<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-Steroidverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroidverbindungen ; insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die direkte Umwandlung von 10-Cyan-steroiden zu 19-Nor-steroiden.
Nach neuen Methoden der USA-Patentschrift Nr. 3, 033, 862, können 19-Nor-steroide durch Oxydierung von 6, 19-Epoxyverbindungen zu 6, 19-Lactonen von 10-Carboxy-6-hydroxy-steroiden, Abspaltung des Lactonringes, Dehydratisierung und nachfolgende Decarboxylierung hergestellt werden.
Es ist ferner bekannt, dass 19-Nor-steroidverbindungen aus 19-Hydroxyverbindungen entweder, doch mit niedrigen Ausbeuten, durch Abspaltung von Formaldehyd (Experientia, Bd. 11 [1955], S. 99), oder, mit verbesserten Ausbeuten, durch Oxydierung zu 10-Carboxyverbindungen und nachfolgende Decarboxy-
EMI1.1
Verseifung des entsprechenden 10-Cyan-steroids herstellt, und dann das so erhaltene 10-Carboxysteroid decarboxyliert.
Es wurde nun gefunden, dass 19-Nor-steroidverbindungen mit ausgezeichneten Ausbeuten aus 10-Cyan-steroiden durch direkte Abspaltung der 10-ständigen Cyangruppe hergestellt werden können, so dass die Herstellung von 10-Carboxyverbindungen vermieden wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 10-Cyan-steroidverbindung, worin die gegebenenfalls vorhandenen Ketogruppen durch Ketalisierung geschützt werden, mit mit einem Alkalimetall und einem Alkohol oder mit einem Alkaliamid behandelt.
Um die "Denitrilierung", nämlich die Reaktion zur Abspaltung der 10-ständigen Cyangruppe, mit einem Alkalimetall und einem Alkohol auszuführen, wird die Ausgangs-10-cyanverbindung in einer Mischung des gewählten, wasserfreien Alkohols, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol und eines wasserfreien, inerten Lösungsmittels, wie z. B. Toluol oder Xylol gelöst und die so erhaltene Lösung wird zu einer Suspension des Alkalimetalls, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel vorsichtig hinzugeben. Man kann auch die Ausgangs-10-cyanverbindung in einem geeigneten Alkohol lösen und das Alkalimetall in Stücken oder in Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, einsetzen.
Die Reaktion wird bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels durchgeführt, indem man das Reaktionsgegemisch durch Regelung der Zusatzgeschwindigkeit der Reaktionsteilnehmer, ohne weiteres äusseres Erhitzen, sieden lässt.
Um die Denitrilierung mit einem Alkaliamid auszuführen, arbeitet man wie oben beschrieben, nämlich indem man die in einer Mischung von Alkohol und einem inerten Lösungsmittel gelöste Ausgangs- - 10-cyanverbindung zu einer Suspension des gewählten Alkaliamids, z. B. Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliumamid in einem inerten Lösungsmittel hinzufügt. Es ist jedoch bevorzugt, die Denitrilierung durchzuführen, indem man das Alkaliamid in dem Reaktionsgemisch frisch herstellt, nämlich durch
<Desc/Clms Page number 2>
Einführung des Alkalimetalls in eine Lösung der 10-Cyanverbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses von flüssigem Ammoniak und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkohols.
Zweckmässig arbeitet man unter Alkoholausschluss, wenn im Steroidmolekül eine Äthinylgruppe vorliegt.
Als inerte Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.
EMI2.1
isoliert, z. B. durch Verdünnung des Reaktionsgemisches zuerst mit Alkohol und dann mit Wasser, Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, Eindampfen und Umkristallisierung. Die Ausbeuten an 19-Norverbindungen sind ganz befriedigend und können bis 9Ugo d. Th. betragen.
Die Denitrilierungsreaktion zur Synthese von 19-Nor-steroiden ist in breitem Umfang durchführbar und kann auf jedes beliebige Steroid der Androstan-, Pregnan-oder Cholestanreihe angewendet werden, worin die gegebenenfalls vorhandenen Ketogruppen als Ketale maskiert sind. Im allgemeinen können gesättigte oder insbesondere in der 5 (6)-Stellung ungesättigte 10-Cyanverbindungen verwendet werden, die in 3-Stellung, in 17-Stellung oder in 20-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine ketalisierte Ketogruppe tragen. Andere im Molekül gegebenenfalls vorhandene Substituenten beeinflussen das Verfahren nicht. Bei der Denitrilierungsreaktion verhalten sich die 10-Cyan-hydroxy-und 10-Cyan- - acyloxysteroide in ganz gleicher Weise, weil sie als Endprodukt stets Hydroxyverbindungen liefern.
Im Laufe des Verfahrens werden die gegebenenfalls vorhandenen Acyloxygruppen zu freien Hydroxygruppen völlig hydrolysiert. Im Gegensatz hiezu sind die ketalisierten Ketogruppen keiner Hydrolyse unterworfen und daher werden sie am Ende des Verfahrens unverändert gewonnen.
Während man die Denitrilierung ausführt, um gesättigte 10-Cyan-steroidezu erhalten, erhält man die entsprechenden, gesättigten 19-Nor-steroide, wenn in der Ausgangsverbindung eine Doppelbindung, beispielsweise in 5 (6)-Stellung vorliegt, und die Abspaltung der 10-ständigen Cyangruppe ganz oder teilweise eine Wanderung der genannten Doppelbindung aus der 5 (6)- zu der 5 (10)-Stellung bewirkt, so dass man eine K")-19-Nor-steroidverbindung oder eine Mischung von )-und (0)-19-Norverbindungen erhält. Die einzelnen, in der Mischung vorhandenen Verbindungen können abgetrennt und isoliert werden, oder die Mischung der beiden Verbindungen kann auch als Zwischenprodukt, z.
B. zur Herstellung von Epoxyden, Dihydroxyverbindungen, Halogenhydrinen, Halogenverbindungen oder von A-3-Ketonen, mit Vorteil direkt verwendet werden.
EMI2.2
droxy-19-norverbindungen erhält, oder sie können zuerst zu gesättigten 5a- oder 58 -steroiden hydriert und dann zu den entsprechenden, gesättigten 3-Hydroxy-19-norverbindungen denitriliert werden, oder sie können auch nach eventueller Hydrierung der Doppelbindung, hydrolysiert und dann nach einer der bekannten Reaktionen für die Oxydation der Hydroxymethylen- zu Carbonylgruppen oxydiert werden und anschliessend können die so erhaltenen Ketosteroiden ketalisiert und dann zu den entsprechenden Ketalen der 3-Keto-19-nor-steroide denitriliert werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formeln verwendet :
EMI2.3
worin in der 5 (6)-Stellung eine Doppelbindung vorliegen kann, X eine der folgenden Gruppen
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Y eine der folgenden Gruppen
EMI3.2
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Infrarotabsorptionsmaxima bei 3460,3220, 1135, 1074,1052, 1028 und 956-1.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 1,59g 10ss-Cyan-19-nor-#5(6)-androsten-3ss,17ss-diol in 30cm3 Tetrahydrofuran und 30 cm3 absolutem Äthanol wird in 300 cm3 flüssigem Ammoniak hinzugetropft. In der Mischung werden 3,85 g Lithium in kleinen Stücken bis zu einer beständigen, blauen Färbung vorsichtig eingesetzt, dann setzt man das Rühren fort, bis die Färbung verschwunden ist. Man gibt noch 50 cm3 Äthanol hinzu und lässt das Ammoniak am Wasserbade unter schwachem Erwärmen verdampfen, bis das Volumen der Mischung zu ungefähr 100 cm3 vermindert ist. Man gibt 200 cm3 Äther hinzu und kocht unter Ruckfluss bis zur vollständigen Entfernung des Ammoniaks. Man verdünnt mit Wasser, trennt die organische Schicht ab, die mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft wird.
Der aus Aceton umkristallisierte Rückstand ergibt 1, 22 g eines Produktes, das bei 148 - 1500 C schmilzt und mit der im Beispiel 1 hergestellten Mischung von Diolen identisch ist.
Beispiel 3 : Einer Lösung von 2,1g 10ss-Cyan-#5-19-nor-androsten-3ss,17ss-diol in 100cm3 Aceton tropft man unter Rühren in Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur 5 cm3 Chromsäure- lösung hinzu, die aus 26,72 g Chromsäureanhydrid und 23 cm3 konz. Schwefelsäure hergestellt und auf 100 cm3 Wasser aufgefüllt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert 1,35g 10ss-Cyan-#5-19-nor-androsten-
EMI4.2
Zu einer Lösung von 840 mg der so erhaltenen Verbindung in 75 cm3 Benzol gibt man 3 cm3 Äthylenglycol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu.
Man destilliert 10 cm3 Flüssigkeit, dann kocht man über Nacht am Rückfluss, indem man das während der Reaktion sich bildende Wasser entfernt. Nach Zusatz von einigen Tropfen Pyridin wird die Mischung im Vakuum eingeengt, worauf man einen Rückstand erhält, der, nach Umkristallisieren aus Methanol, 785 mglOss-Cyan-A'-19-nor-androsten-3, 17-dion-
EMI4.3
wasserfreies Toluol hinzu, kühlt die Mischung ab und verdünnt sie zuerst mit 95% gem Äthanol und dann gründlich mit Wasser. Der Toluolanteil wird abgetrennt und die Lauge mehrmals mit Äther ausgezogen.
Die organischen Auszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, worauf man 1 g gummiartiges Produkt erhält, das aus dem 3, 17-Diäthylenketal des 19-Nor-b. 4-androsten- - 3, 17-dions besteht ; [ < x] p* = + 35 (Dioxan, c = 0, 5%). Keine Absorption bei 240 mg. Charakteristische Infrarotabsorptionsmaxima bei 1170,1103, 1057 und 1042 cm-1.
Beispiel 4 : 0, 2g Palladiumoxyd auf Calciumcarbonat (llo Pd) werden in einer Mischung von
EMI4.4
g 3, 17-Diacetoxy-loss-cyan-19-nor-2-androstenfiltriert und die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, der aus rohem 3ss, 17ss-Diacetoxy- -10ss-cyan-19-nor-5α-androstan besteht, wird ohne weitere Reinigung in 50 cm3 wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst. Man bringt die Mischung zum Sieden, dann, ohne weiteres, äusseres Erhitzen, setzt man 6 g Kalium in kleinen Stücken ein, indem man die Zugabe so reguliert, dass das Sieden des Reaktionsgemisches aufrechtgehalten wird. Man kühlt ab und verdünnt mit 50 cm3 95%0gem Äthanol und dann gründlich mit Wasser.
Man zieht wiederholt mit Äther aus, wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit
EMI4.5
keit, dann kocht über Nacht am Rückfluss, wobei man das während der Reaktion sich bildende Wasser entfernt. Nach Zusatz von etwas Pyridin dampft man im Vakuum ein. Der aus Methylenchlorid-Methanol
EMI4.6
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
bei 1220,1169, 1112,1057 und 948 cm
Aus der so erhaltenen Verbindung kann man durch Hydrolyse mit Mineralsäuren das 19-Nor-progeste-
EMI5.2
alkohol gelöst. Die so erhaltene Lösung wird zum Sieden gebracht und mit 5 g Natriumamid in kleinen Stücken vorsichtig behandelt. Nach 20 min wird die Mischung abgekühlt und mit 95%igem Äthanol und dann mit Wasser verdünnt.
Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherauszüge mit Wasser, trocknet und
EMI5.3
20ss-diol und 19-Nor-/c = 0, 51o). Charakteristische Infrarotabsorptionsmaxima bei 3460,3400, 1150,1119, 1038,1016 und 966 crn-1.
Dasselbe Produkt wird aus dem Sss 20ss-Diacetoxy-10ss-cyan-19-nor-#5(6)-pregnen unter den oben beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Beispiel 7:1g 3ss,17ss-Diacetoxy-17α-methyl-10ss-cyan-19-nor-#5(6)-androsten wird in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat hydriert, wie im Beispiel 4 beschrieben. Das nach Entfernung des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird in 50 cms wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst, die erhaltene Lösung wird zum Sieden gebracht, mit 10 g Natrium in kleinen Stücken behandelt und dann abgekühlt. Man verdünnt mit 50 cm3 95% gem Äthanol und dann gründlich mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser neutral, trocknet und
EMI5.4
Rückfluss, wobei man das während der Reaktion sich bildende Wasser entfernt.
Nach Zugabe von einigen Tropfen Pyridin engt man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und löst den aus lOss-Cyan-19-nor- -#4-androsten-17ss-ol-3-on-3-äthylenketal bestehenden Rückstand in 30cm3 Tetrahydrofuran und 30cm3 absolutem Äthanol. Die so erhaltene Lösung wird in 300 cm3 flüssiges Ammoniak tropfen gelassen und in der so erhaltenen Mischung werden unter Rühren 3,85 g Lithium in kleinen Stücken bis zu blauer, beständiger Färbung allmählich eingesetzt. Danach setzt man das Rühren fort, bis die blaue Färbung verschwunden ist. Nach Zugabe von weiteren 50 cm3 Äthanol, lässt man die Mischung bis zu 100 cms am Wasserbade verdampfen. Man nimmt mit 200 cm3 Äther auf und kocht unter Rückfluss bis zur vollständigen Entfernung des Ammoniaks.
Man verdünnt mit Wasser, trennt die organische Schicht ab, die mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand liefert 1, 2g 19-Nor-testosteron- - 3-äthylenketal, F. 133 - 1360 C, [α] 2D = +19 (Chloroform, c = 0, 50/0). Auf gleiche Weise, doch unter Alkoholausschluss, erhält man das 17α-#thinyl-19-nor-testosteron-3-äthylenketal, F. 163 - 165 C,
EMI5.5
Die so erhaltenen Ketale können zu den entsprechenden 2-3-Ketone durch saure Hydrolyse leicht umgewandelt werden.
EMI5.6
- äthylenketal mit Natrium und Äthanol in Toluol nach den Angaben des Beispiels 1, erhält man 1 g 19-Nor-5α
-androstan-3,17-dion-3,17-bis-äthylenketal.
Beispiel 10 : Zu einer Suspension von 10 g Natrium in 150 cm siedendem, wasserfreiem Toluol gibt man unter Rühren eine Lösung von lOss-Cyan-19-nor-A)-cholesten-3-on-3-äthylenketal, das durch
EMI5.7
<Desc/Clms Page number 6>
abgetrennt und die Lauge mit Äther wiederholt extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, worauf man 1 g Rückstand erhält, der aus dem 3-Äthylenketal des 19-Nor--cholesten-3-ons besteht. Das so erhaltene, rohe Produkt wird mit
EMI6.1
= +42, 2 PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroidverbindungen, der Androstan-, Pregnan-und Cholestanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Cyan-steroidverbindungen der Androstan-, Pregnan-und Cholestanreihe, worin die gegebenenfalls vorhandenen Ketogruppen durch Ketalisierung geschützt werden, mit einem Alkalimetall und einem Alkohol oder mit einem Alkaliamid behandelt.
EMI6.2