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Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylpropionsäuren und ihren
funktionellen Derivaten Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung
von in 6-Stellung des Naphthalinrings unsubstituierten ß-Naphthyl-(2)-propionsäuren,
die in a-Stellung des Propionsäurerestes zwei und in ß-Stellung einen Alkylrest
aufweisen, z. B. ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyl-a, a-dimethylpropionsäure, und ihren funktionellen
Derivaten, insbesondere ihren Estern.
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Es ist bekannt, daß in der Doisynolsäurereihe (vgl. K. Miescher, Helvetica
Chimica Acta, Band 27, 1944, S. 1727 bis 1735) und in ausgesprochenerem Maße
bei den Equileninen durch Entfernung der phenolischen Hydroxylgruppe die oestrogene
Wirkung bedeutend vermindert wird. So beobachtet man z. B. bei weiblichen kastrierten
Ratten nach subcutaner Applikation von i mg Desoxybisdehydrodoisynolsäure nur noch
während 13 bis 15 Tagen Volloestrus gegenüber 2o bis 21 Tagen bei Verabreichung
der gleichen Menge des 7-Methyläthers der Bisdehydrodoisynolsäure. In der ß-Naphthylpropionsäurereihe
dagegen besitzen, wie nun gefunden wurde, überraschenderweise auch die Desoxyverbindungen
eine hohe oestrogene Wirkung. Im Oestrus-Dauertest erweist sich insbesondere die
ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyla, a-dimethylpropionsäure als mindestens ebenso wirksam, wie
die bekannten Oestrogene.
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Die neuen Naphthylpropionsäuren und ihre funktionellen Derivate werden
erhalten, wenn man in 6-Stellung des N aphthalinrings unsubstituierte Naphthyl-(2)-alkylketone
oder Naphthoyl-(2)-dialkylessigsäuren oder ihre funktionellen Derivate, in ß-Naphthyl-(2)-ß
-alkyl-a,'a-dialkylpropionsäuren,
- die in 6-Stellung unsübstitüieit sfnd; oder ihre funktionellen Derivate überführt.
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Der Aufbau der Naphthyl-(2)-alkylketone zu den Naphthylpropionsäuren
und. ihren Estern läßt sich auf verschiedene Arten durchführen.
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Eine Möglichkeit besteht darin, daß man die _in-6-Stellung des Naphthahnrings
unsubstituierten Naphthyl-(2)-alkylketone mit Halogenessigsäureestern, deren Essigsäurerest
unsubstituiert oder alkyliert ist, in Gegenwart von Metallen umsetzt und in den
erhaltenen tertiären Carbinolen die Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ersetzt und
gegebenenfalls in a-Stellung des neu gebildeten Propionsäurerestesfehlende Alkylgruppen
einführt.
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Von den genannten Ausgangsstoffen sind insbesondere die Naphthyl-(2)-äthyl-,
-methyl- oder, -propylketone und die Halogencarbonsäureester, wie Chlor-, Brom-
oder jodessigsäureester, die im Essigsäurerest auch mono- oder dialkyliert sein
können, zu nennen. Bei den Mono- oder Dialkylessigsäureestern handelt es sich um
solche, in denen der Alkylrest vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe
darstellt. Von den dialkyliertenHalogenessigsäureestern, wie Methyl-, Äthyl- oder
Propylestern, seien der a-Bromisobuttersäuremethyl- und -äthylester besonders erwähnt.
Die für die Umsetzung benötigten Metalle, wie Zink, Magnesium oder Kupfer, lassen
sich auch in Form, von Legierungen, z. B. Zink-Kupferpaar zur Anwendung bringen.
Man arbeitet dabei vorteilhaft in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie Äther,
Benzol, Toluol oder Gemischen davon. Der Ersatz der Hydroxylgruppe in den in erster
Reaktion gebildeten ß-Naphthyl-(2)-ß-alkyl-ß-oxypropionsäureestern durch Wasserstoff
kann direkt, z. B. durch Erhitzen mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor oder indirekt
durch Behandlung mit einem Wasserabspaltungsmittel, wie Jod, Kaliumbisulfat, Phosphorpentoxyd,
Ijhosphoroxychlorid u. dgl., in An- oder Abwesenheit von inerten organischen Lösungsmitteln
und anschließende Absättigung der 'entstandenen Doppelbindung mit Wasserstoff vorgenommen
werden. Weisen die so erhaltenen Naphthylpropionsäureester in a-Stellung des Propionsäurerestes
keinen oder nur einen Alkylrest auf, so werden daraus z. B. durch Umsetzung mit
einem Alkylhalogenid, wie Methyl-, Äthyl-, Propylchlorid oder den entsprechenden
Bromiden oder Jodiden, vorzugsweise in Gegenwart von Triphenylmethylnatrium' und
einem inerten organischen Lösungsmittel, die gewünschten ß-Naphthyl-ßalkyl-a, a-dialkylpropionsäureester
erhalten.
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Eine weitere Variante zum Aufbau der Naphthylpropionsäuren und ihrer
Ester aus den Naphthyl-(2)-alkylketonen ist dadurch gekennzeichnet, daß man die
genannten Ausgangsstoffe zu den Carbinolen reduziert, diese in die entsprechenden
Halogenide überführt, die so erhaltenen Naphthyl-(2)-alkylmethylhalogenide mit Halogenessigsäureestern,
die im Essigsäurerest auch mono- oder dialkyliert sein können, in Gegenwart von
Metallen umsetzt und gegebenenfalls in a-Stellung des neu gebildeten Propionsäurerestes
fehlende Alkylgruppen einführt.
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Die Naphthyl-(2)-alkylketone und Halogenessig-Säureester sind mit
den, bei der bereits besprochenen Ausführungsform des Verfahrens erwähnten Ausgangsstoffen
identisch. Bei der verfahrensgemäßen Umsetzung der Ausgangsstoffe mit den Metallen
oder Metallegierungen, wofür die obengenannten Metalle sowie z. B. auch Alkalimetalle
verwendet werden, lassen sich in einer Reaktion die ß-Naphthyl-ß-alkylpropionsäureester
erhalten, in die gegebenenfalls fehlende Alkylreste in a-Stellung des neu gebildeten
Propionsäurerestes eingeführt werden.
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Bei der Herstellung der neuen Naphthylpropionsäuren und ihren funktionellen
Derivaten aus Naphthoyl-(2)-dialkylessigsäureestern oder -nitrilen sind ebenfalls
mehrere Wege gangbar.
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Die erste Möglichkeit ist dadurch gekennzeichnet, daß man in 6-Stellung
unsubstituierte Naphthoyl-(2)-dialkylessigsäureester oder -nitrile mit Metallverbindungen
von aliphatischen Kohlenwasserstoffen umsetzt und in den erhaltenen Carbinolen,
gegebenenfalls nach Hydrierung von aliphatischen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen,
die gebildete Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ersetzt.
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Als' Alkylgruppen der genannten Naphthoyl-(2)-dialkylessigsäureester
oder -nitrile seien die niederen Alkylreste, insbesondere Methyl-, Äthyl- und Propylreste
hervorgehoben. Bei der verfahrensgemäßen Umsetzung mit Metallverbindungen von aliphatischen
Kohlenwasserstoffen, insbesondere Alkylmagnesium-oder -zinkhalogeniden, Alkyl- oder
Alkinylkaliverbindungen, wird in ß-Stellung des neugebildeten Propionsäurerestes
ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-
oder Äthinylrest, eingeführt und eine Hydroxylgruppe gebildet. Die Methoden für
die direkte oder indirekte Entfernung der Hydroxylgruppe entsprechen den in den
beiden vorangegangenen Ausführungsformen des Verfahrens beschriebenen. In Verbindungen
mit ungesättigten Kohlenwasserstoffresten, wie beim Vorliegen eines Äthinylrestes,
werden diese vorteilhaft vor der Entfernung der tertiären Hydroxylgruppe mit Wasserstoff
abgesättigt.
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Eine weitere Möglichkeit besteht, ausgehend von den Naphthoyl-(2)-dialkylessigsäureestern
oder -nitrilen darin, daß man die genannten Ausgangsstoffe mit Estern von Halogenessigsauren
oder ß-Halogenpropionsäuren in Gegenwart von Metallen umsetzt, in den erhaltenen
Carbinolen die Hydroxylgruppe durch Wasserstoff und die neu eingeführte veresterte
Carboxylgruppe durch Wasserstoff oder Alkyl ersetzt.
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Die Alkyreste der Naphthoyl-(2)-dialkylessigsäureester- oder -nitrile
stellen wiederum vorzugsweise Methyl-, Äthyl- oder Propylreste dar. Bei der gegenseitigen
Einwirkung der Ausgangsstoffe in Gegenwart von Metallen, wie Zink, Magnesium, Kupfer,
Zink-Kupferpaar u. dgl., entstehen Carbinole, die aber schon während der Reaktion
teilweise dehydratisiert werden. Es empfiehlt sich daher die erhaltenen rohen Umsetzungsprodukte
direkt der Wasserabspaltung mittels der oben beschriebenen Dehydratisierungsmittel
zu unterwerfen und die entstandene Doppelbindung mit Wasserstoff abzusättigen. Die
Umsetzungsprodukte werden hierauf partiell verseift, wobei die primär gebundene
Carbalkoxygruppe des neu
eingeführten Essigsäure- oder Propionsäurerestes
leichter hydrolysierbar ist. Soll die freie Carboxylgruppe der so erhaltenen Halbester
durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden, so verwendet man beispielsweise dazu die
Methoden des Hoffmann-, Curtius- oder Nägeli-Abbaues. Die Aminomethylgruppe der
Abbauprodukte wird z. B. mittels salpetriger Säure in die Oxymethyl- und diese durch
Reduktion in die Methylgruppe überführt. Die Umwandlung der freien Carboxylgruppe
der Halbester in eine Methylgruppe wird z. B. durch Hydrierung der entsprechenden
Säurehalogenide erzielt. Als Zwischenprodukte erhält man Verbindungen mit einer
Aldehyd- und bzw. oder Oxymethylgruppe. Die Reduktion der Aldehyd- und der Oxymethylgruppe
zur Methylgruppe wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
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Die verfahrensgemäß erhältlichen Ester und Nitrile der ß-Napthyl-(2)-ß-alkyl-a,
a-dialkylpropionsäuren lassen sich durch Hydrolyse in die freien Säuren und diese
in Salze überführen. Der Schutz der vorliegenden Erfindung bezieht sich auch auf
jene Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von einer der beschriebenen Umsetzungen
als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die noch verbleibenden Verfahrensstufen
durchführt.
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Die Endprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur
Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben,
ohne ihren Umfang zu beschränken, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die
gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen
werden in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel i ß-Naphthyl- (2) -ß-äthyl -a, a- dimethylpropionsäure
In einem mit Rührwerk, Stickstoffeinleitungsrohr, Rückflußkühler und Tropftrichter
versehenen Dreihalskolben gibt man 15,5 Gewichtsteile mit 1,5 Gewichtsteilen Jod
aktiviertes Magnesium und i2o Volumteile Äther. Zur auf 3o° erwärmten Ätherlösung
fügt man im Stickstoffstrom unter Rühren 2,8 Gewichtsteile Benzylchlorid in 8o Volumteilen
Äther. Wenn die Reaktion eingesetzt hat, wird eine Mischung von 55,2 Gewichtsteilen
Naphthyl-(2)-äthylketon, 117 Gewichtsteilen a-Bromisobuttersäureäthylester und i
Gewichtsteil Benzylchlorid in 25o Volumteilen Benzol und 8o Volumteilen Äther mit
einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionsmischung nicht zu stark
ins Sieden gerät. Nach i Stunde wird unter Zusatz von 8o Volumteilen Äther noch
i Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend 3 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Dann versetzt man mit Eis und Salzsäure. Die mit Wasser gewaschene und
getrocknete organische Lösung hinterläßt beim Eindampfen 113 Gewichtsteile eines
öligen Rückstandes, welcher zur Wasserabspaltung mit i2o Gewichtsteilen Kaliumbisulfat
im Stickstoffstrom 1/a Stunde auf 18o° erhitzt wird. Nach Zusatz von Wasser und
Äther zum Reaktionsprodukt wird die ätherische Lösung mit Wasser,, verdünnter Natronlauge
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum
destilliert und mit 425 Volumteilen 3o°/oiger Natronlauge und 1300 Volumteilen
Glykolmonomethyläther 1/4 Stunde im Stickstoffstrom unter Rückfluß gekocht. Nach
Abdestilheren von 850
Volumteilen Lösungsmittel versetzt man die Verseifungslösung
mit 3000 Volumteilen Wasser und schüttelt mit Äther aus. Die mit 400 Volumteilen
konzentrierter Salzsäure angesäuerte wäßrig-alkalische Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt.
Anschließend wird die ätherische Lösung nüt Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der ß-Naphthyl-(2)-ßäthyliden-a, a-dimethylpropionsäuremethylester, welcher nach
Verestern des Rückstandes mit ätherischer Diazomethanlösung erhalten wird, schmilzt
nach Umkristallisieren aus Methanol bei 62 bis 63°.
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Nach Hydrierung mit einem Palladiumkatalysator in Methanol wird daraus
der ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyla,a-dimethylpropionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 7o
bis 71° erhalten.
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6,57 Gewichtsteile des Hydrierungsproduktes werden mit 6o Volumteilen
3o°/jger Natronlauge und i8o Volumteilen Glykolmonomethyläther 1/4 Stunde im Stickstoffstrom
unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren von 120 Volumteilen Lösungsmittel versetzt
man die Verseifungslösung mit 6oo Volumteilen Wasser und schüttelt mit Äther aus.
Aus der wäßrig-alkalischen Lösung wird die ß-Naphthyl-(2)-ßäthyl-a, a-dimethylpropionsäure
nach Ansäuern mit 9o Volumteilen konzentrierter Salzsäure und Ausschütteln mit Äther
gewonnen. Sie schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 124 bis 125°.
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Beispiel 2 ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyl-d-methylpropionsäure
Aus 55,2 Gewichtsteilen Naphthyl-(2)-äthylketon und io8,5 Gewichtsteilen
a-Brompropionsäureäthylester erhält man, wie bei der Herstellung des ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyliden-a,
a-dimethylpropionsäuremethylesters beschrieben, den ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyl-a-methylacrylsäuremethylester
vom Kp"" 15o°.
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Der genannte Ester geht bei der Hydrierung mit Palladiumkatalysator
in den ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyl-amethylpropionsäuremethylester vom Kp."6 138° über.
3
Gewichtsteile des Hydrierungsproduktes werden mit io Volumteilen 3o°/oiger Natronlauge
und 2o Volumteilen Methylglykol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann gießt man
in 200 Volumteile Wasser und schüttelt mit Äther aus. Aus der wäßrig-alkalischen
Lösung wird die ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyl-a-methylpropionsäure nach Ansäuern mit 25
Volumteilen konzentrierter Salzsäure und Ausschütteln mit Äther gewonnen. Kpo,o,
173°.
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Beispiel 3 ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyl-a, a-dimethylpropioiis;(iiremethylester
Zu einer Lösung von 36 Gewichtsteilen Triphenylmethylnatrium in i2oQ Volumteilen
Äther gibt man im Stickstoffstrorrl unter Umschütteln 22,6 Gewichtsteile ß-Naphthyl-(2)=ß-äthyl-a-methylpropionsäuremethylester
in ioo Volumteilen Äther. Nach i Stunde wird mit 5o Gewichtsteilen Methyljodid versetzt
und über Nacht stehengelassen. Dann wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Zoo Volumteilen Methylglykol
und ioo Volumteilen 3o°/oiger Natronlauge und kocht 21/2 Stunden unter Rückfluß.
Nach Zugabe von 1500 Volumteilen Wasser wird mit Äther ausgeschüttelt. Aus der wäßrigalkalischen
Lösung wird die ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyla,a-dimethylpropionsäure durch Zusatz von
15o Volumteilen konzentrierter Salzsäure freigesetzt und in Äther aufgenommen. Nach
Waschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand mit Diazomethan
verestert und im Hochvakuum destilliert. Kp,o, 140°. Nach Umlösen des Destillates
aus Methanol schmilzt der erhaltene ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyl=a, a-dimethylpropionsäuremethylester
bei 70 bis 71°. Er ist mit dem im Beispiel i erhaltenen Präparat identisch.
Beispiel 4 ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyliden-a, a-dimethylpropionsäuremethylester
Zu einer Lösung von 15 Gewichtsteilen ß-Cyannaphthalin und 38 Gewichtsteilen a-Bromisobuttersäureäthylester
in 300 Volumteilen Benzol gibt man 14 Gewichtsteile Zink und kocht i Stunde
unter Rückfluß. Durch Zusatz von Jod wird die Reaktion in Gang gebracht. Darauf
wird vom unverbrauchten Zink abgegossen und mit 2 n-Schwefelsäure versetzt. Nach
i1,12 Stunden wird die Benzollösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene Napthoyl-(2)-dimethylessigsäureäthylester siedet bei 125°;0,03 mm.
Nach Umsetzung mit Äthylmagnesiumbromid und Abspaltung von Wasser mit Kaliumbisulfat
wird, wie im Beispiel i beschrieben, weitergearbeitet. Der so erhaltene ß-Naphthyl-(2)-ßäthyliden
- a, a - dimethylpropionsäuremethylester schmilzt bei 62 bis 63° und ist mit dem
im Beispiel i gewonnenen identisch.
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Beispiel j ß-Naphthyl-(2)-ß-ätliyl-a, a-dimethylpropionsäure
Eine Lösung von 13,1 Gewichtsteilen Naphthoyl-(2)-dimethylessigsäureäthylester und
16,7 Gewichtsteilen Bromessigsäureäthylester wird nach Zusatz von 7 Gewichtsteilen
Zink 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Einleitung der Reaktion wird Jod zugegeben.
Nach Abkühlen versetzt man mit Eisessig und filtriert vom Zink ab. Das Filtrat wird
mit Äther verdünnt und mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem Ammoniak und
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zur Wasserabspaltung wird der Rückstand
mit 2o Gewichtsteilen Kaliumbisulfat im Stickstoffstrom 1/2 Stunde auf 175° erhitzt.
Darauf wird mit Wasser versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Nach Waschen, Trocknen
und Eindampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Kp o," 17o°.
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Zur Absättigung der entstandenen Doppelbindung wird in Gegenwart eines
Palladiumkatalysators in Methanol hydriert. Zwecks Halbverseifung löst man das Hydrierungsprodukt
in Zoo Volumteilen Methanol und 2o Volumteilen Wasser und gibt 8 Gewichtsteile Pottasche
in 20 Volumteilen Methanol und 20 VOlumteilen Wasser zu. Darauf wird i Stunde unter
Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von Wasser schüttelt man die wäßrig-alkalische Lösung
mit Äther aus. Die ätherische Lösung wird noch mit verdünnter Sodalösung gewaschen,
worauf man die vereinten wäßrig-alkalischen Lösungen ansäuert. Nach Ausschütteln
mit Äther wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
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Der so erhaltene Halbester der a, a-Dimethyl-ßnaphthyl-(2)-glutarsäure
wird zur Überführung in das Säurechlorid mit 5 Volumteilen Benzol und 5 Volumteilen
Oxalylchlorid auf dem Wasserbade bis zum Aufhören der Gasentwicklung erwärmt. Darauf
wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Nach zweimaligem Aufnehmen des Rückstandes
in 5o Volumteilen Benzol und Eindampfen im Vakuum leitet man durch
die
Lösung des Säurechlorids in ioo Volumteilen Xylol, welche 4 Gewichtsteile io°/oige
Palladium-Tierkohle enthält, bei ioo° einen raschen Strom von Wasserstoff. Nach
beendeter Salzsäureentwicklung wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft.
Der Aldehyd wird aus dem Rückstand durch Behandlung mit Girard-Reagens P (N-Pyridiniumessigsäurehydrazidchlorid,
vgl. A. Girard u. G. Sandulescu, Helvetica Chimica Acta, Band i9, 1936, S. io95)
gewonnen.
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i Gewichtsteil Aldehyd, 0,2 Gewichtsteile Hydrazinhydrat und 1,3 Gewichtsteile
Natrium in 26 Volumteilen Glykol werden im Stickstoffstrom 24 Stunden in einem Bad
von igo° erhitzt. Die Reaktionslösung gießt man in Wasser und entfernt neutrale
Anteile mit Äther. Dann wird die alkalische Lösung angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt.
Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung erhält man die ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyl-a,a-dimethylpropionsäure.
Sie schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 124 bis 125°.