DE818937C - Verfahren zur Synthese von Oestron und seinen Abbauprodukten sowie ihren Derivaten und Isomeren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Synthese von Oestron und seinen Abbauprodukten sowie ihren Derivaten und Isomeren Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Synthese von Oestron und seinen Abbauprodukten, wie Marrianol- und Homomarrianolsäuren, sowie ihren Derivaten und Isomeren, insbesondere in Form ihrer Racemate.
• Seit der Isolierung und Reindarstellung des Oestrons ist wiederholt von verschiedenen Arbeitskreisen erfolglos versucht worden, dieses Hormon durch Totalsynthese zugänglich zu machen. Diese Mißerfolge sind dem komplizierten Aufbau, insbesondere der Anwesenheit von vier asymmetrischen Kohlenstoffatomen im Oestronmolekül zuzuschreiben. Vier asymmetrische Kohlenstoff atome bedingen bekanntlich das Auftreten von acht Racematen hzw. 16 optischen Antipoden. Bei einer Synthese, bei der vier asymmetrische Kohlenstoffatome gebildet werden, ist also von vornherein mit schwer trennbaren Gemischen zu rechnen.
• Zusammenfassend wird die Sachlage von C. V e 1 1 u z in seinem Referat »La Chimie des hormones steroides däns des nouveaux developpements«(Bull. Soc. Cbim. France, Serie V, Band 14, 1947, S. 569) dahin charakterisiert, daß man auf die Totalsynthese des Oestrons wegen allzu großer Schwierigkeiten verzichten müsse.
• Für die Synthese des Oestrons, seiner Derivate und deren Isomeren bilden die sogenannten Marrianolsäuren der Formel sowie ihre Homologen und Derivate wichtige Zwischenprodukte. L i t v a n und R o b i n s o n (J. Chem. Soc., London, 1938, S. 1997) haben gezeigt, daß sich die durch oxydative Aufspaltung des 5-Ringes von Oestron entstandene natürlicheMarrianalsäure zu Oestron wieder aufbauen läßt. Versuche, durch Totalsynthese, ohne Benutzung der aus Oestron erhaltenen Abbauprodukte, zum Ziele zu gelangen, blieben jedoch bisher schon auf der Stufe der racemischen Marrianolsäurern stecken.
• So setzten Bachmann, Kushner und Stev eiis o n (J. Amer. Chem. Soc., Band 64, 1942, S. 974) einen Hexahydroketoester mit nur einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, den 1-Oxo-2-methyl-7-methoxy - 1, 2, 3, 4, 9, 1o-hexahydrophenanthren -2-carbonsäuremethylester mit Bromessigsäuremethylester um, spalteten aus dem gewonnenen Oxyester Wasser ab und hydrierten dann die neu entstandene Doppelbindung sowie gleichzeitig diejenige in i i-, 12-Stellung. Aus dem erhaltenen öligen Racemattgemisch gewannen sie durch weiteren Aufbau ein kristallisiertes cyclisches Keton vom Schmelzpunkt 21.I°, das aber eine 25omal geringere oestrogene Wirkung zeigte als das natürliche Oestron. R o b i n -s o n und W a 1 k e r (J. Chem. Soc., London 1938, S. 183) ließen dagegen schon früher eine 0ctahydroverbindung, den I-Oxo-2-methyl-7-methoxy-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäureäthylester, den sie in Form eines Öles erhalten hatten, nach Reformatzky mit Bromessigsäureäthylester reagieren, verseiften das gewonnene Produkt und versuchten daraus Wasser abzuspalten und eine entstandeneDoppelbindungzuhydrieren. Siekonnten jedoch auf die angegebene Weise keine Marrianolsäure gewinnen.
• Es wurde nun gefunden, daß die Marrianolsäuren, ihre Homologen und Derivate, die als Zwischenprodukte für die Synthese des Oestrons seiner Derivate und deren Isomeren dienen, erhalten werden, wenn man einen sterisch einheitlichen, also in Form des einzelnen Racemats oder Antipoden vorliegenden I-Oxo-2-methyl-I, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäureester, der in 7-Stellung eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe aufweist, mit einem Halogenessigsäureester in Gegenwart eines Metalls reagieren läßt, aus dem Umsetzungsprodukt Wasser abspaltet, die entstandene Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt und das erhaltene Produkt mit hydrolysierenden Mitteln behandelt. Aus den erhaltenen Marrianolsäuren werden für die Synthese von Oestron Homomarrianolsäuren aufgebaut und diese bzw. ihre Derivate mit cyclisierenden Mitteln behandelt. Die Ketogruppe läßt sich anschließend in eine Hydroxylgruppe überführen. Auf beliebiger Stufe kann in gewonnenen Verbindungen die substituierte phenolische Hydroxylgruppe zu einer freien Hydroxylgruppe hydrolysiert werden; ferner lassen sie sich in sterisch einheitliche Verbindungen, also in ihre Racemate oder optischen Antipoden trennen.
• Die als Ausgangsstoffe verwendeten sterisch einheitlichen 1-Oxo-2-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octaliydrophenanthren-2-carbonsäureester, insbesondere die Methylester, weisen in 7-Stellung eine freie oder verätherte, z. B. eine Alkoxy-, besonders eine Methoxygruppe, oder aber eine Aralkoxy-, wie Benzyloxygruppe, oder eine veresterte Hydroxylgruppe, wie Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder Succinyloxygruppe, auf. Sie lassen sich besonders in Form der einzelnen Racemate, aber auch der einzelnen optisch aktiven Verbindungen umsetzen. Vorzugsweise geht man z. B. vom Racemat des 1-Oxo-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,.I,9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-ca.rbonsäuremethylesters vom F. = 133 bis i35° aus. Die einzelnen Racemate können in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden.
• Die Umsetzung der genannten Ausgangsstoffe mit den Halogenessigsäureestern, wie Chlor-, Brom-oder Jodessigsäure- methyl-, -äthyl-, -propyl- oder -phenolestern, wird in Gegenwart eines Metalls, das auch in Form einer Metallegierung verwendet werden kann, durchgeführt, z. B. in Anwesenheit von Zink,Magnesium oder einer Zink-Kupfer-Legierung. Zweckmäßig wird in Verdünnungsmitteln, insbesondere inerten organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan oder deren Mischungen, gearbeitet.
• Verfahrensgemäß wird die Wasserabspaltung direkt nach der Umsetzung des Ketoesters mit dem Halogenessigsäureester vorgenommen. Als besonders geeignete Wasserabspaltungsmittel sind z. B. die Halogenide des Phosphors, vor allem Phosphoroxychlorid, in organischen Basen, wie Pyridin oder Piperidin, und wasserfreie Oxalsäure in wasserfreien niederen aliphatischen Säuren, wie Ameisen-, Essig- oder Propionsäure zu nennen. Die Hydrierung der bei der Wasserabspaltung gebildeten Doppelbindung wird z. B. mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt.
• Eine Methode für den Aufbau der Marrianolsäure bzw. ihren Derivaten zu den entsprechenden Homomarrianolsäuren besteht z. B. darin, daß man jene der Halbverseifung unterwirft, wobei die primär gebundene Carboxylgruppe hydrolysiert wird, die Halbester in die entsprechenden Halogenide und Diazoketone überführt, die Diazoketone der Arndt-Eistert-Reaktion unterwirft und die erhaltenen Marrianolsäurederivate gegebenenfalls hydrolysiert.
• Die Cyclisierung zu Oestron wird z. B. so durchgeführt, daß man die Homomarrianolsäuren in ihre Salze überführt und diese der trockenen Destillation unterwirft. Es kann aber auch so vorgegangen werden, daß die Homomarrianolsäureester nach Dieckmann mit einem Alkalimetalloder alkoholat behandelt werden, wobei cyclische ß-Ketosäureester entstehen. Diese werden anschließend durch Hydrolyse mit Säuren und Decarboxylierung in die entsprechenden Ketone verwandelt.
• Die Überführung der Ketogruppe der erhaltenen Oestrone in die Hydroxylgruppe wird z. B. dadurch erzielt, daß man die Oestrone mittels katalytischem, nascierendem oder auf biochemischem Wege erzeugten Was.erstoffs reduziert oder mit einer aliphatischen Metallverbindung, insbesondere mit einem Alkalimetallacetylid in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einer Alkylmagnesiumverbindung, umsetzt. In diesem Fall wird dabei gleichzeitig an dem das Sauerstoffatom tragenden Kohlenstoffatom ein Kohlenwasserstoffrest, insbesondere der Äthinyl- oder ein Alkylrest, eingeführt.
• Die Trennung der erhaltenen Produkte auf beliebiger Reaktionsstufe in die einzelnen Racemate oder optisch aktiven Verbindungen kann z. B. durch fraktionierende Behandlung, besonders durch fraktionierte Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln bzw. über die Umsetzungsprodukte mit optisch aktiven Alkoholen oder Säuren erreicht werden. Es empfiehlt sich, die beiden Racemate schon auf der Stufe der Marrianolsäuren in einheitlicher Form darzustellen.
• Wie bereits erwähnt wurde, kann mit dem vorliegenden Verfahren das natürliche Oestron erstmalig auf totalsynthetischem Wege hergestellt werden. Dieses überraschende Ergebnis wird hauptsächlich dadurch erzielt, daß man von sterisch einheitlichen Ketoestern ausgeht und so die gewonnenen Marrianolsäuren, Homomarrianolsäuren, Oestrone und ihre Derivate in Form eines Gemisches von höchstens zwei Racematen bzw. zwei Diastereomeren erhält, wodurch die Trennung in sterisch einheitliche Verbindungen relativ leicht durchführbar ist.
• Es wird z. B. der racemische 7-Methylmarrianolsäuredimethylester vom F. = 95 bis 96° durch Halbverseifung, Überführung ins Säurechlorid und Diazoketon, Arndt-Eistert-Reaktion des letzteren und Verseifung der veresterten Carboxylgruppen zur racemischen 7-`Iethylhomomarrianolsäure vom F. = 225 bis 227° aufgebaut. Ihre Cyclisierung führt zum racemischei1 7-Zlethyloestronvom F.=143 bis 14I° und dessen Ätherspaltung zum racemischen Oestron vom F. = 251 bis 254 ',das sich z. B. durch Veresterung mit 1-Menthoxyacetylchlorid, Trennung der beiden diastereoisomeren I-Menthoxyacetate und Hydrolyse derselben in das natürliche d-Oestron und seinen 1-Antipoden überführen läßt. Das racemische Oestron vom F. = 251 bis 254° liefert bei der Reduktion, z. B. mittels Raney-Nickel in wässerigalkalischer Lösung, racemisches Oestradiol vom F. = 19.1 bis 195° und bei der Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumacetylid das entsprechende racemische Äthinyloestradiol.
• Das Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter besteht. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
• Beispiel i Eine I_ösutig von 6Gewichtsteilen i-Oxo-2-methyl-7-metlioxy-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-cai-1iotisiiuremethylester vom F. = 133 bis 135° und der Formel in 9o Volumteilen Benzol und 90 Volumteilen Äther wird nach Zugabe von 18 Gewichtsteilen aktiviertem Zink, o,6 Gewichtsteilen Jod und 6 Volumteilen Bromessigsäuremethylester 16 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen gibt man verdünnte eiskalte Essigsäure zu, trennt die leicht gefärbte Benzol-Äther-Lösung ab und schüttelt sie so lange mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung, bis diese nicht mehr gefärbt wird. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wird das organische Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Der gewonnene 1-Oxy-7-methylmarrianolsäuredimethylester der Formel schmilzt nach weiterem Umlösen aus Methanol bei 95 bis 96°.
• Zur Wasserabspaltung kocht man io Gewichtsteile des Esters vom F. = 95 bis 96° in einer Mischung aus ioo Volumteilen Pyridin und io Volumteilen Phosphoroxychlorid. Nach etwa 45 Minuten kühlt man die Mischung ab, gießt sie auf Eis, gibt überschüssige Salzsäure zu und nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt in Äther auf. Die mit Salzsäure und Wasser gewaschene Ätherlösung wird hierauf getrocknet, verdampft und der sofort kristallisierende Rückstand aus einer Mischung aus Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält zur Hauptsache den ungesättigten 7-Methylmarrianolsäuredimethylester vom F. = 113 bis 115'. Der aus der Mutterlauge gewonnene isomere Ester schmilzt bei 89 bis 9i°.
• Die bei der Wasserabspaltung gebildete Doppelbindung kann z. B. mit Wasserstoff abgesättigt werden: i Gewichtsteil des bei 113 bis 115 ° schmelzende ungesättigten 7-Methylmarrianolsäuredimethylesters wird in Gegenwart von o,i Gewichtsteilen Palladiummohr und 6o Volumteilen Eisessig bei etwa 6o' in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Aufnahme der für i Mol-Äquivalent berechneten lienge Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die vom Katalysator filtrierte und verdampfte Eisessiglösung hinterläßt ein farbloses 01, das beim litehen mit Methanol teilweise kristallisiert und nach weiterem Umlösen den bei 95 bis 96° schmelzenden reinen racemischen 7-Methylmarrianolsäuredimethylester liefert. Aus dem öligen -,L%Iutterlaugenprodukt wird nach längerem Stehen in der Kälte ein isomerer Ester gewonnen, der nach mehrmaligem Umlösen aus einer Mischung aus Äther und Petroläther bei 9i bis 93° schmilzt und mit dem Dimethylester vom F. = 95 bis 96° eine deutliche Schmelzpunktsdepression ergibt. Die beiden isomeren Dimethylester lassen sich z. B. durch alkalische Hydrolyse in einer Mischung aus Kaliumhydroxyd, Alkohol und Wasser bei etwa i6o° in die entsprechenden isomeren 7-Methylmarrianolsäuren überführen, worauf durch weitere Hydrolyse, z. B. mit Pyridinhydrochlorid, bei etwa i8o° die freien Marrianolsäuren gewonnen werden können.
• Der bei 95 bis 96° schmelzende racemische 7-Methylmarrianolsäuredimethylester läßt sich zum natürlichen Oestron aufbauen: 6 Gewichtsteile kocht man zwecks Verseifung der Carbomethoxygruppe des Essigsäureesters 17 Stunden in einer Mischung aus 5oo Volumteilen Methanol und 25o Volumteilen o,in wäßriger Kaliumhydroxyllösung. Die Mischung wird hierauf mit viel Wasser verdünnt, ausgeäthert, wobei Spuren Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden, und die alkalische Lösung angesäuert. Der kristallinisch ausfallende racemische 7-Methylmarrianolsäurehalbester schmilzt nach Umlösen aus Aceton-Methanol bei 172 bis 173°. 1 Gewichtsteil davon wird zur Überführung ins Säurechlorid in io Volumteilen Benzol aufgeschlämmt und nach Zugabe von i Volumteil Oxalylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Säurechlorid, das ohne weitere Reinigung in Benzol gelöst und mit eiskalter ätherischer Diazomethanlösung versetzt wird. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels gewonnene gelb gefärbte Diazoketon vom F. = 133 bis 134° wird in 5o Volumteilen Methanol aufgenommen und die Lösung nach Zugabe von 2 Gewichtsteilen frisch gefälltem und getrocknetem Silberoxyd bis zum Aufhören der Stickstoffabspaltung gekocht. Das aus der filtrierten Methanollösung erhaltene Umsetzungsprodukt wird hierauf zwecks Verseifung der beiden Carbomethoxygruppen in einer Mischung aus io Volumteilen Alkohol, i Volumteil Wasser und 3 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd im offenen Gefäß auf 16o bis 17o° erhitzt. Das nach Verdampfen der Lösungsmittel ausgefallene feste Kaliumsalz nimmt man in Wasser auf und säuert die alkalische Lösung nach Ausschütteln mit Äther an. Die nach Umlösen aus Methanol bei 225 bis 227° schmelzende Säure stellt die racemische 7-Methylhomomarrianolsäure der Formel dar. 0,5 Gewichtsteile dieser Dicarbonsäure werden mit 0,5 Gewichtsteilen Bleicarbonat vermischt, bis zum Eintreten der Reaktion erhitzt und dann im Hochvakuum destilliert. Das bald erstarrende Destillat löst man in Methanol, entfärbt mit Tierkohle und erhält nach dem Einengen den racemischen Oestronmethyläther vom F.=143 bis 144°. 0,5 Gewichtsteile werden mit 5 Gewichtsteilen Pyridinhydrochlorid vermischt und 4 Stunden auf etwa i8o° erhitzt. Durch Behandlung der erkalteten Schmelze mit Salzsäure und Äther, Schütteln der Ätherschicht mit wäßriger Kaliumhydröxydlösung und Ansäuern der alkalischen Auszüge, erhält man das racemische Oestron, das nach Umlösen aus Methanol bei 251 bis 2j4° schmilzt. Zur Spaltung des Racemates in die optischen Antipoden führt man 0,2 Gewichtsteile racemisches Oestron vom F. = 25i bis 254° mit 0,5 Volumteilen 1-:@lenthoxyacetylchlorid in einer Mischung aus Dioxan und Pyridin in das 1-Menthoxyacetat über. Das nach fraktionierter Kristallisation aus Methanol erhaltene, bei 133 bis 134° schmelzende 1-hlenthoxyacetat mit der spezifischen Drehung O CD = -E- 45° ist mit dem aus natürlichem 0estron gewonnenen identisch. Hydrolyse desselben, z. B. in einer siedenden Mischung aus Eisessig und Brom- oder jodwasserstoffsäure liefert total synthetisches natürliches d-Oestron.
• Zur Überführung ins racemische Äthinvloestradiol werden 1,35 Gewichtsteile racemisches Oestron vom F. = 251 bis 254°, gelöst in 30 Volumteilen Dioxan, unter Rühren bei o° in eine Lösung von 2 Gewichtsteilen Kalium in 35 Volumteilen tert. Amylalkohol gegeben. Durch diese Mischung leitet man 24 Stunden getrocknetes Acetylengas ein. Darin wird auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, ausgeäthert, der Äther mit Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach dein Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das racemische Äthinyloestradiol.
• Die Reduktion der Ketogruppe des racemischen Oestrons läßt sich z. B. wie folgt durchführen: 8 Gewichtsteile racemisches Oestron vom F. = 251 bis 254° werden in 1300 Volumteilen 5 o/oiger wäßriger Kalilauge durch leichtes Erwärmen gelöst. Diese Lösung kühlt man auf etwa 15° und gibt innerhalb 3 bis 4 Stunden 16 Gewichtsteile eines feinen Pulvers einer Aluminium-Nickel-Legierung zu. Die Mischung läßt man über Nacht stehen, filtriert vom Nickelpulver ab und versetzt das Filtrat mit einem kleinen Überschuß .verdünnter Salzsäure. Das ausgefallene racemische Oestradiol wird abgenutscht. Nach Umlösen aus verdünntem Methanol und Trocknen liegt der Schmelzpunkt bei 194 bis 195°.
• In analoger Weise läßt sich der isomere racemische 7-Methylmarrianolsäuredimethylester vom F. = 9i bis 93° zu einem weiteren racemischen Oestron vom F. = 126 bis 128° aufbauen. Beispiel 2 15 Gewichtsteile 1-Oxo-2-methyl-7-methoxy-i, 2, 3, 4, 9, io, 11, i2-octahydroplienanthren-2-carbonsäuremethylester vom F. = 87 bis 89° und der Formel werden mit 15 Volumteilen Bromessigsäuremetlivlester, 45 Gewichtsteilen Zink und 1,5 Gewichtsteilen Jod in 250 Volumteilen Benzol und 250 Voltimteilen Äther i8 Stunden auf 6o bis 7o° erwärmt. Nach der analog den Angaben von Beispiel i durchgeführten Aufarbeitung erhält man den 1-Oxy-7-metliylmarrianolsäuremethylester vom F. = 86 bis 87' und der Formel 16 Gewichtsteile dieses Oxyesters vom F. = 86 bis 87' erhitzt man mit 16 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 16o Volumteilen Pyridin 3/4 Stunden zum Sieden und arbeitet gemäß den Angaben von Beispiel i auf. Der gewonnene ungesättigte ?-Methylmarrianolsäuredimethylester stellt ein 01 dar.
• 13,7 Gewichtsteile dieses Öles löst man in 5oo Volumteilen Eisessig und hydriert in Gegenwart eines Palladiumkatalysators bei etwa 4o°, wobei die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff zum Stillstand kommt. Das Hydrierungsprodukt stellt ein C51 dar.
• Zur Halbverseifung wird das obige 01 (7-Methylmarrianolsäuredimethylester) mit der berechneton Menge o, i n-wäßriger Kalilauge und Methanol auf dem Wasserbad erwärmt. Das Gemisch der erhaltenen Halbester der Formel wird durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton in eine bei 126 bis 14o° und eine bei 166 bis 171 schmelzende Fraktion getrennt. Durch öfteren Umlösen erhält man aus der Fraktion vom F. = 126 bis i4o' den reinen Halbester vom F. = 132 bis 134,5°. Die weitere Reinigung der Fraktion Vom F. = 166 bis 171' führt zum isomeren reinen Halbester vom F. = 173 bis 175'.
• Der Aufbau der beiden erhaltenen Halbester zu den entsprechenden Oestronisomereii wird gemäß den Angaben von Beispiel i durchgeführt.
• Der Halbester vom F. = 132 bis 134,5' liefert das bei 230 bis 232° schmelzende Oestronracemat (Benzoat F. = 134 bis 136'), während der Halbester vom F. = 173 bis 17-3' zum Oestronracemat vom F. = 184 bis 186° (Berizoat F. = 150 bis 1520) führt.
• In analoger Weise läßt sich ausgehend vom 1-Oxo-2-methyl-7-methoxy-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, i 2-octahydrophenanthren- 2-carhonsäuremethylester vom F. = 127 bis 128' das bei 188 bis igo° schmelzende Oestronracemat (Benzoat F. = 161 bis i63°) aufbauen.

Claims (6)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Synthese von Oestron und seinen Abbauprodukten sowie ihren Derivaten und Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man einen sterisch einheitlichen i-Oxo-2-methyl-1, 2, 3, .4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäureester, der in 7-Stellung eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe trägt, mit einem Halogenessigsäureester in Gegenwart eines Metalls umsetzt, aus dem Umsetzungsprodukt Wasser abspaltet, die entstandene Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt, die erhaltenen Ester verseift, die entstandenen Marrianolsäuren in Homomarrianolsäuren überführt, diese mit cyclisierenden Mitteln behandelt, gegebenenfalls die Ketogruppe der erhaltenen Oestrone in eine Hydroxylgruppe überführt, auf beliebiger Reaktionsstufe die substituierte phenolische Hydroxylgruppe in eine freie Hydroxylgruppe verwandelt und bzw. oder die erhaltenen Produkte in sterisch einheitliche Verbindungen zerlegt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Homomarrianolsäuren in sterisch einheitliche Verbindungen trennt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein einheitliches Racemat des i-Oxo-2-methyl-7-methoxy-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäuremethyIesters, insbesondere das mit F. = 133 bis 135'-, als Ausgangsstoff verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemische 7-Methylhomomarrianolsäure vom F. = 225 bis 227° durch Erhitzen mit Bleicarbonat cyclisiert.
5. 5. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man das racemische Oestron vom F. = 251 bis 254° durch Reduktion ins racemische Oestradiol überführt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man das racemische Oestron vom F. = 251 bis 254''durch Umsetzung mit einem Alkalimetallacetylid ins racemisclie Äthinyloestradiol überführt.