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Verfahren zur Darstellung von Aeylderivaten des Dihydrofollikelhormons.
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das zuerst entstehende Monoacylderivat schwer löslich ist, so kann man die Acylierung nach dem Eintritt einer Acylgruppe abbrechen. Man erhält auf diesem Wege monoacylierte Produkte, in welchen die phenolische Hydroxylgruppe acyliert, die alkoholische Hydroxylgruppe aber noch frei ist. Durch Ausführung der Acylierung in solchen Lösungsmitteln, welche die Acylierungsprodukte in Lösung halten. können beide Hydroxylgruppen aeyliert werden.
Man kann zu diesen Acylderivaten auch gelangen, wenn man die Acylderivate des Follikelhormons der Formel C18H22O2 der Einwirkung reduzierender Mittel bzw. der katalytisehen Reduktion unterwirft.
Weiterhin wurde gefunden, dass man den Prozess der Acylierung und der Reduktion des Follikelhormons zusammenziehen kann, wenn man die Reduktion in einem acylierenden Medium ausführt.
In allen diesen Fällen wird die Reduktion so geleitet, dass die Ketogruppe des Follikelhormons nur zur sekundären Alkoholgruppe reduziert wird (Vgl. z. B. J. Houben.,. Die Methoden der organischen Chemie", 3. Aufl., Bd. 2, S. 245ff., insbesondere S. 247).
Beispiel 1 : Man löst 0'5 g des Dihydrofollikelhormons in überschüssiger Natronlauge auf und versetzt sodann unter sehr gutem Umschütteln oder Umrühren mit etwa der doppelten berechneten Menge Benzoylchlorid in sehr kleinen Anteilen. Mit dem Fortschreiten der Benzoylierung scheidet sich das Monobenzoyldihydrofollikelhormon der Formel C25H28O3 aus. Es kann nach dem Abfiltrieren durch Umkristallisieren gereinigt werden und wird dann in schönen weissen, glänzenden Kristallen vom Schmelzpunkt 187'5-1900 erhalten.
Beispiel 2 : 0'5 g des Dihydrofollikelhormons werden in 20 g reinem Pyridin aufgelöst und mit der fünffachen berechneten Menge Benzoylchlorid versetzt. Nach längerem Stehen bei Zimmertemperatur wird in der üblichen Weise durch Einschütten in verdünnte Salzsäure und Umkristallisieren der sich abscheidenden kristallisierten Masse aus verdünntem Alkohol das Dibenzoyldihydrofollikelhormon von der Formel C32H32O4 vom Schmelzpunkt 168-1700 C in reiner Form erhalten.
Beispiel 3 : 0'5 g Dihydrofollikelhormon werden in 10 em3 Essigsäureanhydrid gelöst und mit 1 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und sodann am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Nach zweistündigem Erhitzen wird in Wasser geschüttet und das abgeschiedene Reaktionsprodukt aus verdünntem Eisessig umkristallisiert. Man erhält es in schönen weissen Kristallen. Verwendet man als Ausgangsmaterial für den vorstehend beschriebenen Versuch das in Beispiel 1 angegebene Monobenzoyl- dihydrofollikelhormon, so erhält man als Reaktionsprodukt ein schönkristallisiertes Benzoylacetyldihydrofollikelhormon der Formel CHgoO.
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und Connoi, Chem. Soc. 32,1091, hergestellten Nickelehromkatalysators versetzt.
Die Reduktion wird im Autoklaven bei einer Temperatur von etwa 1200 durchgeführt. Nach vollendeter Reaktion wird die vom Katalysator befreite Lösung durch Einengen zur Kristallisation gebracht. Man erhält als Reaktionsprodukt das Monobenzoyidihydrofollikelhormon der Formel CHOg, das bei 189'5 schmilzt. Die
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physiologische Wirksamkeit des Präparates beträgt 15 Millionen Mäuseeinheiten pro Gramm, wenn man es in Öl gelöst injiziert.
Beispiel 5 : Man löst 1 g Follikelhormon vom Schmelzpunkt 253 in Essigsäureanhydrid unter
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Zinkstaub und gibt nach vollendeter Reaktion die gesamte Reaktionsmischung in Wasser, wobei das überschüssige Essigsäureanhydrid zerstört wird. Man erhält als Reaktionsprodukt ein Harz, das durch Umkristallisation aus verdünntem Alkohol gereinigt wird, wobei man das Diacetat des Dihydrofollikelhormons gewinnt.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Acylderivaten des Dihydrofollikelhormons, dadurch gekennzeichnet. dass man das Follikelhormon einer acylierenden und reduzierenden Behandlung in beliebiger Reihenfolge unterwirft, wobei die Reduktion in bekannter Weise so geleitet wird, dass die Ketogruppe des Follikelhormons nur zur sekundären Alkoholgruppe reduziert wird.
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Process for the preparation of ayl derivatives of the dihydrofollicle hormone.
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If the monoacyl derivative formed first is sparingly soluble, the acylation can be terminated after an acyl group has entered. In this way, monoacylated products are obtained in which the phenolic hydroxyl group is acylated, but the alcoholic hydroxyl group is still free. By carrying out the acylation in solvents which keep the acylation products in solution. both hydroxyl groups can be aeylated.
These acyl derivatives can also be obtained by subjecting the acyl derivatives of the follicular hormone of the formula C18H22O2 to the action of reducing agents or to catalytic reduction.
It has also been found that the process of acylation and reduction of the follicular hormone can be contracted if the reduction is carried out in an acylating medium.
In all of these cases, the reduction is conducted in such a way that the keto group of the follicle hormone is only reduced to the secondary alcohol group (cf. z. B. J Houben.,. The methods of organic chemistry ", 3rd edition, vol ., especially p. 247).
EXAMPLE 1: 0.5 g of the dihydrofollicle hormone is dissolved in excess sodium hydroxide solution and then, with very good shaking or stirring, approximately twice the calculated amount of benzoyl chloride is added in very small proportions. As the benzoylation progresses, the monobenzoyldihydrofollicle hormone of the formula C25H28O3 is eliminated. After filtering it off, it can be purified by recrystallization and is then obtained in beautiful white, shiny crystals with a melting point of 187'5-1900.
Example 2: 0.5 g of the dihydrofollicle hormone are dissolved in 20 g of pure pyridine and five times the calculated amount of benzoyl chloride is added. After prolonged standing at room temperature, the dibenzoyldihydrofollicle hormone of the formula C32H32O4 with a melting point of 168-1700 ° C. is obtained in pure form in the usual way by pouring it into dilute hydrochloric acid and recrystallizing the precipitated crystallized mass from dilute alcohol.
Example 3: 0.5 g of dihydrofollicle hormone are dissolved in 10 cubic meters of acetic anhydride, 1 g of anhydrous sodium acetate is added and the mixture is then heated to the boil on the reflux condenser. After two hours of heating, it is poured into water and the reaction product which has separated out is recrystallized from dilute glacial acetic acid. It is obtained in beautiful white crystals. If the starting material used for the experiment described above is the monobenzoyl dihydrofollicle hormone given in Example 1, the reaction product obtained is a nicely crystallized benzoylacetyl dihydrofollicle hormone of the formula CHgoO.
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and Connoi, Chem. Soc. 32.1091, prepared nickel chromium catalyst added.
The reduction is carried out in an autoclave at a temperature of about 1200. After the reaction has ended, the solution freed from the catalyst is brought to crystallization by concentration. The reaction product obtained is the monobenzoyidihydrofollicle hormone of the formula CHOg, which melts at 189.5. The
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The physiological effectiveness of the preparation is 15 million mouse units per gram when it is injected dissolved in oil.
Example 5: 1 g of follicular hormone with a melting point of 253 is dissolved in acetic anhydride
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Zinc dust and after the reaction is complete, the entire reaction mixture is poured into water, the excess acetic anhydride being destroyed. The reaction product obtained is a resin which is purified by recrystallization from dilute alcohol, the diacetate of the dihydrofollicle hormone being obtained.
PATENT CLAIMS:
1. A process for the preparation of acyl derivatives of the dihydrofollicle hormone, characterized. that the follicle hormone is subjected to an acylating and reducing treatment in any order, the reduction being conducted in a known manner so that the keto group of the follicle hormone is reduced only to the secondary alcohol group.