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Verfahren zur Herstellung von neuen ryrazojlain-j, ä-aion-JueriLvaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolidin-3, 5-dion- Derivaten der Allgemeinen Formel I :
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worin Ri ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkoxyl-, eine Acyloxy-, eine Acylamino- oder die Hydroxylgruppe, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Hydrazobenzol-Derivat der allgemeinen Formel II :
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worin R'1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkoxyl-, eine Acylamino- oder eine Acyloxygruppe bedeutet, mit einem Malonsäuredihalogenid der allgemeinen Formel III :
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worin R2 obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor oder Brom steht, kondensiert, und gegebenenfalls desacyliert.
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Lösungsmittel gelösten Malonsäure-Derivat der Formel III, wie z. B. n-Butyl-malonsäuredichlorid, zutropfen. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Gemisch noch 1 bis 5 Stunden erhitzt. Das Kondensationsprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Verseifung einer Acyloxygruppe zur Hydroxylgruppe, in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemäss hergestellten, bisher unbekannten Pyrazolidin-3, 5-dion-Derivate besitzen pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie wirken bei geringer Toxizität stark antiphlogistisch und sollen deshalb als Heilmittel Verwendung finden.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Hydrazobenzol-Derivate der Formel II sind neu. Hydrazo- benzol-Denvate, worin R'i Alkoxyl oder Acyloxy bedeutet, werden wie folgt hergestellt :
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c) p-Trifluormethyl-p'-acetoxy-hydrazobenzol.
Eine Lösung von 9, 3 g p-Trifluormethyl-p'-acetoxy-azobenzol in 100 cm3 Essigsäureäthylester wird mit 100 mg Palladium/Kohle (10% ig) bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter Reduktion wird die Lösung vom Katalysator filtriert und bei einem Druck von 12 mm Hg eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig Äther gelöst und die Lösung mit Pentan versetzt, wobei das p-Trifluormethyl-p'-acetoxy-
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eine Lösung von 7, 6 g p-Trifluormethyl-hydrazobenzol in 30 cm3 Methylenchlorid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, dann auf 00 abgekühlt und mit 30 cm eiskalter 2n-Salzsäure sowie mit 30 cm3 Wasser gewaschen.
Die über Magnesiumsulfat getrocknete Lösung engt man anschliessend ein, löst das zurückbleibende Öl in wenig Äther und versetzt die Lösung mit Pentan, wobei ein Teil der gewünschten Verbindung auskristallisiert. Nach Einengen der Mutterlauge bei einem Druck von 12 mm Hg nimmt man den öligen Rückstand in 100 cm3 Äther auf und schüttelt die ätherische Lösung fünfmal mit 70 cm 3 2n-Natronlauge aus. Der Natronlaugeauszug wird sodann mit 5n-Salzsäure sauer gestellt und zweimal
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a) p-Trifluormethyl-p'-amino-azobenzol.
Man versetzt eine Lösung von 57, 0 g 30%iger Salzsäure in 200 cm3 Wasser mit 32, 2 g p-Trifluormethylanilin und kühlt mit 160 g Eis aufO-3 C ab. Anschliessend gibt man die Lösung von 13, 8 g Natriumnitrit in 30 cm3 Wasser auf einmal zu und rührt das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei 0-3 C. Die durch hochgereinigte Diatomeenerde filtrierte kalte Diazoniumsalzlösung lässt man anschliessend in eine wässerige Lösung von Anilinomethansulfonsäure (hergestellt aus Formaldehyd, Natriumhydrogensulfit und Anilin) bei 5-10 C eintropfen und rührt das Gemisch 15 Stunden. Der Niederschlag wird abfiltriert und nach Waschen mit Wasser noch feucht in 1200 cm3 Wasser aufgeschlämmt.
Nach Zusatz von 60 g 30%iger Natronlauge erhitzt man 2 Stunden, kühlt das Reaktionsgemisch anschliessend auf 10 0 C und filtriert den Niederschlag ab. Dieser wird noch feucht in Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der kristalline Rückstand, das p- Trifluormethyl-p'-amino-azobenzol, aus Essigsäureäthylester/Pentan umkristallisiert. Smp. 199-2020 C. b) p-Trinuormethyl-azobenzcl.
Zu einer Lösung von 19, 0 g p-Trifluormethyl-p'-amino-azobenzol in 535 cm3 Methanol werden bei - 50 C21, 4cm3 konz. Salzsäure, und anschliessend tropfenweise eine Lösung von 5, Og Natriumnitrit in 19 cm3 Wasser zugegeben. Die Diazoniumsalzlösung wird 75 Minuten bei 0 C gerührt und darauf innerhalb 30 Minuten mit 143 g 50% iger unterphosphoriger Säure versetzt. Das Reaktionsgemisch rührt man darauf 41/2 Stunden bei 0 und lässt es anschliessend 15 Stunden im Eiskasten stehen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in 50 cm3 Chloroform aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen der Chloroformlösung über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels sublimiert
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c) p-Trifluormethyl-hydrazobenzol.
Eine Lösung von 9, 0 g p-Trifluormethyl-azobenzol in 90 cm3 Essigsäureäthylester wird mit 90 mg Palladium/Kohle (10%ig) bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter Reduktion filtriert man die Lösung vom Katalysator ab und engt sie bei einem Druck von 12 mm Hg ein. Der ölige Rückstand wird in wenig Äther gelöst und die Lösung mit Pentan versetzt, wobei das p- Trifluormethyl-hydrazobenzol kristallin
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zutropfen. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, dann auf 0'abgekühlt und mit 20 cm3 2n-Salzsäure sowie mit 30 cm3 Wasser gewaschen. Anschliessend wird mit 200 cm3 Methylenchlorid verdünnt und fünfmal mit 100 cm3 einer zirka 0, 4n-Natronlauge ausgeschüttelt.
Dann wird der wässerige Auszug mit 2n-Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit 200 cm3 Äther extrahiert. Der Auszug wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand, das 1-(p-Trifluormethylphenyl)-2-(p'-chlorphenyl)-4-n-butyl-pyrazolidin-3,5-dion, wird aus Äther/Pentan umkristallisiert. Smp. 135 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Trifluormethyl-p'-chlor-hydrazobenzol wird wie folgt hergestellt : a) p-Trifluormethyl-p'-chlor-azobenzol.
14, 1 g p-Nitrosochlorbenzol werden in 150 cm3 Eisessig durch Erwärmen gelöst und sofort mit 16, 1 g p-Trifluormethylanilin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehen
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gelassen, und anschliessend der Niederschlag, das p-Trifluormethyl-p'-chlor-azobenzol, abniltriert und mit wenig kaltem Eisessig gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum schmilzt die Verbindung bei 114-115 0 C. b) p- Trifluormethy1-p'-cblor-hydrazobenzol.
Eine Lösung von 20, 0 g p-Trifluormethy1-p'-cblor-azobenzo1 in 200 cm3 Essigsäureäthylester wird mit 1, 0 g Palladium/Kohle (10%ig) bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter Reduktion wird die Lösung vom Katalysator filtriert und bei einem Druck von 12 mm Hg eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig Äther gelöst und die Lösung mit Pentan versetzt, wobei nach guter Abkühlung das p- Trifluormethy1-p'- chlor-hydrazobenzol kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Äther/Pentan schmilzt die Verbindung bei 73-76OC.
Beispiel4 :1-(p-Trifluormethylphenyl)-2-(p'-methoxyphenyl)-4-n-butyl-pyrazolidin-3,5-dion.
In gleicher Weise wie im Beispiel 3 beschrieben erhält man aus p-Trifluormethyl-p'-methoxy-hydrazo-
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gewünschtehergestellt : a) p- Trifluormethy1-p'-methoxy-azobenzol.
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von 30 Minuten zutropfen. Anschliessend wird das Gemisch 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Einengen bei 12 mm Hg wird der Rückstand in 50 cm3 Äther aufgenommen und zweimal mit 200 cm3 5n-Natronlauge extrahiert. Nach Neutralwaschen mit gesättigter Natriumchloridlösung wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in sehr wenig Äthanol heiss gelöst, abgekühlt und mit wenig Pentan versetzt, wobei das p-Trifluormethyl-p'-methoxyazobenzol kristallin ausfällt.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Pentan schmilzt die Verbindung bei 123-124 C. b) p- Trifluormethy1-p'-methoxy-hydrazobenzol.
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Trifluormethy1-p'-methoxy-lenchlorid lässt man bei 2-5 C ein Gemisch von 8, 2 g Pyridin in 25 cm3 Methylenchlorid und anschliessend eine Lösung von 16, 1 g p- Trifluormethy1-p'-acetoxy-hadrazobenzo1 (Smp. 89-91 C aus Äther/Pentan) in 50 cm3 Methylenchlorid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, dann auf 0'abgekühlt und mit 40 cm3 eiskalter 2n-Salzsäure sowie mit 60 cm3 Wasser gewaschen. Nach
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beschrieben.
Beispiel 6 : l- (p-Trifluormethylphenyl)-2- (p'-acetylaminophenyl)-4-n-butyl-pyrazolidin-3, 5-dion.
Zu einer Lösung von 7, 5 g n-Butyl-malonsäure-dichlorid (Sdp. 82-84 C/12 mm Hg) in 40 cm3 Methylenchlorid lässt man bei 0-4 C ein Gemisch von 6, 0 g Pyridin in 40 cm3 Methylenchlorid und anschliessend 11, 7 g p- Trifluormethy1-p'-acetylamino-hydrazobenzo1 in 130 cm3 Methylenchlorid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, dann auf 0'abgekühlt und fünfmal mit 200 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert.
Das mit Chloroform/Methanol (5%ig) eluierte
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(p-Trifluormethylphenyl)-2- (p'-acetylaminophenyl)-4-n-butyl-pyrazolidin-3, 5-dionhergestellt : a) p- Trifluormethy1-p'-acetylamino-azobenzol.
Zu einer Lösung von 5, 3 g p- Trifluormethy1-p'-amino-azobenzol [hergestellt nach Beispiel 2, a)] in 50 cm3 Pyridin werden bei Zimmertemperatur 10 cm3 Acetanhydrid zugetropft, und das Gemisch sodann 21/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionslösung bei einem Druck von 12 mm Hg vollständig eingeengt und der Rückstand in 100 cm3 Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird zweimal mit 20 cm3 2n-Salzsäure, zweimal mit 20 cm3 In-Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des
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Eine Lösung von 10, 0 g p-Trifluormethy1-p'-acetylamino-azobenzo1 in 100 cm3 Essigsäureäthylester wird mit 500 mg Palladium/Kohle (10%ig) bei Normaldruck hydriert.
Nach beendeter Reduktion wird die
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Lösung vom Katalysator filtriert und bei einem Druck von 12 mm Hg eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig Äther gelöst und die Lösung mit Pentan versetzt, wobei das p-Trifluormethyl-p'- acetylaminohydrazobenzol kristallisiert. Smp. 160163OC.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolidin-3, 5-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Ri ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkoxyl-, eine Acyloxy-, eine Acylamino- oder die Hydroxylgruppe, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazobenzol-Derivat der allgemeinen Formel II :
EMI5.2
worin R'i ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkoxyl-, eine Acylamino- oder eine Acyloxygruppe bedeutet, mit einem Malonsäuredihalogenid der allgemeinen Formel III :
EMI5.3
worin R2 obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor oder Brom steht, kondensiert, und gegebenenfalls desacyliert.