AT267079B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Östradiolesters - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung eines neuen Östradiolesters 
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 kommen. Man arbeitet vorteilhaft in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol. Bei dieser Hydrierung dürfen die Reaktionsbedingungen nicht zu kräftig gewählt werden, da- mit der aromatische Ring A des Östradiols nicht angegriffen wird. 



   Die für das Verfahren nach der Erfindung erforderlichen Ausgangsprodukte sind in bekannter Weise durch Veresterung des Östradiols bzw. eines   3-Äthers-oder   3-Esters des Östradiols erhältlich. 



   Der neue nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Östradiolester soll als Arzneimittel in der Humanmedizin verwendet werden. -Er eignet sich in besonderem Masse für die parenterale, z. B. subkutane oder intramuskuläre Applikation, vorzugsweise in fetten Ölen, wie Erdnuss- oder Olivenöl,
Glykolen bzw. deren Äthern oder Estern, gegebenenfalls im Gemisch mit Alkohol und auch Wasser ge- löst oder suspendiert. Ein Gemisch aus Propylenglykol, Alkohol und Wasser im Verhältnis 1, 5 : 4, 5 : 4 erwies sich beispielsweise als gut geeignet. 



   Beispiel 1: 5 g-Östradiol-3-methoxymethyläther werden in 50   cm   wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 3, 25 g p-tert. -Butylbenzoylchlorid versetzt. Man lässt 24 h bei Raumtemperatur stehen, fällt durch Eingiessen in verdünnte Schwefelsäure und extrahiert mit Äther. Nach Waschen und Trocknen des Ätherauszugs wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Der rohe 3-Methoxymethyläther des Östradiol-p-tert. -butylbenzoats schmilzt bei 98 bis 100 C. 



  Zur Spaltung der Ätherbindung wird in Äthanol, das   5' ? o   konzentrierte HC1 enthält, kurz zum Sieden erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3, 1 g   Östradiol-17ss- (p-tert. -butylbenzoat)   vom F. 221 bis   2220C.   



   Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt in folgender Weise :
40 g Östron werden in 1200 ems Tetrahydrofuran mit 13, 6 g Chlordimethyläther und 12 g Kaliumhydroxyd (gelöst in   40.     cms   Wasser) 24   h unter Rückfluss   erhitzt. Man verdünnt mit Äther und wäscht zur Entfernung nicht umgesetzten Östrons mehrmals mit verdünnter Natronlauge. Der nach dem Neutralwaschen und Trocknen gewonnene Ätherrückstand (Östron-3-methoxymethyläther) vom F. 90 bis 950C kann für die folgende Reduktion unmittelbar verwendet werden. 



   5 g dieses Rückstandes werden in 120 cms Methanol gelöst. Diese Lösung lässt man innerhalb von 10 min zu einem gerührten Gemisch von 2 g Natriumtetrahydridoboranat, 56 cm3 Methanol und 17 cm3 Wasser zutropfen. Man lässt 4 h bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit dem gleichen Volumen Wasser und extrahiert mit Äther. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man den   Östradiol-3-methoxymethyl-   äther als helles Harz, das nach längerem Stehen kristallin erstarrt. 



   Beispiel 2: 1 g Östradiol-17ss-p-tert. -butylbenzoat-3-benzyläther wird in einem Gemisch aus 100   cm3   Äthanol und 30 cm3 Toluol gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle bei Raumtemperatur unter Schütteln bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. F. 2200C. 



   Beispiel 3 : 3, 8 g Östradiol-3-benzoat werden in   15o-cm3trockenem   Benzol gelöst. Zu dieser Lösung lässt man bei einer   100C   nicht übersteigenden Temperatur 3, 9 g p-tert. -Butylbenzoylchlorid zutropfen. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äther. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man Östradiol-3-benzoat-17-p-tert. -butylbenzoat. 



   Der rohe Diester wird in Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in   90% gem   wässerigem Methanol versetzt. Man verwendet zweckmässig nur einen gerin- 
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 Weise. F. 219 bis   2200C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI2.2 Behandeln mit hydrolysierenden (bei Estern) oder reduzierenden Mitteln (bei Äthern) in das Östradiol- - 17-p-tert.-butylbenzoat überführt.