden dirnorplien Formen vom F. = 116 bis 117° (feine Nadeln) und vom F. = 112 bis 1i4° (derbe Prismen), wobei diese Verbindung die stabilere ist, ferner das 7-:\tethOxy-l-äthyl-2-methyl- 2-carl>orlletlioxy- 1, 2, 3, 4-tetrahy.drophenanthren vom F. = 75 bis 76° und das bereits beschriebene 7-@lethoxy- 1 -ätllyli<lerl-2-rnethvl-2-carbomethoxy- 1. ?, 3.4, 9, 1 o-llexahy droplienanthren vom F. = 146 bis 147° auftrennen. 1 Teil 7-llethoxy-i-oxy-1-ätllyl-2-methyl-2-carbo- llietlioxy- 1, 2, 3, 4, 9, lo-@hexahydrophenant'hren vom F. = 9i bis 92° der Formel (II) kocht man i1/2 Stunden mit o,o5Teilen Jod in i5Teilen Chloro- form. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser ge- gossen, das Jod mit Natriumthiosulfatlösung ent- fernt und das Lösungsmittel nach dein Trocknen verdampft. Der Rückstand wird zwecks Verseifung der Carbomethoxygruppe in wenig Alkohol gelöst und bei 17o° in einer Kalium'hydroxydschmelze ver- seift. Die beim Ansäuern ausfallende kristallisierte Säure löst man aus Aceton um, wobei das bei 224 .bis 226° schmelzende hochwirksame 7-Methoxy- i-ät'hyl-2-metl1vl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetra'hydro- lrlienarit@lireri der Formel (V) erhalten wird. Durch Erhitzen mit Pyridinchlor- hyrirat auf 170 bis ieo° wird die '@iethoxygruppe . ge:llalteii ttnterBildtt1lg <les 7-Oxy-1-äthyl-2-met'hyl- 2-carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrens vom F. = toi bis 2030. Die Wasserabspaltung und Isomerisierung läßt sieh auch mit konzentrierter Ameisensäure durch- führen. 5 Teile 7-\-letlioxy-i-ät'hyliden-2-methyl-2-carbo- tnethOxy-1, 2, 3, 4, 9, io-'liexahydrophenanthrenvom F. = 146 bis 147° der Formel (III) werden mit 2 Teilen I'alladiumkohle geschmolzen und 1/2 Stunde auf 270 bis 300° erhitzt. Nach dem Erkalten löst man die Hellgelb gefärbte Schmelze in Methanol, filtriert vom Katalysator ab und ge- winnt nach dem Einerngen des Filtrates das -\Ieth@>xv-1-:ttliv1-2-tllethyl-2-carbometlioxy-1, 2, 3, 4-tetraliy-droplimanthren vom F. = 75 bis 76° der Formel (IV), das den Methylester der physiologisch wirksamen Methoxysäure vom F. = 224 bis 226° der Formel (V) darstellt.Example i A Grignard solution, prepared from 8.1 parts of magnesium and 36.6 parts of ethyl bromide in 300 parts of absolute ether, is allowed to give a solution of 67 parts of 7-methoxy-i-keto-2-methyl- 2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4. 9, io-hexahydrophenanthrene of the formula (I) flow in 300 parts of absolute benzene. The addition product precipitates immediately as a light yellow colored mass. After adding 100 parts of absolute ether, the mixture is refluxed for half an hour. It is then cooled, decomposed with ice-cold ammonium chloride solution and washed with water. After drying and evaporation of the solvent, 70 parts of a light yellow colored oil are obtained, which, dissolved in methanol, leads to the following fractions: Fraction A: Crude crystals from F. = 9i to 92 °, which the 7-methoxy-i-oxy-i -äthyl-2-methyl-2-carbomethoxy-1, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrop'henanthrene of the formula (II) represent. Fraction B: Mainly obtained is 7-methoxy-i-ethylidene-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthrene of the formula (III) which melts at 146 to 147 ° and in addition a small amount of carbinol from F. = 91 to 92 °. Fraction C: The partly oily product can be by clirotnatography of aluminum oxide into the 7- @ lethoxy-r-ethyl-2-methyl-2-carbomet-boxy-i, 2, 3, 4-tetraliy (lrol) lienantliren of the formula (IV) who suffer dirnorplian forms from F. = 116 to 117 ° (fine needles) and from the F. = 112 to 14 ° (rough prisms), this connection being the is more stable, furthermore the 7 -: \ tethOxy-l-ethyl-2-methyl- 2-carl> orlletlioxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene from F. = 75 to 76 ° and the one already described 7- @ lethoxy- 1 -ätllyli <lerl-2-rnethvl-2-carbomethoxy- 1.?, 3.4, 9, 1 o-llexahy droplienanthren vom F. = 146 Split up to 147 °. 1 part 7-llethoxy-i-oxy-1-ätllyl-2-methyl-2-carbo- llietlioxy- 1, 2, 3, 4, 9, lo- @ hexahydrophenant'hren vom F. = 9i to 92 ° of the formula (II) is boiled i 1/2 hours with o, o5 parts iodine in i5 parts chloro form. The reaction mixture is poured into water poured, the iodine with sodium thiosulphate solution removed and the solvent after your drying evaporates. The residue is used for saponification the carbomethoxy group dissolved in a little alcohol and at 17o ° in a potassium hydroxide melt soaps. The precipitated on acidification crystallized Acid is dissolved from acetone, which at 224 Highly effective 7-methoxy- i-ethyl-2-metl1vl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetra'hydro- lrlienarit @ lireri of the formula (V) is obtained. By heating with pyridine chloride hyrirat on 170 to ieo ° becomes the '@iethoxy group . ge: llalteii ttnterBildtt1lg <les 7-oxy-1-ethyl-2-methyl- 2-carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrens vom F. = toi until 2030. The elimination of water and isomerization leaves see also with concentrated formic acid through- to lead. 5 parts 7 - \ - letlioxy-i-ethylidene-2-methyl-2-carbo- tnethOxy-1, 2, 3, 4, 9, io-'liexahydrophenanthrene from F. = 146 to 147 ° of the formula (III) with 2 parts I'alladium carbon melted and Heated to 270 to 300 ° for 1/2 hour. After this The light yellow colored melt is dissolved when it cools in methanol, filtered off from the catalyst and After concentrating the filtrate, that wins - \ Ieth @> xv-1-: ttliv1-2-tllethyl-2-carbometlioxy-1, 2, 3, 4-tetraliy-droplimanthren from the F. = 75 to 76 ° of the formula (IV), which represents the methyl ester of the physiologically active methoxy acid from the F. = 224 to 226 ° of the formula (V).

Als isomerisierend -wirkende Katalysatoren können auch andere Metalle, deren Oxyde oder Niederschläge auf geeigneten Trägern Verwendung finden. Beispiel e Das analog Beispiel i aus io Teilen 7-MethOxyi-kCto-2-metllyl-2-carbomet'hoxy-i, 2, 3, 4, 9# io-hexahydrophenanthren und der entsprechenden Menge Äthylmagnesium#bromid erhaltene rohe, hellgelb gefärbte 01 wird mit 0,5 Teilen Jod in iooTeilen Chloroform 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zunächst mit Wasser, dann mit Natriumthiosulfatlösung geschüttelt und die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Die Verseifung der Carbomethoxygraappe nach den weiteren Angaben des Beispiels i führt zum 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-2-carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroplienanthren vom F. = 224 bis 226°; in geringen Mengen läßt sich daneben das unwirksame Isomere vom F. = 204 bis 2050 isolieren.Other metals, their oxides or precipitates on suitable supports can also be used as isomerizing catalysts. EXAMPLE e The crude, light yellow colored obtained analogously to Example i from 10 parts of 7-methoxy-kCto-2-metllyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4, 9 # io-hexahydrophenanthrene and the corresponding amount of ethylmagnesium # bromide 01 is refluxed with 0.5 part of iodine in 100 parts of chloroform for 2 hours. The reaction mixture is shaken first with water and then with sodium thiosulphate solution and the chloroform solution is dried and evaporated. The saponification of the carbomethoxygraappe according to the further details of Example i leads to 7-methoxy-i-ethyl-2-methyl-2-carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroplienanthrene with a temperature of 224 to 226 °; In addition, the inactive isomer of Melt. = 204 to 2050 can be isolated in small quantities.

Führt man die Grignardierung wie im Beispiel i beschrieben aus, kocht aber anschließend das Additionsprodukt längere Zeit im Wasserbad, so erhält man nach .der Aufarbeitung und Verseifung der Carbomethoxygruppe ebenfalls die beiden isomeren 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-2-carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene vom F. = 224 bis 226° bzw. 204 ,bis 2o5°, wobei aber das Verhältnis des wirksamen Produktes zum unwirksamen ungünstiger ist. Beispiel 3 Eine Aufschwemmung von 12,4 Teilen 7-Methoxy-1-keto-2-metbyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4, 9, io - hexahy.drophenanthren der Formel (I) in 75 Teilen Äther wird innerhalb 15 Minuten bei - 6o° in eine aus i Teil Natrium dargestellte Natriumacetylenidlös,ung in 75 Teilen flüssigem Ammoniak eingetropft. Man gibt dann weitere ioo Teile Äther zu, läßt nach i Stunde das Ammoniak verdunsten und zersetzt hierauf mit wäBriger Ammoniumchloridlösung. Der aus der gewaschenen, getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung erhaltene Rückstand .beträgt 10,7 Teile und stellt das bei 116 bis 118° schmelzende 7-Methoxyi-oxy-i-äthinyl-2-methyl-2-carbomet'hoxy-i, 2, 3, 4, 9, io;llexahydrophenanthren der Formel (VI) dar. Zwecks Absätti.gung der Dreifachbindung löst man io Teile dieses Carbinols in Zoo Teilen Alkohol und hydriert mit o,5 Teilen Platinoxyd. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Es wird wie üblich aufgearbeitet und in quantitativer Ausbeute das 7-Methoxy-i-oxy-l-äbhyl-2-methyl-2-calabomethoxv-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthren der Formel (II) vom F. = 91 bis 92° isoliert. Die Behandlung mit Jod und anschließende Verseifung führt, wie im Beispiel i beschrieben, zum 7-Methoxy- i -äthyl-2-met'hyl-2-carboxy-i, 2, 3,,4-tetrahydrol9henant'hren vom F. = 224 his 226°.If the Grignardation is carried out as described in Example i, but the addition product is then boiled for a long time in a water bath, the two isomeric 7-methoxy-i-ethyl-2-methyl-2- are likewise obtained after work-up and saponification of the carbomethoxy group. carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrenes with a temperature of 224 to 226 ° or 204 to 2o5 °, but the ratio of the active product to the inactive product is less favorable. Example 3 A suspension of 12.4 parts of 7-methoxy-1-keto-2-metbyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthrene of the formula (I) in 75 parts of ether becomes within 15 minutes at -60 ° in a sodium acetylenide solution prepared from 1 part of sodium in 75 parts of liquid ammonia. A further 100 parts of ether are then added, and after 1 hour the ammonia is allowed to evaporate and is then decomposed with aqueous ammonium chloride solution. The residue obtained from the washed, dried and evaporated ethereal solution amounts to 10.7 parts and represents 7-methoxy-oxy-i-ethinyl-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, which melts at 116 to 118 ° , 3, 4, 9, io; llexahydrophenanthrene of the formula (VI). In order to saturate the triple bond, 10 parts of this carbinol are dissolved in zoo parts of alcohol and hydrogenated with 0.5 parts of platinum oxide. After uptake of 2 moles of hydrogen, the hydrogenation comes to a standstill. It is worked up as usual and the 7-methoxy-i-oxy-1-ethyl-2-methyl-2-calabomethoxv-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthrene of the formula (II) from F. . = 91 to 92 ° isolated. The treatment with iodine and subsequent saponification leads, as described in Example i, to 7-methoxy-1-ethyl-2-methyl-2-carboxy-1, 2, 3,, 4-tetrahydrol9henant'hrene from F. = 224 to 226 °.

llan gelangt zu analogen Verbindungen, wenn matt Ausgangsstoffe mit anderen, aber ähnlichen Substituenten, z. B. in 2- bzw. 7-Stellung, verwendet und diese mit geeigneten metallorganischen Verbindungen umsetzt. Beispiel 4 4,9 Gewichtsteile 7-Methoxy-i-oxo-2-mCthyl-2-carbometlioxy- i, 2, 3, 4, 9, io-hexähydrophenanthren der Formei (I), gelöst in 7 5 Volumteilen Benzol, setzt .man bei etwa o° mit einer Grignardlösung, erhalten aus o,6 Gewichtsteilen Magnesium, 3,5 Gewichtsteilen Methyljodid und 75 Volumteilen Äther, um. Die Reaiktionsmischung wird ansehließend auf dem Wasserbad gekocht und nach dem Abkühlen mit Eis und Schwefelsäure zersetzt. Die mit Wasser gewaschene und getrocknete Äther-Benzol-Lösung'hinterläßt nach dem Verdampfen ein gelb gefärbtes 01. Dieses löst Tnan in ioo Volumteilen Chloroform, fügt o,5 Gewichtsteile Jod zu und kocht die Mischung 11/x Stunden unter Rückfluß. Es wird hierauf nach Beispiel 2 aufgearbeitet und die Carbomethoxygruppe verseift. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man das 7-Methoxy-1, 2-dimethyl-2-carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren der Formel (VII). Es schmilzt bei 228°. Beispiel s i Gerichtsteil 7-Methoxy-i-äthyliden-2-methyl-2-carbonietboxv-i, 2, 3, 4, 9" io-hexahydr(-)phenanthren vom F. = 146 bis 147° und der Formel (III) erhitzt man mit 5 Gewichtsteilen Kali.umhydroxyd und 12 Volumteilen Alkohol im geschlossenen Eisenrohr 5 Stunden auf etwa 200°. Nach dem Erkalten wird der Rohrinhalt in Wasser gegossen, mit Äther ausgezogen und aus der alkalischen Lösung das Säuregemisch mittels Salzsäure ausgefällt. Dieses löst man in Aceton, gibt o.6 Volurnteile gesättigte Sodalösung zu, verdampft (las Aceton und löst das zurückbleibende Natriumsalz in 6 Volumteilen Wasser. In diese Lösung leitet man w2ihrend längerer Zeit Kohlendioxydgas ein. Dann wird von der ausgefällten Säure abfiltriert. Aus dem Filtrat gewinnt man nach Behandlung mit Salzsäure und Umkristallisieren aus Essigester das 7-Oxy-i-ät'hyl-2-methyl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren der Formel (VIII) vom F. = 2o4°. Der Filterrückstand stellt das isomere 7-Oxyi-äthyl-2 methyl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren der Formel (VIII) vom F. = 238 bis 2.;0° dar (nach Kristallisation aus Methanol). Beispiel 6 i Gewichtsteil 7-Methoxy-i-äthyliden-2-metllyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, .4, 9, io-hexahydrophenanthren vom F. = 146 bis 147° und der Formel (III) wird mit io Gewichtsteilen Pyridinhydrochlorid 3 Stunden auf etwa 17o° erhitzt. Die erkaltete Schmelze schüttelt man mit Äther und Salzsäure durch. Den nach dem Verdampfen des Äthers erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Äther um. Der gewonnene 7-Oxy-2-carbonsäuremethylester vom F.= 187 bis igo° wird sodann in einer Mischung von Kalumhydroxyd, Alkohol und Wasser im offenen Gefäß auf etwa 17o° erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Wasser, schüttelt mit Äther durch und gewinnt aus der alkalischen Lösung durch Behandlung mit Salzsäure die freie Oxysäure. Sie wird aus Essigester umkristallisiert und stellt das wirksame 7-Oxy-i-äthyl-2-methyl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren der Formel (VIII) vom F. = 2o4° dar. Aus der Mutterlauge kann auch die isomere Säure (VIII) vom F. = 238 bis 24o° isoliert werden.Ilan arrives at analogous compounds when matt starting materials with other but similar substituents, e.g. B. in the 2- or 7-position, and this reacts with suitable organometallic compounds. EXAMPLE 4 4.9 parts by weight of 7-methoxy-i-oxo-2-methyl-2-carbometlioxy- i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthrene of formula (I), dissolved in 75 parts by volume of benzene. one at about 0 ° with a Grignard solution obtained from 0.6 parts by weight of magnesium, 3.5 parts by weight of methyl iodide and 75 parts by volume of ether. The reaction mixture is then boiled on a water bath and, after cooling, is decomposed with ice and sulfuric acid. The ether-benzene solution, washed with water and dried, leaves a yellow-colored oil after evaporation. This dissolves Tnan in 100 parts by volume of chloroform, adds 0.5 parts by weight of iodine and refluxes the mixture for 11 / x hours. It is then worked up according to Example 2 and the carbomethoxy group is saponified. After recrystallization from acetone, 7-methoxy-1,2-dimethyl-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydrophenanthrene of the formula (VII) is obtained. It melts at 228 °. Example si court part 7-methoxy-i-ethylidene-2-methyl-2-carbonietboxv-i, 2, 3, 4, 9 "io-hexahydr (-) phenanthrene from F. = 146 to 147 ° and the formula (III) it is heated with 5 parts by weight of potassium hydroxide and 12 parts by volume of alcohol in a closed iron pipe for 5 hours at about 200 °. After cooling, the pipe contents are poured into water, extracted with ether and the acid mixture is precipitated from the alkaline solution using hydrochloric acid Acetone, add 6 parts by volume of saturated soda solution, evaporate (read acetone and dissolve the remaining sodium salt in 6 parts by volume of water. Carbon dioxide gas is passed into this solution for a long time. Then the precipitated acid is filtered off. The filtrate is recovered Treatment with hydrochloric acid and recrystallization from ethyl acetate, the 7-oxy-i-ethyl-2-methyl-2-carboxy-1,2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene of the formula (VIII) with a temperature of 2o4 ° the isomeric 7-oxyi-ethyl-2-methyl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene of the formula (VIII) from F. = 238 to 2.; 0 ° (after crystallization from methanol). EXAMPLE 6 i part by weight of 7-methoxy-i-ethylidene-2-methyllyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, .4, 9, io-hexahydrophenanthrene of m.p. = 146 to 147 ° and the formula (III) is with 10 parts by weight of pyridine hydrochloride heated to about 170 ° for 3 hours. The cooled melt is shaken with ether and hydrochloric acid. The residue obtained after evaporation of the ether is recrystallized from ether. The obtained 7-oxy-2-carbonsäuremethylester, mp = 187 ° igo is then heated in a mixture of Kalumhydroxyd, alcohol and water in an open vessel to about 17o °. After cooling, it is diluted with water, shaken with ether and the free oxyacid is obtained from the alkaline solution by treatment with hydrochloric acid. It is recrystallized from ethyl acetate and represents the active 7-oxy-i-ethyl-2-methyl-2-carboxy-1,2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene of the formula (VIII) with a temperature of 2o4 °. From the mother liquor the isomeric acid (VIII) can also be isolated with a melting point of 238 to 24o °.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the production of tetrahydrophenanthrencarboxylic acids .bzw. their derivatives, characterized in that i-keto-i, 2, 3, 4, 9, io-'hexahydrophenanthrenes which contain a functionally modified carhoxyl group at least in the 2-position in addition to a hydrocarbon radical, for the purpose of introducing a hydrocarbon radical in i -Position reacts with a corresponding organometallic compound, optionally separating the resulting i-oxyhexahydrophenanthrenes or secondary i-alkylidenehexahydrophenanthrenes and already formed 1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrenes from the reaction mixtures, the resulting hexahydrophenanthrenes, optionally after hydrogenation of non-aromatic polyamines Treatment with dehydrating and / or isomerizing agents is converted into 1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrenes and, if appropriate, non-aromatic multiple bonds are hydrogenated in the products obtained.

2. The method according to claim i, characterized in that the functionally modified products are obtained Carboxyl group in the 2-position and / or one which can be converted into a hydroxyl group Substituents converted into a free carboxyl or hydroxyl group.

3. Procedure according to claim i and 2, characterized in that the dehydrating and isomerizing: agent iodine, concentrated formic acid or a palladium catalyst used.

4. The method according to claim i .to 3, characterized in that one an alkali hydroxide is used as an isomerizing agent. S. Method according to claim i to 4, characterized in that the 7-methoxy-i-keto-2-methyl-2-carbomethoxy-i, Reacts 2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthrene with Ät'hylma @ magnesium bromide.