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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Hydrierungsprodukten der Follikelhormone, das darin besteht, dass die Follikelhormone der Einwirkung von Mitteln unterworfen werden, die es gestatten, die in den Follikelhormonen vorhandene Ketogruppe zum sekundären Alkohol zu reduzieren. Die Follikelhormone nehmen dabei zwei Wasserstoffatome auf. Der nach Butenandt in den Follikelhormonen vorhandene Benzolring wird dabei nicht hydriert. Die Reduktion kann hiebei nach bekannten Methoden erfolgen, vgl. z. B. J. Houben Die Methoden der organischen Chemie'', 3. Auflage, 2. Band, Seite 245 ff., insbesondere die katalytischen Methoden Seite 247.
Es wurde gefunden, dass es möglich ist, solche Verbindungen herzustellen, indem man z. B. die Ausgangsmaterialien, die Follikelhormone. der Einwirkung von katalytisch aktivem Wasserstoff unterwirft, wobei man jedoch die Anwesenheit eines erheblichen Wasserstoffüberschusses vermeidet. Es hat sieh weiter auch als vorteilhaft herausgestellt, entweder hoehverdünnte alkoholische Lösungen der Follikelhormone zu verwenden oder Reduktionskatalysatoren von geringer Aktivität zu benutzen, d. li. solche, die den Benzolring nicht angreifen.
An Stelle von katalytiseh aktiviertem Wasserstoff kann auch Wasserstoff zur Anwendung kommen, der durch andere Mittel oder auf andere Art und Weise aktiviert worden ist. z. 13. atomarer Wasserstoff oder Wasserstoff in statu naseendi, wie er z. B. erhalten wird durch den Zusatz von Alkalimetall zu alkoholischen Lösungen der Follikelhormone oder indem man solche Lösungen mit amalgamierten Aluminiumfolien in Gegenwart von Wasser reagieren lässt. Auch kann man die sauren Lösungen der Follikelhormone mittels geeigneter Metalle reduzieren oder irgendein anderes Verfahren verwenden, mittels dessen die Ketogruppe der Follikelhormone zur sekundären Alkoholgruppe reduziert wird.
Hydrierungsprodukte der Follikelhormone, die eine sekundäre Alkoholgruppe in ihrem Molekül enthalten, können auch erhalten werden, wenn man auf die Follikelhormone in Gegenwart von Hydrierungkatalysatoren Verbindungen einwirken lässt, die Wasserstoff enthalten und fähig sind. diesen Wasserstoff abzugeben, wobei diese letzteren Verbindungen gleichzeitig dehydriert werden. Solche Verbindungen sind z. B. hydrierte Benzole und Naphthaline und ihre Derivate, wie z. B. Cyclohexanol, Tetralin u. dgl., oder auch die höher hydrierten Follikelhormone, die einen hydrierten Benzolring enthalten, oder Isoborneol, Piperidin und andere ähnliche Verbindungen.
Man kann auch die Ketogruppe in die sekundäre Alkoholgruppe überführen, indem man die Follikelhormone mit Alkoholaten reagieren lässt, wodurch die Ketogruppe zu einer sekundären Alkoholgruppe reduziert wird, während gleichzeitig das Alkoholat oxydiert wird.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung dieser Hydrierungsprodukte besteht darin, dass man zunächst das Oxim des Follikelhormons zu dem entsprechenden Amin reduziert und das letztere bei erhöhter Temperatur der Einwirkung von Nitriten unterwirft. Auch hiebei wird der sekundäre Alkohol erhalten.
Der Ausdruck Follikelhormon", wie er nachstehend und in den Ansprüchen gebraucht wird, umfasst alle solche östrogenen Verbindungen, die die gleichen physiologischen Wirkungen hervorrufen wie das Follikelhormon der Formel CHO. Andere Follikelhormone, wie die Begleitstoffe des Follikelhormons CHOin den rohen Hormonölen, die sich von dem ersteren durch einen geringeren Wasserstoffgehalt unterscheiden, können ebenfalls als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Solche Verbindungen
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sind z. B. die Produkte der Formel C18H20O2 und C18H18O2, die von Girard und seinen Mitarbeitern in den
Comptes Rendus 1931, Seiten 912 und 1022, beschrieben worden sind.
Sie unterscheiden sieh von dem
Follikelhormon durch die Gegenwart einer oder zweier weiteren Doppelbindungen in ihrem Molekül.
Unterwirft man diese Produkte der Einwirkung von Wasserstoff in der oben beschriebenen Weise, so werden zunächst die Doppelbindungen gesättigt, während der Benzolring unangegriffen bleibt, und dann wird die Ketogruppe zu der sekundären Alkoholgruppe reduziert, wobei die gleichen Hydrierungsprodukte erhalten werden wie bei der Hydrierung des Follikelhormons der Formel CHOs. Die rohen Hormonöle, wie sie z. B. aus Plazenta oder aus verschiedenen Arten von Urin, z. B. dem Urin trächtiger Tiere, besonders
Stuten, oder Hormonpräparate, die aus pflanzlichem Material oder durch Synthese gewonnen sind, können ebenfalls der oben beschriebenen Hydrierung unterworfen werden.
Der Ausdruck Hydrierungsprodukte der Follikelhormone", wie er im nachstehenden und in den Ansprüchen gebraucht wird, umfasst alle die Verbindungen, die durch Hydrierung der Follikelhormone erhalten werden, in denen der Benzolring der letzteren unangegriffen bleibt, während die Ketogruppe in die sekundäre Alkoholgruppe übergeführt wird. Diese neuen Verbindungen unterscheiden sieh von dem Ausgangsmaterial darin, dass sie trotz der Abwesenheit der Ketogruppe eine erheblich höhere physiologische Wirksamkeit besitzen als das Ausgangsmaterial.
Es ist auf diese Weise möglich, z. B. das recht teure Ausgangsmaterial, die rohen Hormonöle und ähnliche Produkte, in einer billigen einfachen Weise in physiologisch hochwirksame, therapeutisch brauchbare Produkte überzuführen. Während z. B. das normale Follikelhormon eine Wirksamkeit von etwa 4'5 bis 5 Millionen Mäuseeinheiten pro Gramm im Allen-Doisy-Test aufweist, ist das erhaltene Dihydrofollikelhormon etwa sechsmal so wirksam, d. h. besitzt eine Wirksamkeit von etwa 30 Millionen Mäuseeinheiten pro Gramm, wenn man es in wässeriger Suspension unter den gleichen Bedingungen wie das Follikelhormon prüft.
Ein weiterer Vorteil dieser Erfindung besteht darin, dass der unangenehme Geruch der Ausgangs-
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Nickelkatalysators versetzt und mit Wasserstoff bei einem Druck von etwa 20 Atm. und einer Temperatur von 1200 innerhalb von 2 Stunden reduziert. Die erkaltete Lösung wird von dem Katalysator abfiltriert und durch Ausspritzen mit Wasser das Reduktionsprodukt isoliert. Aus der rohen Fällung wird es durch mehrfaches Umkristallisieren aus wenig Alkohol in reiner Form erhalten.
Es bildet schöne, perlmutter- artig glänzende Kriställehen, die einen Schmelzpunkt von 168 bis 1700 aufweisen. Die Analyse stimmt auf die Formel CHiOa. In konzentrierter Schwefelsäure löst sich die Verbindung ähnlich wie das Aus- gangsmaterialmitgelber Farbeauf, dochist die Fluoreszenzanders, insbesondere bei der Betrachtung unter der Analysenquarzlampe. Die Fluoreszenzfarbe ist hellblau.
Neben diesem Produkt entsteht noch ein anderes mit einem Schmelzpunkt 198-202 , das mit dem ersteren isomer ist.
Beispiel 2 : 1 kristallisiertes rohes Follikelhormon wird in 300 cm3 Cyclohexanol gelöst und nach Zugabe von 1 g eines vorreduzierten Nickelkatalysators bei 140'und einem Druck von 40 Atm. mit Wasserstoff reduziert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die vom Katalysator befreite Reaktionslösung im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ätherischer Lösung gründliehst mit wässeriger Kalilauge ausgeschüttelt. Beim Ansäuern des Alkaliauszuges scheidet sich ein weisser kristalliner Niederschlag aus, der gegen 190.-196 schmilzt und und im Allen-Doisy-Test an der kastrierten Maus eine Wirkung von 25,000. 000 Mäuseeinheiten pro Gramm zeigt.
Beispiel 3 : Man erhitzt eine Auflösung von 1 g Follikelhormon vom Schmelzpunkt 240 (es ist dies ein rohes Kristallisat, wie es direkt aus den rohen braunen Hormonölen erhalten wird) in etwa der l00fachen Menge Amylalkohol zum sehwachen Sieden und trägt nunmehr feingeschnittenes Natriummetall in einer Menge von 1 g ein. Die anfangs gelblich gefärbte Lösung entfärbt sich im Laufe der Reaktion. Am Ende der Reaktion erstarrt die Reaktionsflüssigkeit nach dem Abkühlen zu einem von Kristallen lurchsetzten Öl. Nun wird Wasser zugesetzt, angesäuert und dann mit Wasserdampf der Amylalkohol abgetrieben. Es bleibt ein krümeliges Harz zurück, das mit Äther aufgenommen wird. Die ätherische Lösung wird mit Natronlauge durchgeschüttelt und ergibt sodann beim Abdampfen ein bräunliches Harz.
Nus der alkalischen Lösung fällt mit Säure eine harzige Substanz, die sich nach und nach verfestigt. Durch Sublimation im Hochvakuum und Umkristallisieren lässt sich daraus eine Substanz vom Schmelzpunkt . 67-1700 abscheiden, die in Schwefelsäure eine gelbgrün gefärbte Lösung ergibt. Unter der Analysen- luarzlampe zeigt diese Lösung die charakteristische blaue Fluorescenz des Dihydrofollikelhormons.
Beispiel 4: 1gFollikelhormonwird in 200cm3 mit Wasser gesättigtem Essigester gelöst und mit amalgamierter Aluminiumfolie geschüttelt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Essigester- ösung verdampft und der zurückbleibende Rückstand wie in Beispiel 1 gereinigt. Man erhält hier das
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Beispiel 5 : 1 Follikelhormon wird in 100 em Eisessig gelöst und mit einer Spur Palladium- whlorid versetst. Nunmehr wird guter Zinkstaub in etwa der 20fachen berechneten Menge in ganz kleinen
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Anteilen im Laufe von 2 Stunden eingetragen und dann so lange gekocht, bis der grösste Teil des Zinkstaubs gelöst ist.
Dann wird naehFiltration der Lösung mit Wasser ausgefällt und das erhaltene harzige Reaktionsprodukt in Alkohol gelöst. Nach Versetzen der alkoholischen Lösung mit der Auflösung der gleichen Menge Semicarbazidchlorhydrat in Alkohol und der entsprechenden Menge Kaliumacetat lässt man 48 Stunden stehen und filtriert sodann von dem ausgeschiedenen schwerlöslichen Follikelhormon Semicarbazon ab. Aus der Mutterlauge wird durch Ausfällung mit Wasser das nummehr gereinigte Reduktionsprodukt ausgefällt und durch Umkristallisieren gereinigt.
Beispiel 6 : Das nach den Angaben von Girard und Mitarbeitern. Comptes Rendus 1931.
Seiten 912, 1022, durch Umkristallisation einer grösseren Menge rohen Follikelhormons darstellbare Equiln der Formel CIH. O wird in der 100fachen Menge Alkohol gelöst und mit der gleichen Menge eines Nickelkatalysators versetzt, worauf man Wasserstoff bei 100 im Autoklaven einwirken lässt. Nach Stillstand der Reaktion wird durch Abfiltrieren vom Katalysator und Verdiinnen mit Wasser aufgearbeitet. Man
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hormon der Formel CHO mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 170 erhält. Es ist in allen Eigenschaften identisch mit dem im Beispiel 1 erwähnten Präparate.
Beispiel 7 : Ein aus Harn von träehtigen Stuten durch Eindampfen und Extraktion mit Lösungmitteln erhaltenes Rol) präparat mit einer Wirksamkeit von zirka 60 bis 80.000 Mäuseeinheiten pro Gramm wird in Alkohol gelöst und mit etwa 10% des eingesetzten Gewichtes Nickelkatalysator (aus einem Gemisch der Sulfate von Nickel und Kupfer durch Soda gefällt und bei 300-350" reduziert) versetzt. Hierauf wird im Autoklaven bei 100 bis 120'"Wasserstoff so lange zugeführt, bis sich die Aufnahmsgeschwindigkeit des Wasserstoffes merklich verringert. Sodann wird nach dem Abkühlen vom Katalysator abfiltriert und der Alkohol verdampft.
Man erhält etwa im gleichen Gewicht des Ausgangsmaterials ein braunes Öl, dessen Wirksamkeit auf das Drei-bis Fünffache des Ausgangsöles erhöht ist.
Beispiel 8 : Ein aus Plazenta durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln erhaltenes Rohhormonpräparat mit einer Wirksamkeit von 30.000 Mäuseeinheiten pro Gramm wird in Amylalkohol gelöst und durch Zugabe von Natriummetall in der Siedehitze reduziert. Nach Eintragen des halben
Gewichtes an Natrium vom Ausgangsmaterial wird die Reaktion beendet, indem man Wasserdampf einleitet und so den Amylalkohol übertreibt. Man säuert nun an und extrahiert mit Äther, um das Hor- monpräparat von den Wasser- und Salzmengen zu befreien. Der Ätherextrakt wird verdampft und hinterlässt ein braunes Öl, dessen Geruch merklich besser geworden ist als der des Ausgangsmaterials und dessen Wirksamkeit auf das Dreifache des Ausgangskörpers gestiegen ist, während die Menge des Produktes sich praktisch nicht verändert hat.
In der gleichen Weise kann auch ein beispielsweise aus Palmkernpressrüekständen durch Extraktion auf bekanntem Weg erhaltenes Tokokininpräparat verarbeitet werden. Auch in diesem Fall erhält man bei praktisch gleichbleibender Gewichtsmenge des Materials eine Steigerung der wirksamen Einheiten auf das Drei-bis Vierfache.
Beispiel 9 : 0. 5 g des von Butenandt beschriebenen Oxims des Follikelhormons werden in Alkohol gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann wird nach und nach 1 g fein geschnittenes Natriummetall in die siedende Lösung eingetragen, nach vollendeter Lösung des Natriums mit Wasser verdünnt und durch Einengen im Vakuum der Alkohol aus der Lösung entfernt. Ohne das entstandene Amin zu isolieren, wird nun mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit einer Auflösung von 0. 25 g Kaliumnitrit in Wasser versetzt und aufgekocht. Aus der sauren Lösung wird mit Äther das Reaktionsprodukt ausgeschüttelt, das nach dem Verdunsten des Äthers als ölige, schwach braun gefärbte Masse zurückbleibt.
Durch Umkristallisieren erhält man das schon beschriebene Dihydrofollikelhormon der Formel CHO mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170 und der typischen Fluoreszenzfarbe der schwefelsauren Lösung in Ultraviolett.
Beispiel 10 : Äquimolekulare Mengen von Cyelohexanol und Follikelhormon werden unter kräftigem Rühren in einem Autoklaven in Gegenwart von etwa 5% ihres Gewichtes eines. Hydrierungs- katalysators auf etwa 2000 erhitzt. Der Beginn der Reaktion wird durch den plötzlichen Druckanstieg angezeigt. Ihm folgt nach einiger Zeit ein Fallen des Druckes. Nach wenigen Stunden wird die Reaktion unterbrochen, die Reaktionsprodukte werden vom Katalysator getrennt, das gebildete Cyclohexanon und das nicht in Reaktion getretene Cyelohexanol werden durch Vakuumdestillation entfernt, der Rück- stand wird in Alkohol aufgelöst, das nicht in Reaktion getretene Follikelhormon als Semicarbazon aus-
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des Alkohols gewonnen.
Andere Verbindungen, z. B. Tetrahydronaphthalin oder sogar die höher hydrierten Follikelhormone, die z. B. einen hydrierten Benzolring enthalten, können an Stelle von Cyelohexanol verwendet werden.
Da die Umwandlung der Follikelhormone in ihre Hydrierungsprodukte nicht immer quantitativ vor sich geht und da die Reaktionen oft in einer solchen Weise durchgeführt werden, dass ein Teil des Hormons unangegriffen bleibt ; um zu weitgehende Hydrierung zu Produkten, in denen auch der Benzolring hydriert ist, zu vermeiden, so müssen die rohen Reaktionsprodukte gewöhnlich gereinigt werden.
Eine sehr einfache Methode, die in diesem Falle vorteilhaft zur Anwendung gelangt, besteht darin, die
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rohen Hydrierungsprodukte mit Ketonreagenzien, d. Ii. mit Verbindungen, die unlösliche oder in anderer Weise entfernbare Reaktionsprodukte in dem unveränderten Hormon liefern, umzusetzen. Solch eine Methode stellt z. B. die in Beispiel 5 beschriebene dar, wonach das Semiearbazon des nicht hydrierten Follikelhormons hergestellt wird, das aus der Reaktionslösung auskristallisiert, während die Hydrierungprodukte in Lösung bleiben und daraus isoliert werden können. Man kann auch selbstverständlich andere Ketonreagenzien verwenden.
Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die gegebenen Beispiele beschränkt. Es können vielmehr beliebige Änderungen in den Verfahren vorgenommen werden, soweit sie im Einklang stehen mit den Prinzipien, wie sie in der Beschreibung und in den Ansprüchen auseinandergesetzt worden sind.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Hydrierungsprodukten der aus tierischem oder pflanzlichem Material oder auE synthetischem Wege erhaltenen Follikelhormone, dadurch gekennzeichnet, dass man die Follikelhormone den für die Reduktion von Ketogruppen zu sekundären Alkoholgruppen üblichen Methoden unterwirft, ohne dass der Benzolring des Follikelhormons angegriffen wird.
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The invention relates to a process for the preparation of hydrogenation products of the follicular hormones, which consists in subjecting the follicular hormones to the action of agents which allow the keto group present in the follicular hormones to be reduced to the secondary alcohol. The follicle hormones take on two hydrogen atoms. According to Butenandt, the benzene ring present in the follicle hormones is not hydrogenated. The reduction can be carried out by known methods, cf. z. B. J. Houben The methods of organic chemistry '', 3rd edition, 2nd volume, page 245 ff., In particular the catalytic methods page 247.
It has been found that it is possible to make such compounds by e.g. B. the starting materials, the follicular hormones. subjected to the action of catalytically active hydrogen, but avoiding the presence of a significant excess of hydrogen. It has also been found to be advantageous either to use highly diluted alcoholic solutions of the follicular hormones or to use reduction catalysts of low activity, i.e. left those that do not attack the benzene ring.
Instead of catalytically activated hydrogen, it is also possible to use hydrogen which has been activated by other means or in another way. z. 13th atomic hydrogen or hydrogen in statu naseendi, as z. B. is obtained by adding alkali metal to alcoholic solutions of the follicular hormones or by allowing such solutions to react with amalgamated aluminum foils in the presence of water. The acidic solutions of the follicular hormones can also be reduced by means of suitable metals or any other method by means of which the keto group of the follicular hormones is reduced to the secondary alcohol group.
Hydrogenation products of the follicular hormones which contain a secondary alcohol group in their molecule can also be obtained by allowing the follicular hormones to act in the presence of hydrogenation catalysts with compounds which contain and are capable of hydrogen. to give up this hydrogen, these latter compounds being dehydrogenated at the same time. Such compounds are e.g. B. hydrogenated benzenes and naphthalenes and their derivatives, such as. B. cyclohexanol, tetralin and. Like. Or the more highly hydrogenated follicle hormones that contain a hydrogenated benzene ring, or isoborneol, piperidine and other similar compounds.
The keto group can also be converted to the secondary alcohol group by allowing the follicular hormones to react with alcoholates, reducing the keto group to a secondary alcohol group while at the same time oxidizing the alcoholate.
Another method for producing these hydrogenation products consists in first reducing the oxime of the follicular hormone to the corresponding amine and subjecting the latter to the action of nitrites at an elevated temperature. The secondary alcohol is also preserved here.
The term follicle hormone ", as used below and in the claims, includes all those estrogenic compounds that produce the same physiological effects as the follicle hormone of the formula CHO. Other follicle hormones, such as the accompanying substances of the follicle hormone CHO in the raw hormone oils that differ from distinguishing the former by a lower hydrogen content can also be used as starting materials
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are z. B. the products of the formula C18H20O2 and C18H18O2, which Girard and his coworkers in the
Comptes Rendus 1931, pages 912 and 1022.
They differ from that
Follicular hormone by the presence of one or two more double bonds in its molecule.
Subjecting these products to the action of hydrogen in the manner described above first saturates the double bonds while leaving the benzene ring unaffected, and then the keto group is reduced to the secondary alcohol group, with the same hydrogenation products being obtained as with the hydrogenation of the follicular hormone the formula CHOs. The raw hormone oils, such as B. from placenta or from different types of urine, e.g. B. the urine of pregnant animals, especially
Mares or hormone preparations obtained from plant material or by synthesis can also be subjected to the hydrogenation described above.
The term hydrogenation products of the follicular hormones ", as used in the following and in the claims, includes all the compounds which are obtained by hydrogenation of the follicular hormones, in which the benzene ring of the latter remains unaffected while the keto group is converted into the secondary alcohol group. These new compounds differ from the starting material in that, despite the absence of the keto group, they have a considerably higher physiological activity than the starting material.
It is possible in this way, e.g. B. the quite expensive starting material, the raw hormone oils and similar products, in a cheap, simple manner in physiologically highly effective, therapeutically useful products. While z. For example, if the normal follicular hormone has a potency of about 4.5 to 5 million mouse units per gram in the Allen-Doisy test, the resulting dihydrofollicle hormone is about six times as potent; H. has an efficacy of about 30 million mouse units per gram when tested in aqueous suspension under the same conditions as the follicular hormone.
Another advantage of this invention is that the unpleasant odor of the original
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Nickel catalyst added and with hydrogen at a pressure of about 20 atm. and a temperature of 1200 within 2 hours. The cooled solution is filtered off from the catalyst and the reduction product is isolated by spraying out with water. From the crude precipitation it is obtained in pure form by repeated recrystallization from a little alcohol.
It forms beautiful, mother-of-pearl-like, shiny crystal lines with a melting point of 168 to 1700. The analysis agrees with the formula CHiOa. In concentrated sulfuric acid, the compound dissolves in a similar way to the starting material with a yellow color, but the fluorescence is different, especially when viewed under the analysis quartz lamp. The fluorescent color is light blue.
In addition to this product, another one with a melting point of 198-202 is formed, which is isomeric with the former.
Example 2: 1 crystallized crude follicle hormone is dissolved in 300 cm3 of cyclohexanol and, after the addition of 1 g of a prereduced nickel catalyst, at 140 ° and a pressure of 40 atm. reduced with hydrogen. After the hydrogen uptake has ended, the reaction solution freed from the catalyst is evaporated off in vacuo and the residue in an ethereal solution is extracted thoroughly with aqueous potassium hydroxide solution. When the alkali extract is acidified, a white crystalline precipitate separates out, which melts around 190-196 and and in the Allen-Doisy test on the castrated mouse an effect of 25,000. Shows 000 mouse units per gram.
Example 3: A dissolution of 1 g of follicle hormone with a melting point of 240 (this is a crude crystallizate as it is obtained directly from the crude brown hormone oils) is heated to a low boiling point in about 100 times the amount of amyl alcohol and now carries finely chopped sodium metal in an amount of 1 g. The initially yellowish colored solution becomes discolored in the course of the reaction. At the end of the reaction, the reaction liquid solidifies after cooling to an oil permeated with crystals. Now water is added, acidified and then the amyl alcohol is driven off with steam. A crumbly resin remains, which is absorbed with ether. The ethereal solution is shaken with caustic soda and then gives a brownish resin when it evaporates.
From the alkaline solution a resinous substance falls with acid, which gradually solidifies. A substance with a melting point can be made from it by sublimation in a high vacuum and recrystallization. 67-1700, which in sulfuric acid gives a yellow-green colored solution. Under the analytical fluorescent lamp, this solution shows the characteristic blue fluorescence of the dihydrofollicle hormone.
Example 4: 1 g of follicle hormone is dissolved in 200 cm3 of ethyl acetate saturated with water and shaken with amalgamated aluminum foil. After the reaction has ended, the ethyl acetate solution is evaporated and the residue that remains is purified as in Example 1. You get that here
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Example 5: 1 follicle hormone is dissolved in 100 ml of glacial acetic acid and mixed with a trace of palladium chloride. Now good zinc dust becomes about 20 times the calculated amount in very small
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Entered portions over the course of 2 hours and then boiled until most of the zinc dust has dissolved.
Then, after filtration, the solution is precipitated with water and the resinous reaction product obtained is dissolved in alcohol. After adding the same amount of semicarbazide chlorohydrate in alcohol and the corresponding amount of potassium acetate to the alcoholic solution, the mixture is left to stand for 48 hours and then the sparingly soluble follicle hormone semicarbazone is filtered off. The now purified reduction product is precipitated from the mother liquor by precipitation with water and purified by recrystallization.
Example 6: According to Girard et al. Comptes Rendus 1931.
Pages 912, 1022, by recrystallization of a large amount of crude follicle hormone equilibrium of the formula CIH. O is dissolved in 100 times the amount of alcohol and mixed with the same amount of a nickel catalyst, whereupon hydrogen is allowed to act at 100 in the autoclave. After the reaction has stopped, it is worked up by filtering off the catalyst and diluting with water. Man
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hormone of the formula CHO with a melting point of 167 to 170. It is identical to the preparation mentioned in Example 1 in all its properties.
Example 7: A Rol) preparation obtained from the urine of labored mares by evaporation and extraction with solvents with an effectiveness of about 60 to 80,000 mouse units per gram is dissolved in alcohol and a nickel catalyst (from a mixture of sulfates of Nickel and copper precipitated by soda and reduced at 300-350 "). Then hydrogen is added in the autoclave at 100 to 120" until the rate of absorption of the hydrogen is noticeably reduced. The catalyst is then filtered off after cooling and the alcohol is evaporated.
A brown oil is obtained in approximately the same weight as the starting material, the effectiveness of which is three to five times that of the starting oil.
Example 8: A crude hormone preparation obtained from placenta by extraction with organic solvents with an effectiveness of 30,000 mouse units per gram is dissolved in amyl alcohol and reduced at the boiling point by adding sodium metal. After entering the half
Weight of sodium from the starting material, the reaction is terminated by introducing steam and thus exaggerating the amyl alcohol. It is now acidified and extracted with ether in order to free the hormone preparation from the amounts of water and salt. The ether extract is evaporated and leaves a brown oil, the smell of which has become noticeably better than that of the starting material and whose effectiveness has risen to three times that of the original, while the amount of the product has practically not changed.
In the same way, a tokokinin preparation obtained, for example, from pressed palm kernel residues by extraction in a known way can also be processed. In this case, too, with a practically constant weight of the material, the effective units are increased three to four times.
Example 9: 0.5 g of the oxime of the follicle hormone described by Butenandt are dissolved in alcohol and heated to the boil. Then gradually 1 g of finely chopped sodium metal is added to the boiling solution, after the sodium has completely dissolved, it is diluted with water and the alcohol is removed from the solution by concentrating in vacuo. Without isolating the amine formed, it is now acidified with dilute hydrochloric acid, a solution of 0.25 g of potassium nitrite in water is added and the mixture is boiled. The reaction product is shaken out of the acidic solution with ether, which remains after the evaporation of the ether as an oily, pale brown colored mass.
Recrystallization gives the dihydrofollicle hormone of the formula CHO already described, with a melting point of 168 to 170 and the typical ultraviolet fluorescent color of the sulfuric acid solution.
Example 10: Equimolecular amounts of cyelohexanol and follicular hormone are, with vigorous stirring, in an autoclave in the presence of about 5% of their weight. Hydrogenation catalyst heated to about 2000. The beginning of the reaction is indicated by the sudden increase in pressure. After a while, it is followed by a fall in pressure. After a few hours the reaction is interrupted, the reaction products are separated from the catalyst, the cyclohexanone formed and the unreacted cyelohexanol are removed by vacuum distillation, the residue is dissolved in alcohol, the unreacted follicular hormone is excreted as semicarbazone.
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of alcohol.
Other connections, e.g. B. tetrahydronaphthalene or even the more highly hydrogenated follicular hormones that z. B. contain a hydrogenated benzene ring, can be used in place of cyelohexanol.
Since the conversion of the follicular hormones into their hydrogenation products is not always quantitative and since the reactions are often carried out in such a way that part of the hormone remains unaffected; in order to avoid excessive hydrogenation to products in which the benzene ring is also hydrogenated, the crude reaction products usually have to be purified.
A very simple method that is advantageously used in this case is to use the
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crude hydrogenation products with ketone reagents, d. Ii. with compounds that provide insoluble or otherwise removable reaction products in the unchanged hormone. Such a method provides e.g. B. is that described in Example 5, according to which the semi-arbazone of the non-hydrogenated follicular hormone is produced, which crystallizes from the reaction solution, while the hydrogenation products remain in solution and can be isolated therefrom. Of course, other ketone reagents can also be used.
The present invention is not limited to the examples given. Rather, any changes can be made in the methods as long as they are consistent with the principles as set out in the description and in the claims.
PATENT CLAIMS:
1. A process for the preparation of hydrogenation products of the follicular hormones obtained from animal or vegetable material or synthetically, characterized in that the follicular hormones are subjected to the methods customary for the reduction of keto groups to secondary alcohol groups without the benzene ring of the follicular hormone being attacked.