AT330164B - Verfahren zur herstellung der neuen 3-indenylessigsaure - Google Patents
Verfahren zur herstellung der neuen 3-indenylessigsaureInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinyl- benzyliden)-3-indenylessigsäure der Formel EMI1.1 Diese neue Verbindung weist entzündungshemmende und fiebersenkende sowie analgetische Aktivität auf EMI1.2 von etwa 0, 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, insbesondere von etwa 1 bis etwa 15 mg/kg Körperge- wicht pro Tag, verabreicht werden. Die neue 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen in die eis-bzw. transisomere Form umgewandelt werden. Das cis-Isomere ist diejenige isomere Form, in welcher dieBenzylidenfunktion sich unterhalb des Phenylringes des Indenkernes befindet. Dieses cis-Isomere ist, verglichen mit dem entsprechenden trans-Isomeren, sowohl chemisch stabiler als auch biologisch wirksamer. Da das, in der oben angeführten 5-Fluor-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure enthaltene Schwefelatom ein asymmetrisches Zentrum darstellt, kann diese Verbindung unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen in einer (+)-und in einer (-)-Form erhalten werden. Ferner ist diese Verbindung polymorph und weist mehr als eine kristalline Struktur auf ; als Folge davon kann diese Verbindung in festem Zustand je nach ihrem Gewinnungsverfahren verschiedene Schmelzpunkte aufweisen. Andere 1-Benzyliden-S-indenylessigsäuren sind bisher hergestellt worden, indem man substituierte substituierte Benzaldehyde mit substituierten Essigsäureestern in einer Claisen-Reaktion kondensiert ; ein anderes Herstellungsverfahren für derartige bekannte Verbindungen beruht darauf, dass man einen a-halo- genierten Propionsäureester mit einem substituierten Benzaldehyd in einer Reformatsky-Reaktion umsetzt. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert, wobei sich eine ss -Arylpropionsäure ergibt, welche einem Ringschluss zu einem Indanon unterworfen wird. Die aliphatische Säureseitenkette wird dann mittels einer Reformatsky- oder einer Wittig-Reaktion eingeführt. In die so erhaltene Indenylessigsäure oder deren Ester wird der 1-Substituent durch Umsetzung des jeweiligen Säurederivats mit einem geeigneten aromatischen Aldehyd oder Keton der erwünschten Formel und anschliessendes Dehydratisieren unter Bildung der gewünschten Indenylessigsäure eingeführt. Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure zur Verfugung zu stellen. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4' -methylsulfinyl- benzyliden)-3-indenylessigsäure besteht in seinem Wesen darin, dass man 5-Fluor-2-methyl-1- (4'-methyl- sulfinylbenzyliden)-3-indanylessigsäure oder 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylessig- säure dehydriert. Nach einer besonderenausführungsform des erfindungsgemässenverfahrens wird die 5-Fluor-2-methyl- -1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indanylessigsäure hergestellt, indem man die entsprechende 3-Indanylessigsäure zu einem aromatischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Xylol, Phenetol, Anisol od. ähnl., Methylenchlorid, oder Essigsäure, und bevorzugterweise zu Methylenchlorid, zusetzt und dieser Lösung dann 1 bis 5 Mol Chloranil, vorzugsweise 2 Mol Chloranil, je Mol Indanylessigsäure, das in der Lösung enthalten ist, zugibt. <Desc/Clms Page number 2> Diese Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 190 C, vorzugsweise bei derjenigen Temperatur, bei welcher das Lösungsmittel unter Rückfluss kocht, während 1 bis 3 h, gehalten. Die Dehydrierung kann auch ausgeführt werden, indem man desaktivierte Raneynickel in kochendem Xylol, 10% Palladium-auf-Aktivkohle in kochendem Decalin und Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Pyridin oder Selen ohne Lösungsmittelanwendung einsetzt. Das Umkristallisieren aus einer Mischung von Alkohol und Wasser ergibt das cis-Isomere der 5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessig- säure. Zur Herstellung von cis-5- Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyliden) -3-indenylessigsäure kann man das trans-Isomere in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Chloroform, Dimethylsulfoxyd, Triäthylamin u. ähnl., mit etwa 0, 2 bis 1, 0 Gew.-% Jod behandeln. Alternativ kann man das trans-Isomere oder eine Mischung des cis-Isomeren und des trans-Isomeren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, lösen und die Reaktionsmischung mit ultraviolettem Licht bestrahlen, wodurch das trans-Isomere in das cis-Isomere umgewandelt wird. Die Herstellung der im Rahmen der Beispiele als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen wird nachstehend näher veranschaulicht : A) 5-Fluor-2-methyl-l- (4' -methylsulfinylbenzyliden) -3-indanylessigsäure a) 312 g (2 Mol) 2-Fluor-4-nitroanilin werden durch Digerieren in 500 g Essigsäureanhydrid acetyliert. Das Produkt wird in 2 l Wasser eingegossen, filtriert, getrocknet und in einen 5 L-Reaktionskolben eingebracht, der mit einem Schnellrührwerk, Gaseinleitung und Gasableitrohren sowie mit einem Tropftrichter ausgestattet ist ; die Apparatur ist in einem Abzug aufgestellt. Es werden 2, 51 Nitromethan zugesetzt und dann werden 266 g (2 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid in einem solchen Ausmass zugegeben, dass die entwickelte Wärme abgeleitet werden kann. Das System wird geschlossen und der Tropftrichter wird mit 483 g (2 Mol) 3, 4-Dibromvaleriansäurenitril, die in 500 ml wasserfreiem Nitromethan gelöst sind, beschickt, wobei das 3, 4-Dibromvalerians urenitril durch Bromierung von 3-Pentennitril in Methylenchlorid hergestellt wurde. Unter heftigem Rühren wird Kohlenstoffmonoxyd in grossem Ausmass eingeleitet und die Bromverbindung wird tropfenweise zugesetzt. Wenn kein Bromwasserstoff mehr durch das Kohlenmonoxyd ausgespült wird, wird die dunkle Reaktionsmischung vorsichtig in 5 l Eiswasser eingebracht. Die Nitromethanschicht wird abgetrennt, von Halogenwasserstoffsäure freigewaschen und anschliessend mit wasserfreiem Kaliumchlorid gesättigt, um das Wasser zu entfernen. Schliesslich wird das Nitromethan unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Benzol gelöst, daraufhin mit Aktivkohle geklärt ; man chromatographiert auf Aluminiumoxyd, um das 2-Methyl-3-cyanomethyl-4-acetamido-5-fluor-7-nitroindanon von seinen Isomeren zu trennen. b) Das gemäss Stufe a) erhaltene Indanon wird in einer Menge von 76, 6 g (0, 26 Mol) in 11 50% igem Alkohol gelöst und unter heftigem Rühren werden 160 g Natriumhydrogensulfit zugesetzt. Wenn die gelbe Farbe EMI2.1 amido-5-fluor-7-aminoindanon filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen und im nächsten Arbeitsschritt verwendet. c) Das gemäss Stufe b) erhaltene Produkt wird in 300 ml2, 5n-Salzsäure gelöst und mit 300 g Eis vermischt. Unter gutem Rühren wird die Mischung mit einer konzentrierten Lösung von 17, 5 g (0, 25 Mol) Natriumnitrit tropfenweise diazotiert. Der erste, permanent auftretende positive Jodstärketest zeigt den Zeitpunkt an, zu dem der Überschuss an salpetriger Säure mittels Harnstoff zerstört wird und die Diazoniumlösung wird dann in eine Mischung aus 410 g 50%iger hypophosphoriger Säure und 10 g Eis unter heftigem Rühren eingegossen. Das 2-Methyl-3-cyanomethyl-4-acetamido-5-fluorindanon beginnt sich bald unter gleichzeitiger Entwicklung von Stickstoff abzuscheiden. Man rührt während 24 h bei OOC weiter ; dann wird filtriert, der Niederschlag gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung aus Benzol und Hexan umkristallisiert. d) Das Produkt der Stufe c) wird während 2 h auf dem Wasserbad in 250 ml 4n-Schwefelsäure gekocht. Unter gutem Rühren wird die Mischung mit einer konzentrierten Lösung von 14, 0 g (0, 2 Mol) Natriumnitrit, die tropfenweise zugefügt wird, diazotiert. Die überschüssige salpetrige Säure wird mit Harnstoff zerstört und die Diazoniumlösung wird in eine Mischung von 322 g 50% iger hypophosphoriger Säure und 80 g Eis unter heftigem Rühren eingebracht. Die 5-Fluor-l-keto-2-methyl-3-indanylessigsäure beginnt sich bald abzuscheiden, wobei gleichzeitig Stickstoff entwickelt wird. Das Rühren wird 24 h bei 0 C weiter fortgesetzt und das Produkt abfiltriert und aus einer Mischung aus Benzol und Hexan umkristallisiert. e) Das in Stufe d) erhaltene Produkt wird mit 4-Methylsulfinylbenzylidentriphenylphosphin kondensiert. Die Mischung wird während 2 h stehengelassen. Das Produkt wird in Wasser eingebracht, filtriert, an- EMI2.2 <Desc/Clms Page number 3> B) D, L-5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsuIfinylbenzyl) -3-indenylessigsäure f) Zu. 86, 34 g (0, 5 Mol) 4-MethylthlobenzylohIorid in einer Mischung von Aceton und Methanol im Ver- hältnis 1 : 1, deren Volumen 3 1 beträgt, werden bei Raumtemperatur unter Rühren 160 g (0, 75 Mol) Natriummetaperjodat in 250 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Nach einigen Minuten tritt ein Niederschlag an Natriumjodat auf. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann wird in eine Mischung aus 5 1 Wasser und 10 1 Methylenchlorid eingegossen. Die Phasen werden getrennt und die wässerige Phase wird mit 2 Portionen zu je 2 1 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert wird, wodurch man das Produkt, (D, L-Q ! -Chlor-p-toly1) -methylsulf- oxyd, erhält. g) Eine Lösung von 206, 22 g (1, 0 Mol) 5-Fluor-2-methyl-2-indeny1essigsäure und 500 ml Benzyltri- methylammoniumhydroxyd in 11 Pyridin wird, während man einen Luftstrom durchleitet, heftig gerührt. Die Oxydation ist innerhalb von etwa 90 min vollständig, wie dies dadurch festgestellt wird, dass kein Druckabfall auftritt, wenn der Zustrom an Luft unterbrochen und der Reaktionskolben geschlossen wird. Die Mischung wird mit Essigsäure angesäuert und dann wird im Vakuum bis nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser behandelt und dann wird filtriert und der Niederschlag getrocknet. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert, wodurch 5-Fluor-l-keto-2-methy1-3-indenylessigsäure er- halten wird. h) Zu 200 ml Äther werden 110, 1 g (0, 5 Mol) 5-Fluor-l-keto-2-methyl-3-indenylessigsäure, 5 ml kon- zentrierte Schwefelsäure und etwa 120 ml (1, 5 Mol) Isobutylen zugefügt. Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt, auf 0 C gekühlt und das gesamte Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter eingebracht, der eine Mischung aus 70 g Natriumhydroxyd in 250 ml Wasser und 250 g Eis enthält. Die Schichten werden getrennt und die Wasserschicht wird mit zwei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert ; die ver- einigten Ätherphasen werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert und schliesslich mit Kaliumcarbonat getrocknet. Die Mischung wird der Schnelldestillation unterworfen und der Rückstand wird destilliert, wodurch man 3- Fluor-l-keto-2 -methyl-3-indenylessigsäure-tert. butylester erhält. i) Zu 7, 57 g (0, 20 Mol) Natriumborhydrid in 800 ml Isopropylalkohol wird bei 20 bis 250C eine Lösung von 207, 23 g (0,75 Mol) 5-Fluor-1-keto-2-methyl-2-indenylessigsäure-tert. butylester in 800 ml Isopropylalkohol eingerührt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur (250C) 1 h gerührt ; dann wird in Wasser einge- gossen und schliesslich im Vakuum bis nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser extrahiert, die Ätherphase mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zurTrockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man D, L-5-Fluor-l-hydroxy-2-methyl-3-inde- nylessigsäure-tert. butylester erhält. j) Eine Mischung aus 139, 17 g (0, 5 Mol) D,L-5-Fluor-1-hydroxy-2-methyl-3-indenylessigsüure-tert,butylester und 55, 1 ml bzw. 92, 0 g frisch destilliertem Phosphoroxychlorid (0, 6 Mol) wird langsam auf 800C erhitzt und bei einer Temperatur von 80 bis 850C während 15 min stehengelassen ; dann wird leicht weiter erhitzt, bis die Lösung vollständig ist. Die heisse Mischung wird in eine Mischung aus 750 ml Wasser und 750 g Eis eingegossen und dann mit Äther extrahiert ; die Ätherphase wird mit 3 Portionen Wasser gewaschen und schliesslich einmal mit einer gesättigten Salzlösung, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zuletzt wird das Volumen im Vakuum auf 300 ml eingeengt. Zu dieser Lösung werden 5 ml Schwefelsäure und etwa 120 ml (1, 5 Mol) Isobutylen zugesetzt. Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt, anschliessend auf OOC gekühlt und das gesamte Reaktiongemisch wird in einen Scheidetrichter eingebracht, der eine Mischung aus 70 g Natriumhydroxyd, 250 ml Wasser und 250 g Eis enthält. Die Phasen werden getrennt, die Wasserschicht wird mit zwei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert und die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert und schliesslich über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Mischung wird dann konzentriert und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert, wobei man D,L-1-Chlor-5-fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure-tert. butylester erhält. k) Zu 62, 55 g (0, 2 Mol) des Chloresters aus dem vorhergegangenen Reaktionsschritt, der sich in 400 ml Äther in Lösung befindet, werden 4, 86 g (0, 2 Mol) Magnesiumband zugesetzt. Die Mischung wird so lange gerührt, bis das Magnesium gelöst ist ; dann werden unter Rühren 33, 64 g (0, 2 Mol) D, L-p-Methylsulfinylbenzaldehyd zugetropft. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt, dann wird gekühlt und 20 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung werden schrittweise zugegeben. Nun werden 100 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird filtriert. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Phase wird mit zwei 60 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert, anschliessend wird über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. EMI3.1 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 vorsichtig so weit erwärmt, bis die Lösung vollständig ist. Die heisse Mischung wird dann auf eine Mischung aus 250 ml Wasser und 250 g Eis gegossen, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen ; anschliessend wird über Magnesiumsulfat getrock- EMI4.2 wärmt auf 70 C. Zu der Lösung wird ein Katalysator von 10% Palladium-auf-Kohle (3 g) zugesetzt und die Mischung wird bei einem Druck von 3 Atmosphären und einer Temperatur von 70 C hydriert. Wenn die Hydrierung vollständig ist, wird die Mischung durch Diatomeenerde filtriert ; der Filterkuchen wird gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser und Äther aufgenommen, die Phasen werden getrennt und die Wasserphase wird mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser und anschliessend mit gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und die Mischung zur Trockne Im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Essig- säureäthylester umkristallisiert, wobei man D, L-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylessigsäure erhält. Beispiel 1: Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)- - 3-indenylesslgaäure 17, 8 g (0, 05 Mol) 5-Fluor-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indanylessigsäure (Gemisch der eis-und trans-isomeren) werden zusammen mit 7, 09 g Chlorani1iaMethylenchlorid erwärmt, das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt durch Digerieren mit wässeriger Essigsäure abgetrennt. Man erhält ein Gemisch der eis-und trans-Isomeren von 5-Fluor-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl- EMI4.3 der- 3-mdenylesslgsäure Eine Lösung aus 17, 92 g (0, 05 Mol D, L-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylessigsäure und 250 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in 500 ml Pyridin wird, während man einen Luftstrom durchleitet, heftig gerührt. Wenn die Dehydrierung der als Ausgangsmaterial eingesetzten D, L-5- -Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylessigsäure vollständig ist, wird die Mischung mit Essigsäure angesäuert und nahezu zur Trockne im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 250 ml Wasser behandelt ; man filtriert und trocknet den Niederschlag. Das cis-Isomere wird vom trans-Isomeren abgetrennt, indem man den Niederschlag aus Essigsäureäthylester umkristallisiert,wodurch man D,L-cis-5- -Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzylden)-3-indenylessigsäure Fp.=184 bis 186 C, erhält. Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man im Rahmen dieses Beispiels als Ausgangsverbindung 5-Fluor-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylden)-3-indenylessigsäureeinsetzt. **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl- essigsäure der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indanyl- EMI5.2 wendung von Chloranil oder unter Verwendung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in einer Pyridinbase unter wasserfreien Bedingungen und unter Einwirkung von Luft vornimmt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT23174A AT330164B (de) | 1970-05-01 | 1974-01-11 | Verfahren zur herstellung der neuen 3-indenylessigsaure |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3389370A | 1970-05-01 | 1970-05-01 | |
| AT1039870A AT321291B (de) | 1970-05-01 | 1970-11-18 | Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Flour-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure |
| AT23174A AT330164B (de) | 1970-05-01 | 1974-01-11 | Verfahren zur herstellung der neuen 3-indenylessigsaure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA23174A ATA23174A (de) | 1975-09-15 |
| AT330164B true AT330164B (de) | 1976-06-25 |
Family
ID=27146020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT23174A AT330164B (de) | 1970-05-01 | 1974-01-11 | Verfahren zur herstellung der neuen 3-indenylessigsaure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT330164B (de) |
-
1974
- 1974-01-11 AT AT23174A patent/AT330164B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA23174A (de) | 1975-09-15 |
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