AT253138B - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-Steroidverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   19-Nor-Steroidverbindungen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroidverbindungen ; insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die direkte Umwandlung von 10-Cyan-steroiden zu   19-Nor-steroiden.   



   Nach neuen Methoden   der USA-Patentschrift Nr. 3, 033, 862,   können 19-Nor-steroide durch Oxydierung von 6,   19-Epoxyverbindungen   zu 6, 19-Lactonen von   10-Carboxy-6-hydroxy-steroiden,   Abspaltung des Lactonringes, Dehydratisierung und nachfolgende Decarboxylierung hergestellt werden. 



   Es ist ferner bekannt, dass   19-Nor-steroidverbindungen   aus 19-Hydroxyverbindungen entweder, doch mit niedrigen Ausbeuten, durch Abspaltung von Formaldehyd (Experientia, Bd. 11   [1955],     S. 99),   oder, mit verbesserten Ausbeuten, durch Oxydierung zu 10-Carboxyverbindungen und nachfolgende Decarboxy- 
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 Verseifung des entsprechenden 10-Cyan-steroids herstellt, und dann das so erhaltene 10-Carboxysteroid decarboxyliert. 



   Es wurde nun gefunden, dass 19-Nor-steroidverbindungen mit ausgezeichneten Ausbeuten aus 10-Cyan-steroiden durch direkte Abspaltung der 10-ständigen Cyangruppe hergestellt werden können, so dass die Herstellung von 10-Carboxyverbindungen vermieden wird. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 10-Cyan-steroidverbindung, worin die gegebenenfalls vorhandenen Ketogruppen durch Ketalisierung geschützt werden, mit mit einem Alkalimetall und einem Alkohol oder mit einem Alkaliamid behandelt. 



   Um die "Denitrilierung", nämlich die Reaktion zur Abspaltung der 10-ständigen Cyangruppe, mit einem Alkalimetall und einem Alkohol auszuführen, wird   die Ausgangs-10-cyanverbindung in   einer Mischung des gewählten, wasserfreien Alkohols, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol und eines wasserfreien, inerten Lösungsmittels, wie z. B. Toluol oder Xylol gelöst und die so erhaltene Lösung wird zu einer Suspension des Alkalimetalls, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel vorsichtig hinzugeben. Man kann auch die Ausgangs-10-cyanverbindung in einem geeigneten Alkohol lösen und das Alkalimetall in Stücken oder in Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, einsetzen.

   Die Reaktion wird bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels durchgeführt, indem man das Reaktionsgegemisch durch Regelung der Zusatzgeschwindigkeit der Reaktionsteilnehmer, ohne weiteres äusseres Erhitzen, sieden lässt. 



   Um die Denitrilierung mit einem Alkaliamid auszuführen, arbeitet man wie oben beschrieben, nämlich indem man die in einer Mischung von Alkohol und einem inerten Lösungsmittel gelöste Ausgangs-   - 10-cyanverbindung   zu einer Suspension des gewählten Alkaliamids,   z. B.   Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliumamid in einem inerten Lösungsmittel hinzufügt. Es ist jedoch bevorzugt, die Denitrilierung durchzuführen, indem man das Alkaliamid in dem Reaktionsgemisch frisch herstellt, nämlich durch 

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 Einführung des Alkalimetalls in eine Lösung der 10-Cyanverbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses von flüssigem Ammoniak und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkohols. 



  Zweckmässig arbeitet man unter Alkoholausschluss, wenn im Steroidmolekül eine Äthinylgruppe vorliegt. 



  Als inerte Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Äther,   z. B.   Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. 
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 isoliert,   z. B.   durch Verdünnung des Reaktionsgemisches zuerst mit Alkohol und dann mit Wasser, Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, Eindampfen und Umkristallisierung. Die Ausbeuten an   19-Norverbindungen   sind ganz befriedigend und können bis   9Ugo     d. Th.   betragen. 



   Die Denitrilierungsreaktion zur Synthese von   19-Nor-steroiden   ist in breitem Umfang durchführbar und kann auf jedes beliebige Steroid der Androstan-, Pregnan-oder Cholestanreihe angewendet werden, worin die gegebenenfalls vorhandenen Ketogruppen als Ketale maskiert sind. Im allgemeinen können gesättigte oder insbesondere in der 5 (6)-Stellung ungesättigte 10-Cyanverbindungen verwendet werden, die in 3-Stellung, in 17-Stellung oder in 20-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine ketalisierte Ketogruppe tragen. Andere im Molekül gegebenenfalls vorhandene Substituenten beeinflussen das Verfahren nicht. Bei der Denitrilierungsreaktion verhalten sich die 10-Cyan-hydroxy-und 10-Cyan- - acyloxysteroide in ganz gleicher Weise, weil sie als Endprodukt stets Hydroxyverbindungen liefern.

   Im Laufe des Verfahrens werden die gegebenenfalls vorhandenen Acyloxygruppen zu freien Hydroxygruppen völlig hydrolysiert. Im Gegensatz hiezu sind die ketalisierten Ketogruppen keiner Hydrolyse unterworfen und daher werden sie am Ende des Verfahrens unverändert gewonnen. 



   Während man die Denitrilierung ausführt, um   gesättigte 10-Cyan-steroidezu erhalten, erhält   man die entsprechenden, gesättigten   19-Nor-steroide,   wenn in der Ausgangsverbindung eine Doppelbindung, beispielsweise in 5 (6)-Stellung vorliegt, und die Abspaltung der 10-ständigen Cyangruppe ganz oder teilweise eine Wanderung der genannten Doppelbindung aus der 5 (6)- zu der 5 (10)-Stellung bewirkt, so dass man eine   K")-19-Nor-steroidverbindung   oder eine Mischung von   )-und (0)-19-Norverbindungen     erhält. Die einzelnen,   in der Mischung vorhandenen Verbindungen können abgetrennt und isoliert werden,   oder die Mischung der beiden Verbindungen kann auch als Zwischenprodukt, z.

   B. zur Herstellung von Epoxyden, Dihydroxyverbindungen, Halogenhydrinen, Halogenverbindungen oder von A-3-Ketonen, mit   Vorteil direkt verwendet werden. 
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 droxy-19-norverbindungen erhält, oder sie können zuerst zu gesättigten   5a- oder 58 -steroiden   hydriert und dann zu den entsprechenden, gesättigten 3-Hydroxy-19-norverbindungen denitriliert werden, oder sie können auch nach eventueller Hydrierung der Doppelbindung, hydrolysiert und dann nach einer der bekannten Reaktionen für die Oxydation der Hydroxymethylen- zu Carbonylgruppen oxydiert werden und anschliessend können die so erhaltenen Ketosteroiden ketalisiert und dann zu den entsprechenden Ketalen der   3-Keto-19-nor-steroide   denitriliert werden. 



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formeln verwendet : 
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 worin in der   5 (6)-Stellung   eine Doppelbindung vorliegen kann, X eine der folgenden Gruppen 

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 Y eine der folgenden Gruppen 
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 Infrarotabsorptionsmaxima bei 3460,3220, 1135, 1074,1052, 1028 und   956-1.   



    Beispiel 2 : Eine Lösung von 1,59g 10ss-Cyan-19-nor-#5(6)-androsten-3ss,17ss-diol in 30cm3 Tetrahydrofuran und 30 cm3 absolutem Äthanol wird in 300 cm3 flüssigem Ammoniak hinzugetropft. In   der Mischung werden 3,85 g Lithium in kleinen Stücken bis zu einer beständigen, blauen Färbung vorsichtig eingesetzt, dann setzt man das Rühren fort, bis die Färbung verschwunden ist. Man gibt noch 50 cm3 Äthanol hinzu und lässt das Ammoniak am Wasserbade unter schwachem Erwärmen verdampfen, bis das Volumen der Mischung zu ungefähr 100 cm3 vermindert ist. Man gibt 200 cm3 Äther hinzu und kocht unter   Ruckfluss   bis zur vollständigen Entfernung des Ammoniaks. Man verdünnt mit Wasser, trennt die organische Schicht ab, die mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft wird.

   Der aus Aceton umkristallisierte Rückstand ergibt 1, 22 g eines Produktes, das bei   148 - 1500   C schmilzt und mit der im Beispiel 1 hergestellten Mischung von Diolen identisch ist. 



   Beispiel 3 : Einer Lösung von   2,1g 10ss-Cyan-#5-19-nor-androsten-3ss,17ss-diol in 100cm3   Aceton tropft man unter Rühren in Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur 5   cm3 Chromsäure-   lösung hinzu, die aus 26,72 g Chromsäureanhydrid und 23 cm3 konz. Schwefelsäure hergestellt und auf 100   cm3   Wasser aufgefüllt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert   1,35g 10ss-Cyan-#5-19-nor-androsten-   
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Zu einer Lösung von 840 mg der so erhaltenen Verbindung in 75 cm3 Benzol gibt man 3 cm3 Äthylenglycol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu.

   Man destilliert 10 cm3 Flüssigkeit, dann kocht man über Nacht am Rückfluss, indem man das während der Reaktion sich bildende Wasser entfernt. Nach Zusatz von einigen Tropfen Pyridin wird die Mischung im Vakuum eingeengt, worauf man einen Rückstand erhält, der, nach Umkristallisieren aus Methanol,   785 mglOss-Cyan-A'-19-nor-androsten-3,   17-dion- 
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 wasserfreies Toluol hinzu, kühlt die Mischung ab und verdünnt sie zuerst mit   95% gem   Äthanol und dann gründlich mit Wasser. Der Toluolanteil wird abgetrennt und die Lauge mehrmals mit Äther ausgezogen.

   Die organischen Auszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, worauf man 1 g gummiartiges Produkt erhält, das aus dem 3, 17-Diäthylenketal des   19-Nor-b. 4-androsten-     - 3, 17-dions besteht ; [ < x] p* = + 35  (Dioxan, c = 0, 5%). Keine Absorption bei 240 mg. Charakteristische Infrarotabsorptionsmaxima bei 1170,1103, 1057 und 1042 cm-1.    



     Beispiel 4 : 0, 2g   Palladiumoxyd auf Calciumcarbonat   (llo   Pd) werden in einer Mischung von 
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 g 3, 17-Diacetoxy-loss-cyan-19-nor-2-androstenfiltriert und die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, der aus rohem   3ss,   17ss-Diacetoxy-   -10ss-cyan-19-nor-5&alpha;-androstan   besteht, wird ohne weitere Reinigung in 50   cm3   wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst. Man bringt die Mischung zum Sieden, dann, ohne weiteres, äusseres Erhitzen, setzt man 6 g Kalium in kleinen Stücken ein, indem man die Zugabe so reguliert, dass das Sieden des Reaktionsgemisches aufrechtgehalten wird. Man kühlt ab und verdünnt mit 50 cm3   95%0gem   Äthanol und dann gründlich mit Wasser.

   Man zieht wiederholt mit Äther aus, wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit 
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 keit, dann kocht über Nacht am Rückfluss, wobei man das während der Reaktion sich bildende Wasser entfernt. Nach Zusatz von etwas Pyridin dampft man im Vakuum ein. Der aus Methylenchlorid-Methanol 
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 bei 1220,1169, 1112,1057 und 948 cm
Aus der so erhaltenen Verbindung kann man durch Hydrolyse mit Mineralsäuren das   19-Nor-progeste-   
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 alkohol gelöst. Die so erhaltene Lösung wird zum Sieden gebracht und mit 5 g Natriumamid in kleinen Stücken vorsichtig behandelt. Nach 20 min wird die Mischung abgekühlt und mit 95%igem Äthanol und dann mit Wasser verdünnt.

   Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherauszüge mit Wasser, trocknet und 
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    20ss-diol und 19-Nor-/c = 0, 51o).   Charakteristische Infrarotabsorptionsmaxima bei 3460,3400, 1150,1119, 1038,1016 und 966   crn-1.   



   Dasselbe Produkt wird aus dem   Sss     20ss-Diacetoxy-10ss-cyan-19-nor-#5(6)-pregnen   unter den oben beschriebenen Bedingungen hergestellt. 



   Beispiel   7:1g 3ss,17ss-Diacetoxy-17&alpha;-methyl-10ss-cyan-19-nor-#5(6)-androsten   wird in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat hydriert, wie im Beispiel 4 beschrieben. Das nach Entfernung des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird in 50   cms   wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst, die erhaltene Lösung wird zum Sieden gebracht, mit 10 g Natrium in kleinen Stücken behandelt und dann abgekühlt. Man verdünnt mit 50   cm3     95% gem   Äthanol und dann gründlich mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser neutral, trocknet und 
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 Rückfluss, wobei man das während der Reaktion sich bildende Wasser entfernt.

   Nach Zugabe von einigen Tropfen Pyridin engt man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und löst den aus   lOss-Cyan-19-nor-     -#4-androsten-17ss-ol-3-on-3-äthylenketal   bestehenden Rückstand in 30cm3 Tetrahydrofuran und 30cm3 absolutem Äthanol. Die so erhaltene Lösung wird in 300   cm3   flüssiges Ammoniak tropfen gelassen und in der so erhaltenen Mischung werden unter Rühren 3,85 g Lithium in kleinen Stücken bis zu blauer, beständiger Färbung allmählich eingesetzt. Danach setzt man das Rühren fort, bis die blaue Färbung verschwunden ist. Nach Zugabe von weiteren 50 cm3 Äthanol, lässt man die Mischung bis zu 100   cms   am Wasserbade verdampfen. Man nimmt mit 200 cm3 Äther auf und kocht unter Rückfluss bis zur vollständigen Entfernung des Ammoniaks.

   Man verdünnt mit Wasser, trennt die organische Schicht ab, die mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand liefert   1,   2g 19-Nor-testosteron-   - 3-äthylenketal,   F.   133 - 1360   C,   [&alpha;]     2D = +19    (Chloroform, c =   0, 50/0).   Auf gleiche Weise, doch unter   Alkoholausschluss,   erhält man das   17&alpha;-#thinyl-19-nor-testosteron-3-äthylenketal, F. 163 - 165    C, 
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Die so erhaltenen Ketale können zu den entsprechenden   2-3-Ketone   durch saure Hydrolyse leicht umgewandelt werden. 
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 - äthylenketal mit Natrium und Äthanol in Toluol nach den Angaben des Beispiels   1,   erhält man 1 g   19-Nor-5&alpha;

  -androstan-3,17-dion-3,17-bis-äthylenketal. 



  Beispiel 10 : Zu einer Suspension von 10 g Natrium in 150 cm siedendem, wasserfreiem Toluol   gibt man unter Rühren eine Lösung von   lOss-Cyan-19-nor-A)-cholesten-3-on-3-äthylenketal, das durch   
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 abgetrennt und die Lauge mit Äther wiederholt extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, worauf man 1 g Rückstand erhält, der aus dem   3-Äthylenketal   des   19-Nor--cholesten-3-ons   besteht. Das so erhaltene, rohe Produkt wird mit 
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   = +42, 2 PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von   19-Nor-steroidverbindungen,   der Androstan-, Pregnan-und Cholestanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Cyan-steroidverbindungen der Androstan-, Pregnan-und Cholestanreihe, worin die gegebenenfalls vorhandenen Ketogruppen durch Ketalisierung geschützt werden, mit einem Alkalimetall und einem Alkohol oder mit einem Alkaliamid behandelt. 
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Claims (1)

1. amid verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Cyan- - steroidverbindungen der Formel EMI6.3 in der 5 (6)-Stellung eine Doppelbindung vorliegen kann, X eine der folgenden Gruppen EMI6.4 Ac eine 1 - 4 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe und C8H17 die Cholesterolseitenkette darstellt, als Ausgangsstoffe verwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man neue 10-Cyan-steroidverbindungen der Formel EMI6.5 in der in 5 (6)-Stellung eine Doppelbindung vorliegen kann, Y eine der folgenden Gruppen <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 Z einen ketalisierten Ketosauerstoff und C8H17 die Cholesterolseitenkette darstellt, als Ausgangsstoffe verwendet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2,3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die neuen als Ausgangsstoffe verwendeten 10-Cyan-steroidverbindungen der Formel EMI7.2 in der in 5 (6)-Stellung eine Doppelbindung vorliegen kann, Y eine der folgenden Gruppen EMI7.3 Z einen ketalisierten Ketosauerstoff und C, Hl, die Cholesterolseitenkette darstellt, durch übliche Ketalisierung der entsprechenden Ketoverbindungen hergestellt werden.