DE941372C

DE941372C - Process for the preparation of nuclear mono-acylated phloroglucins

Info

Publication number: DE941372C
Application number: DER13688A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Wolfgang Dipl-Chem
Original assignee: WOLFGANG RIEDL DIPL CHEM DR RE
Current assignee: WOLFGANG RIEDL DIPL CHEM DR RE
Priority date: 1954-03-02
Filing date: 1954-03-02
Publication date: 1956-04-12

Description

Verfahren zur Herstellung von kern-mono-acylierten Phloroglucinen Für die Darstellung kern-acylierter Phloroglucine sind folgende drei Verfahren bekannt: I. Die Hoesch-Reaktion (Umsetzung des Phloroglucins mit Säurenitrilen in ÄtherChlorwasserstoff und Hydrolyse der erhaltenen Ketimid-hydrochloride), die jedoch nur bei Anwendung der niedrigen Glieder der Säurenitrile zu befriedigenden Ausbeuten führt; 2. die Umlagerung von am Sauerstoff acylierten Phloroglucinen mit z. B.Process for the production of nuclear mono-acylated phloroglucins The following three processes are known for the preparation of nucleus-acylated phloroglucins: I. The Hoesch reaction (reaction of phloroglucinol with acid nitriles in ether-hydrogen chloride and hydrolysis of the ketimide hydrochloride obtained), but only when used the lower members of the acid nitriles leads to satisfactory yields; 2. the Rearrangement of phloroglucines acylated on the oxygen with z. B.

Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid, die jedoch zu di-und tri-kern-acylierten Phloroglucinen führt; 3. die Methode von Rosenmund und Lofert, bei der Phloroglucin in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Säurechloriden in Nitrobenzol bei 60 bis go" mittels Aluminiumchlorid kondensiert wird.Zinc chloride or aluminum chloride, which, however, are acylated to di- and tri-nucleus Phloroglucinene leads; 3. the method of Rosenmund and Lofert, in the case of phloroglucinol in a Friedel-Crafts reaction with acid chlorides in nitrobenzene at 60 to go " is condensed by means of aluminum chloride.

Diesem letzteren Verfahren haftet jedoch der Nachteil an, daß die Ausbeuten an Phlor acylophenonen oft sehr niedrig sind, da sie sich bei der zur Entfernung der großen Mengen Nitrobenzol nötigen, langwierigen' Wasserdampfdestillation zum Teil zersetzen. Ferner tritt bei Anwendung von Phloroglucin-alkyläthern weitgehende Ätherspaltung ein. However, this latter method has the disadvantage that the Yields of Phlor acylophenonen are often very low, since they are used in the Removal of the large amounts of nitrobenzene required, lengthy 'steam distillation partially decompose. Furthermore, extensive use of phloroglucinol-alkyl ethers occurs Ether splitting a.

Überraschend wurde nun folgendes gefunden: Auf der Suche nach einem Ersatz für das Nitrobenzol bei obigem Verfahren wurde Schwefelkohlenstoff angewandt; in diesem Reaktionsmedium tritt jedoch nur eine äußerst geringe Reaktion zwischen den Partnern (Phloroglucin, Aluminiumchlorid undSäurechlorid) ein. Surprisingly, the following has now been found: Looking for one Carbon disulfide was used to replace the nitrobenzene in the above process; in this reaction medium, however, only an extremely small reaction occurs partners (phloroglucinol, aluminum chloride and acid chloride).

Gibt man jedoch erfindungsgemäß zur Suspension der Reaktionspartner in Schwefelkohlenstoff nur so viel Nitrobenzol zu, wie zur Bildung eines aktiven löslichen Kompiexes notwendig ist, so erfolgt sofort heftige Reaktion. Durch diesen erfindungsgemäßen Ersatz der Hauptmenge des Nitrobenzols durch Schwefelkohlenstoff wird folgender allgemeiner Fortschritt erzielt: I. Schwefelkohlenstoff und die geringen Mengen Nitrobenzol erfordern zur Entfernung nur eine kurzfristige Wasserdampfdestillation ; 2. die Reaktionstemperatur wird konstant beim Siedepunkt des Schwefelkohlenstoffs (46°) gehalten. However, according to the invention for the suspension Reaction partner in carbon disulfide only as much nitrobenzene as to form an active one soluble compound is necessary, a violent reaction ensues immediately. Through this replacement of the majority of the nitrobenzene by carbon disulfide according to the invention the following general progress is achieved: I. Carbon disulfide and the minor ones Quantities of nitrobenzene require only brief steam distillation for removal ; 2. the reaction temperature becomes constant at the boiling point of carbon disulfide (46 °) held.

Die Reaktion verläuft nach dem Schema: Hierbei können außer Phloroglucin selbst auch dessen in 3- oder 5-Stellung kern-alkylierte Abkömmlinge angewandt werden.The reaction proceeds according to the scheme: In addition to phloroglucinol itself, its 3- or 5-ring alkylated derivatives can also be used.

Erfindungsgemäß lassen sich ferner nun auch Phloroglucinalkyläther sowie gleichzeitig am Sauerstoff und Kohlenstoff alkylierte Phloroglucine nach diesem Verfahren zu den entsprechenden kern-mono-acylierten Verbindungen umsetzen, ohne daß Ätherspaltung in nennenswertem Umfang erfolgt. According to the invention, phloroglucine alkyl ethers can now also be used as well as phloroglucine alkylated at the same time on the oxygen and carbon after this Process to implement the corresponding nuclear mono-acylated compounds without that ether splitting takes place to a significant extent.

Es können ferner beliebige, vorteilhaft jedoch längerkettige Säurechloride zur Anwendung gelangen. Die Ausbeuten betragen zwischen 40 und 70 01o der Theorie. Any desired, but advantageously longer-chain acid chlorides can also be used come into use. The yields are between 40 and 70 01o of theory.

Die Verfahrensprodukte finden zur Herstellung physiologisch wirksamer Mittel Verwendung. The products of the process are found to be physiologically more effective for production Funds use.

Beispiel I Phlor-isobutyrophenon 15 g (O,I2 Mol) bei I209 getrocknetes Phloroglucin werden im Dreihalskolben (mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler) in 60 ccm Schwefelkohlenstoff suspendiert, 48 g (0,36 Mol) feingepulvertes Aluminiumchlorid zugegeben und dann innerhalb 1/2 Stunde unter Rühren 30 ccm Nitrobenzol zugetropft. Hierbei tritt lebhafte HCl-Entwicklung und Lösung des Reaktionsgemisches ein. Man erwärmt bis zum Sieden des Schwefelkohlenstoffs und tropft innerhalb einer weiteren 1/2 Stunde I3 g Isobutyrolchlorid zu.Example I Phlorisobutyrophenone 15 g (0.12 mol) of phloroglucinol, dried at I209, are suspended in a three-necked flask (with stirrer, dropping funnel and reflux condenser) in 60 ccm of carbon disulfide, 48 g (0.36 mol) of finely powdered aluminum chloride are added and then 30 ccm nitrobenzene was added dropwise. This leads to a vigorous evolution of HCl and dissolution of the reaction mixture. The mixture is heated to the boiling point of carbon disulfide and 13 g of isobutyrene chloride are added dropwise over a further 1/2 hour.

1/2 Stunde nach beendeter Zugabe kühlt man auf etwa 30o ab und gießt das zähflüssige Reaktionsgemisch auf 500 ccm Eiswasser, das 20 ccm konzentrierte Salzsäure enthält. Dann treibt man die Lösungsmittel schnell mit Wasserdampf ab, filtriert. die klare heiße Lösung von etwas Harz ab und kocht diese harzigen Rückstände noch mehrmals mit Wasser aus. Das Keton fällt beim Abkühlen meist ölig aus, wird aber bei weiterem Umlösen aus Wasser kristallin; 25 g 953,5% der Theorie), F. = 138°.1/2 hour after the addition is complete, it is cooled to about 30o and poured the viscous reaction mixture to 500 ccm of ice water, which concentrated 20 ccm Contains hydrochloric acid. Then you drive off the solvents quickly with steam, filtered. the clear hot solution off some resin and boil this resinous residue several times with water. The ketone usually precipitates oily when it cools down but crystalline when further dissolving from water; 25 g 953.5% of theory), F. = 138 °.

Nach dem gleichen Verfahren erhält man die. nach stehenden Verbindungen in folgenden Ausbeuten: Bei- Aus- spiel- bezeichnung F. nr. beute 2 Phlor-acetophenon .......... 219° 30% olo 3 Phlor-phenacetophenon v. 163° 40% olo 4 Phlor-butyrophenon ..... .... 180° 53% 5 Phlor-isovalerophenon .......... 145° 47 01o 6 Phlor-capro-phenon .......... 118° 51% 7 Phlor-isocapro-phenon. .. 122° 67% 8 Phlor-caprylo-phenon .......... 128° 45 olo 9 3-Methyl-phlor-butyrophenon... 155° 41 01o 10 3-Methyl-phlor-isobutyro- phenon . . . .......... .... 160° 51010 Beispiel 11 Aspidinol = 3-Methyl-phlor-butyrophenon-4-methyl äther 0,67 g 2-Methyl-phloroglucin-1-methyläther und I, 74g Aluminiumchlorid, in 4 ccm SchwefeLkohlenstoff und 3 ccm Nitrobenzol gelöst, werden mit 0,5 g Butyrylchlorid, wie oben beschrieben, miteinander umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der Wasserdampfdestillation erhält man o, 70g (71,5% % der Theorie) bräunliche Prismen vom F. = 110 bis 125°; nach Umkristallisieren aus Heptan (Kp. = 80 bis 100°) F. = 141°.The same procedure is used to obtain the. according to the following compounds in the following yields: On- off game name F. No. prey 2 Phloracetophenone .......... 219 ° 30% olo 3 Phlor-phenacetophenon v. 163 ° 40% olo 4 Phlor-butyrophenone ..... .... 180 ° 53% 5 Phlor-isovalerophenon .......... 145 ° 47 01o 6 Phlor-capro-phenone .......... 118 ° 51% 7 Phlor-isocapro-phenon. .. 122 ° 67% 8 Phlor-caprylo-phenon .......... 128 ° 45 olo 9 3-methyl-phlor-butyrophenone ... 155 ° 41 01o 10 3-methyl-phlor-isobutyro- phenone. . . .......... .... 160 ° 51010 Example 11 Aspidinol = 3-methyl-phlor-butyrophenone-4-methyl ether 0.67 g of 2-methyl phloroglucinol-1-methyl ether and 1.74 g of aluminum chloride, dissolved in 4 cc of carbon sulfur and 3 cc of nitrobenzene, are reacted with one another and worked up with 0.5 g of butyryl chloride as described above. After steam distillation, 0.70 g (71.5%% of theory) brownish prisms with a mp = 110 to 125 °; after recrystallization from heptane (bp = 80 to 100 °) F. = 141 °.

Beispiel 12 3-Methyl-phlor-isobutyrophenon-4-methyläther Diese Verbindung erhält man in einem zu Beispiel II analogen Ansatz; aus Heptan feine Nadeln vom F. = I42°, aus verdünntem Alkohol centimeterlange glänzende, schwach gelbliche Nadeln vom selben Schmelzpunkt, Ausbeute 69 01o der Theorie. Example 12 3-methyl-chloroisobutyrophenone-4-methyl ether This compound is obtained in an approach analogous to Example II; from heptane fine needles from F. = 142 °, from diluted alcohol, centimeter-long shiny, pale yellowish needles of the same melting point, yield 69,010 of theory.

Beispiel 13 I-Acetyl-3, 3-dimethyl-cyclohex-r-en-2-ol-4, 6-dion (« Filicinsäure-äthanon«) 0,50 g (3,24 Millimol) 3, 3-Dimethyl-cyclohex-I-en-2-01-4, 6-dion (Filicinsäure) und 0,86 g (6,5 Millimol) feingepulvertes Aluminiumchlorid werden in 2 ccm Schwefelkohlenstoff suspendiert und dann tropfenweise mit 2 ccm Nitrobenzol versetzt. Hierbei tritt lebhafte H Cl-Entwicklung und Lösung des Reaktionsgemisches ein. Man erwärmt bis zum Sieden des Schwefelkohlenstoffs und tropft nach 1/4 bis ½ Stunde 0,25 g (1,5 x 3,24 Millimol) Acetylchlorid zu. ½ bis 1 Stunde nach beendigter Zugabe kühlt man ab, gießt auf 15 ccm Eiswasser, das 2 ccm konzentrierte Salzsäure enthält, und rührt die Emulsion gut durch.Example 13 I-Acetyl-3,3-dimethyl-cyclohex-r-en-2-ol-4, 6-dione ("Filicinsäure-Ethhanon") 0.50 g (3.24 millimoles) of 3,3-dimethyl-cyclohex-I-en-2-01-4, 6-dione (filicic acid) and 0.86 g (6.5 millimoles) of finely powdered aluminum chloride are in 2 ccm of carbon disulfide suspended and then 2 cc of nitrobenzene were added dropwise. This leads to vigorous evolution of HCl and dissolution of the reaction mixture. The mixture is warmed to the boiling point of the carbon disulfide and after 1/4 to 1/2 hour 0.25 g (1.5 × 3.24 millimoles) of acetyl chloride is added dropwise. ½ to 1 hour after the addition is complete, the mixture is cooled, poured onto 15 cc of ice water containing 2 cc of concentrated hydrochloric acid, and the emulsion is stirred thoroughly.

Nach I5 Minuten gibt man wenig Äther zu, trennt die wäßrige Schicht, in der das Filicinsäure-äthanon in Form einer Aluminiumverbindung vorliegt, ab, wäscht zweimal mit einigen ccm Äther, filtriert und säuert mit 7 ccm konzentriertem HCl an. Nach einiger Zeit kristallisiert Filicinsäure-äthanon aus, 0,05 g (7,8 % der Theorie), nach Umkristallisieren aus Wasser farblose, verwachsene Oktaeder vom F. = 176°.After 15 minutes, a little ether is added, the aqueous layer is separated, in which the filicic acid ethanone is present in the form of an aluminum compound, washes twice with a few cc of ether, filtered and acidified with 7 cc of concentrated HCl on. After some time, filicic acid-ethanone crystallizes out, 0.05 g (7.8% of theory), after recrystallization from water, colorless, fused octahedra of F. = 176 °.

Beispiel 14 I-n-Butyryl-3, 3-dimethyl-cyclohex-I-en-2-ol-4, 6-dion (» Filicinsäure-butanon «) In einem zu Beispiel I3 analogen Ansatz erhält man unter Anwendung von o, 42 g (I,z x 3,24 Millimol) n-Butyryl-chlorid aus der stark sauren, wäßrigen Schich'c zuerst die Abscheidung eines zähen Öls, von dem nach 2 Stunden Stehen abfiltriert wird. Aus dem Filtrat scheidet sich dann bei weiterem Stehen (etwa 4 Tage) ein amorpher Niederschlag ab, vom F. = etwa 700. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je 3 ccm Hexan (Kp. = 60 bis 90°) erhält man 0,1 g (I3,8 010 der Theorie) Filicinsäure-butanon in Form regelmäßiger, kugelig vereinter Prismen vom F. = 97°. Example 14 I-n-Butyryl-3,3-dimethyl-cyclohex-I-en-2-ol-4,6-dione ("Filicinsäure-butanone") In an approach analogous to Example I3 one obtains under Application of 0.42 g (I, z x 3.24 millimoles) n-butyryl chloride from the strongly acidic, aqueous layer first the separation of a viscous oil, from which after 2 hours Standing is filtered off. Then separates from the filtrate on standing (about 4 days) from an amorphous precipitate, from F. = about 700. After twice Recrystallization from 3 ccm each of hexane (b.p. = 60 to 90 °) gives 0.1 g (I3.8 010 the theory) Filicinsäure-butanone in the form of regular, spherically united prisms from F. = 97 °.

Beispiel 15 I-Acetyl-3, 3, 5-trimethyl-cyclohex-1-en-2-ol-4, 6-dion («Methyl-filicinsäure-äthanon«) 2 g (11,9 Millimol) 3, 3, 5-Trimethyl-cyclohex-1-en-2-ol-4,6-dion (Methylfilicinsäure) und 3,16 g (2 x 11,9 Millimol) Aluminiumchlorid, gelöst in 8 ccm Schwefelkohlenstoff und 8 ccm Nitrobenzol, werden, wie bei Beispiel 13 beschrieben, mit 1,4 g (1,5 X II, 9 Millimol) Acetylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Das aus der stark sauren, wäßrigen Schicht sich allmählich (5 Tage) ausscheidende Methyl-filicinsäure-äthanon (1,2 g = 38% der Theorie) zeigt nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol F. = I6I°.Example 15 I-acetyl-3, 3, 5-trimethyl-cyclohex-1-en-2-ol-4, 6-dione ("methyl-filicinic acid-ethanone") 2 g (11.9 millimoles) of 3,3,5-trimethyl-cyclohex-1-en-2-ol-4,6-dione (methylfilicic acid) and 3.16 g (2 x 11.9 millimoles) of aluminum chloride, dissolved in 8 cc of carbon disulfide and 8 cc of nitrobenzene, as described in Example 13, are reacted with 1.4 g (1.5 X II, 9 millimoles) of acetyl chloride and worked up. The methyl-filicinic acid-ethanone (1.2 g = 38% of theory) gradually (5 days) precipitating from the strongly acidic, aqueous layer shows, after recrystallization from dilute alcohol, F. = 160 °.

Beispiel 16 i-n-Butyryl-3, 3, 5-rtrimethyl-cyclohex-1-en-2-ol-4, 6-dion («(Methyl-filicinsäure-butanon«) Ein zu Beispiel 15 analoger ansatz ergibt unter anwendung von 1,9 g (1,5 x 11,9 Millimol) n-Butyrylchlorid Methyl-filicinsäure-butanon; o, g (3I,6 01o der Theorie); nach Umkristallisieren aus Wasser kleine, flache Prismen, aus Hexan (Kp. = 60 bis 90°) flache venvachsene Prismen vom F. = go bis 92°. Example 16 i-n-Butyryl-3, 3, 5-trimethyl-cyclohex-1-en-2-ol-4, 6-dione ("(methyl-filicinsic acid-butanone") An approach analogous to Example 15 results using 1.9 g (1.5 x 11.9 millimoles) of n-butyryl chloride methyl-filicic acid-butanone; o, g (3I, 6 01o of theory); after recrystallization from water, small, flat prisms, from hexane (bp = 60 to 90 °) flat vein-grown prisms from F. = go to 92 °.

Beispiel I7 I-Isobutyryl-3, 3, 5-trimethyl-cyclohex-1-en-2-ol 4, 6-dion (»Methyl-filicinsäure-isobutanon « Wie bei Beispiel I6 erhält man mit Isobutyrylchlorid das Methyl-filicinsäure-isobutanon ; 1,45 g (51,5 01o der Theorie) ; aus Aceton-Wasser flache Prismen, aus Hexan Kristalle vom F. = 99 bis 1000. Example I7 I-Isobutyryl-3, 3, 5-trimethyl-cyclohex-1-en-2-ol 4, 6-dione ("methyl-filicinic acid-isobutanone") As in Example 16, isobutyryl chloride is used methyl filicinic acid isobutanone; 1.45 g (51.5 01o of theory); from acetone-water flat prisms, made of hexane crystals from F. = 99 to 1000.

Beispiel I8 I-Acetyl-3, 3, 5, 5-tetramethyl-cycloher-I-en-2-ol-4, 6-dion (»Tetramethyl-phloracetophenon «) 2 g (11 Millimol) 3, 3, 5, 5-Tetramethyl-cyclohex-1-en-2-ol-4,6-dion (Tetramethyl-phloroglucin), 2,92 g (2 x 11 Millimol) Aluminiumchlorid, gelöst in je 8 ccm Schwefelkohlenstoff und Nitrobenzol, werden, wie üblich, mit 1,3 g (I,5 X II Millimol) Acetylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Die stark saure, wäßrige Schicht wird in diesem Falle aber mehrmals ausgeäthert, die Ätherextrakte werden mit der Nitrobenzol-Schwefelkohlenstoff-Schicht vereint und dann mit 10 X 20 ccm 2n-natronlauge ausgeschüttelt. Die vereinten alkalischen Extrakte werden mit Äther gewaschen, angesäuert, mit Äther extrahiert, und der nach Verdampfen des Äthers hinterbleibende Rückstand wird mit kaltem Benzol digeriert. Der Rückstand des in Benzol leicht- löslichen Anteils ergibt aus verdünntem Methanol umkristallisiert 0,12 g (5 % der Theorie) Tetramethyl-phlor- acetophenon vom F. =54.Example 18 I-Acetyl-3, 3, 5, 5-tetramethyl-cycloher-I-en-2-ol-4, 6-dione ("Tetramethyl-phloracetophenone") 2 g (11 millimoles) 3, 3, 5, 5-tetramethyl-cyclohex-1-en-2-ol-4,6-dione (tetramethyl-phloroglucinol), 2.92 g (2 x 11 millimoles) aluminum chloride, dissolved in 8 cc each of carbon disulfide and nitrobenzene are reacted, as usual, with 1.3 g (1.5 X II millimoles) of acetyl chloride and worked up. In this case, the strongly acidic, aqueous layer is extracted with ether several times, the ether extracts are combined with the nitrobenzene-carbon disulfide layer and then extracted with 10 × 20 ccm of 2N sodium hydroxide solution. The combined alkaline extracts are washed with ether, acidified, extracted with ether, and the residue that remains after evaporation of the ether is digested with cold benzene. The residue of the fraction which is readily soluble in benzene, recrystallized from dilute methanol, gives 0.12 g (5% of theory) of tetramethyl phloroacetophenone with a melting point of 54.

Beispiel 19 r-Isovaleryl-3, 3, 5, 5-tetramethyl-cyclohex-I-en-2-01-4, 6-dion (»Leptospermon «) Der zu Beispiel I8 analoge Ansatz, unter Anwendung von I,98 g (I,5 X II Millimol) Isovalerylchlorid, wird wie folgt aufgearbeitet Die in gleicher Weise erhaltenen alkalischen Extrakte (2 n-Natronlauge) werden angesäuert, das ausfallende gelbbraune Öl wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit gesättigter wäßriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Dann schüttelt man erneut mit 2 n-Natronlauge aus, säuert an, nimmt in Äther auf, und der so erhaltene Ätherextrakt hinterläßt nach dem Eindampfen- o,8 g (27,3% der Theorie) eines rotbraunen Öls, das aus weitgehend reinem Leptospermon besteht. Die weitere Reinigung erfolgt in bekannter Weise über die Anilinoverbindung, die aus Petroläther (Kp. = 40 bis 60°) in stäbchenförmigen Prismen vom F. = 9I° kristallisiert. Example 19 r-Isovaleryl-3, 3, 5, 5-tetramethyl-cyclohex-I-en-2-01-4, 6-dione ("Leptospermone") The approach analogous to Example I8, using I, 98 g (1.5 X II millimoles) of isovaleryl chloride is worked up as follows Alkaline extracts obtained in the same way (2N sodium hydroxide solution) are acidified, the yellow-brown oil which precipitates is extracted with ether and the ether extract with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Then you shake again with 2N sodium hydroxide solution, acidifies, takes up in ether, and the ether extract obtained in this way leaves, after evaporation, 0.8 g (27.3% of theory) of a red-brown oil, the end largely pure leptospermone. The further cleaning takes place in a known manner via the anilino compound, which is obtained from petroleum ether (bp. = 40 to 60 °) crystallized in rod-shaped prisms of F. = 91 °.

Claims

PATENT CLAIM; Process for the preparation of nuclear monoacylated Phloroglucines and their derivatives alkylated on the oxygen and / or carbon by reacting phloroglucinol or its on oxygen and / or carbon alkylated derivatives with acid chlorides and aluminum chloride in the presence of Nitrobenzene, characterized in that the further reaction medium is carbon disulfide and only as much nitrobenzene is added as to form an active one soluble complex is necessary.