AT374166B

AT374166B - Verfahren zur herstellung von neuen indan-1 -carbonsaeure-derivaten und deren salzen

Info

Publication number: AT374166B
Application number: AT144581A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-01-27
Filing date: 1981-03-27
Publication date: 1984-03-26
Also published as: ATA144581A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indan-1-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel
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EMI1.2

EMI1.3
gisch verträglichen Basen eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate.

Unter einem Halogenatom R, soll vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom verstanden werden.
Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe COOH seien beispielsweise die Alkalioder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, das Kupfer (II)-salz, das Piperazinsalz oder das Methylglukaminsalz sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.

Die neuen Indan-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man die Oxogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formeln
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mit Hydrazin reduziert, und gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren in ihre Salze überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter den Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann unter dem Namen Wolff Kishner-Reduktion und Huang-Minlon-Reduktion bekannt sind.

So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in einem hochsiedenden Lösungsmittel (Äthylenglykol, Triäthylenglykol usw.) in Gegenwart von Alkalimetallhydroxyden (Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) mit Hydrazin auf 100 bis 250 C erhitzen und erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) können beispielsweise unter den nachfolgend angegebenen sowie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschriebenen Bedingungen hergestellt werden. a) Man kann eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R 1 die oben genannte Bedeutung besitzt und R 6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

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worin n die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensieren.

b) Man kann eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, und Re die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem ss-Ketoester der allgemeinen Formel
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worin n die oben genannte Bedeutung besitzt und R7 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kondensieren, die Estergruppen verseifen und die entstandene ss-Ketosäure decarboxylieren.

Die neuen Indan-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind, wie bereits erwähnt, pharmakologisch wirksame Substanzen oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen.

Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit.

Die antiphlogistische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen kann mit Hilfe des bekannten Adjuvans-Arthritis-Testes ermittelt werden, der wie folgt durchgeführt wird :
Es werden weibliche und männliche Ratten des Stammes Lewis (LEW) in der Gewichtsspanne zwischen 110 und 190 g verwendet. Die Tiere erhalten Trinkwasser und Altromin-Pressfutter ad libitum.

Für jede Dosisgruppe werden 10 Ratten eingesetzt.

Mycobacterium butyricum der Firma Difko, Detroit, wird als Reizmittel verwendet. Eine Suspension von 0, 5 mg M. butyricum in 0, 1 ml dünnflüssigem Paraffin (DAB 7) wird in die rechte Hinterpfote subplantar injiziert.

Die Testsubstanzen werden vom 11. Versuchstag an täglich über 4 Tage oral gegeben. Die Substanzen werden als klare wässerige Lösung oder als Kristallsuspension unter Zusatz von Myrj 53 (85 mg %) in isotonischer Natriumchlorid-Lösung verabreicht.

Versuchsansatz :
Die Ratten werden in bezug auf ihr Körpergewicht möglichst gleichmässig in verschiedene Gruppen eingeteilt. Nach plethysmographischer Volumenmessung der rechten Hinterpfote wird in diese subplantar 0, 1 ml Adjuvans injiziert. Die rechten Hinterpfoten werden vom 14. Versuchstag bis zum Versuchsende gemessen. Die Versuchsdauer beträgt 3 Wochen.

Bestimmt wird die Dosis an Testsubstanz, bei der eine 40%ige Abheilung beobachtet wird (= Ex..,).

Eine häufige Komplikation bei der Therapie mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern stellt das Auftreten von Magenulcerationen dar. Diese Nebenwirkung kann im Tierversuch nachgewiesen

werden, wobei als Dosis die Menge Testsubstanz verwendet wird, bei der im Adjuvans-Arthritis- - Test eine 40%ige Abheilung beobachtet wird.

Der Ulkus-Test wird wie folgt durchgeführt.

Es werden männliche Wistar-Ratten (SPF) verwendet. Die Tiere liegen in einer Gewichtsspanne von 13010g. 16 h vor Versuchsbeginn werden die Tiere vom Futter abgesetzt ; sie erhalten Wasser ad libitum.

Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die Substanzen werden einmal oral, in Natriumchlorid gelöst oder als Kristallsuspension unter Zusatz von 85 mg % Myrj 53 appliziert.

3 h nach Substanzapplikation injiziert man 1 ml einer 3%igen Lösung des Farbstoffs Diphenylreinblau intravenös und tötet das Tier. Der Magen wird reseziert und mikroskopisch auf Anzahl von Epithelläsionen und Ulcera, die durch Farbstoff anreicherungen hervortreten, untersucht.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die in diesen Testen erhaltenen Ergebnisse der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen 6 und 7 im Vergleich zu den vorbekannten Substanzen 1 bis 5.
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Nr. <SEP> Verbindung <SEP> Adjuvans-Arthritis-Test <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> MagenTest <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> Tier <SEP> ulzera <SEP> bei <SEP> gleicher <SEP> Dosis <SEP>
<tb> 1 <SEP> 2- <SEP> (4-Isopropylphenyl)-
<tb> - <SEP> propionsäure <SEP> 100 <SEP> 6,8
<tb> (= <SEP> Ibuprophen)
<tb> 2 <SEP> 2- <SEP> (4-Cyclohexyl-phenyl) <SEP> - <SEP>
<tb> -propionsäure <SEP> propionsäure'
<tb> 3 <SEP> 5-Cyclohexyl-indan-1- <SEP> 50 <SEP> 8,3
<tb> -carbonsäure
<tb> 4 <SEP> 6-Chlor-S-cyclohexyl-
<tb> - <SEP> indan-1-carbonsäure''
<tb> 5 <SEP> 2- <SEP> (4-Cyclopentylmethyl- <SEP>
<tb> phenyl) <SEP> -propionsäure <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 6-Chlor-5-cyclopentyl- <SEP> 30 <SEP> 2,2
<tb> methyl-indan-1-carbonsäure
<tb> 7 <SEP> 6-Chlor-5-cyclopentylidenmethyl-in <SEP> dan-I-carbonsäure <SEP> 40 <SEP> 0,

<SEP> 7 <SEP>
<tb>
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie
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B.mitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirk- stoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw. überführt.

Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie z. B. Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat u. ähnl., sowie die üblichen Zusätze enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel 1 : a) 10 g 6-Chlorindan-1-carbonsäurè werden in 100 ml absolutem Dichlormethan mit 12 g Aluminiumchlorid versetzt und auf -400C gekühlt. In diese Mischung wird während 30 min eine Lösung von 8,0 g 1, 1-Dichlormethyl-methyläther in 50 ml Dichlormethan eingetropft. Man rührt die

Reaktionsmischung noch 30 min lang bei-40 C, lässt sie erwärmen und giesst sie auf 100 g Eis unter Rühren. Dann trennt man die Dichlormethanphase ab, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Toluol um und erhält 8, 9 g 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäure vom Fp. 162OC. b) 5 g 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäure werden mit 20 ml absolutem Äthanol und 1, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 h lang unter Rückfluss erhitzt.

Dann giesst man die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Destillation im Kugelrohr und erhält 4.2 g 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäureäthylester vom Kip. 1500C bei 5, 32 Pa. c) 304 mg 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäureäthylester werden in 10 ml Äthanol gelöst und unter Rühren in eine Mischung von 21 mg Natriumborhydrid und 10 ml Äthanol eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung 4 h lang bei 80 C und versetzt sie mit 50 ml 10%iger Schwefelsäure.

Dann extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält 200 mg 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-1-carbonsäureäthylester als Öl. d) Eine Mischung aus 6, 5 g Thionylchlorid, 5 ml Benzol und einem Tropfen Pyridin wird in eine Lösung von 1, 2 g 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-1-carbonsäureäthylester eingetropft. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung 1 h lang unter Rückfluss, lässt sie erkalten und giesst sie in Eiswasser.

Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 300 mg 6-Chlor-5-chlormethyl-indan-1-carbonsäureäthylester als Öl. e) 2, 2 g 6-Chlor-5-chlormethyl-indan-1-carbonsäureäthylester werden in 20 ml absolutem Äthanol gelöst mit 1, 38 g Kaliumsalz des Cyclopentan-2-on-1-carbonsäureäthylesters versetzt und 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 40 ml Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.

Der Rückstand wird 8 h lang in 20 ml 10%iger wässeriger Schwefelsäure unter Rückfluss erhitzt. Man lässt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie bis zur alkalischen Reaktion mit verdünnter Natronlauge, extrahiert mit Äther, säuert die wässerige Phase an und extrahiert sie nochmals mit Äther. Der Ätherextrakt der sauren Extraktion wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und man erhält die 6-Chlor-5-(2-oxocyclopentylmethyl)-indan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 1260C (aus Petroläther).

Diese wird mit 15 ml Triglykol, 1 g Natriumhydroxyd und 10 g Hydrazinhydrat versetzt, 2 h lang auf 200 C erhitzt, mit Salzsäure angesäuert, und mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum, und man erhält die 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure als Öl.

NMR-Spektrum in Deuterochloroform :
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57, 3 (s, 1H).

Beispiel 2 : a) 0, 50 g Cyclopentanon und 1, 35 g 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäure werden in einer Mischung aus 6, 2 ml Essigsäure und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure 1 h bei 200C gerührt. Danach wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden neutral gewaschen und eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Cyclo-
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b) 2, 5 g 6-Chlor-5-(2-oxopentylidenmethyl)-indan-1-carbonsäure werden mit 1, 3 g Hydrazinhydrat, 26 g Natriumhydroxyd und 40 ml Triglykol versetzt und 2 h lang auf 200 bis 2200C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.

Die Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, eingeengt und der Rückstand aus Benzin umkristallisiert. 0, 9 g 6-Chlor-5-oyolopentylidenmethyl-indan-1-carbonsäure vom Fp. 126OC werden erhalten.

Beispiel 3 : a) Eine Lösung von 22, 4 g 6-Chlor-indan-1-carbonsäureäthylester in 100 ml 1, 2-Dichloräthan wird bei 0 C zu einer Mischung aus 28, 4 g Cyclohexancarbonsäurechlorid, 26, 6 g Aluminiumchlorid

und 200 ml 1, 2-Dichloräthan getropft. Nach 16 h Rühren bei 20 C wird auf Eiswasser gegossen. und die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt.

Der Rückstand (49, 2 g Öl) wird über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel : Cyclohexan 95 Teile + Essigester 5 Teile). 3, 7 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäureäthylester werden als Öl erhalten. b) 3,3 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäureäthylester werden mit einer Mischung aus 1, 06 g Natriumcarbonat, 2 ml Wasser und 6 ml Äthanol 2 h gekocht. Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bei 0 C und Absaugen ergibt 2, 9 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-car- bonsäure vom Schmelzpunkt 67 C. c) 1, 3 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäure werden mit 0, 65 g Hydrazinhydrat, 13 g Natriumhydroxyd und 20 ml Triäthylenglykol versetzt und 2 h lang auf 200 bis 220 C erhitzt.

Abkühlen, Versetzen mit Wasser, Ansäuern mit verdünnter Salzsäure und Extraktion mit Äther ergibt nach Einengen der Ätherphase und Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan 0,4 g 6-Chlor-5-cyclohexylmethyl-indan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 131 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Indan-1-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 worin n die Ziffern 2 bis 5, EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4