DE932798C

DE932798C - Verfahren zur Herstellung von Steroidepoxyden

Info

Publication number: DE932798C
Application number: DEU1722A
Authority: DE
Inventors: Robert Harold Levin; George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1951-11-09
Filing date: 1952-07-08
Publication date: 1955-10-20
Also published as: US2673847A; DE932967C

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroidepoxyden Steroidepoxyde wurden bisher aus den entsprechenden ungesättigten Steroiden, z. B. solchen mit Doppelbindungen in 17,2o-Stellung, durch Oxydation mit organischen Persäuren oder Wasserstoffperoxyd dargestellt.
Die Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von Staroidepoxyden durch Umsetzung von ungesättigten Steroiden mit einem Epoxydationsmittel, wie einer organischen Persäure, und besteht im wesentlichen darin, daB ein Polyenolacylat des Pregnam-3, a r, 2o-trions der allgemeinen Formel in der Ac einen organischen Carbonsäurerest mit i bis höchstens 8 Kahlenstoffatomen bedeutet, mit einem Epoxydationsmittel bei Temperaturen zwischen etwa o und etwa ioo° oxydiert und das gebildete 3(4), 17(2o)-Dioxyd des Polyenolacylats des Pregnan-3, i i, 2o-trions in bekannter Weise abgetrennt wird. Diese Verbindungen lassen sich durch die Formel versinnbildlichen. Diese Verbindungen werden duroh Epoxydation der 3(4)- und der 17(2o)ständigen Doppelbindungen der Polyenolacylate des Pregnan-3, i i, 2o-trions erhalten, wobei eine g(ii)ständige Doppelbindung nicht angegriffen wird.
Die neuen Dioxydosteroide dienen zur Herstellung physiologisch aktiver Steroide mit einem Sauerstoffatom am Kohlenstof£atom ii und besitzen für sich eine gewisse physio.logischk Aktivität. Sie werden als Zwischenprodukte für eine Reihe von Synthesen verwendet, die zu biologisch wirksamen i i-Ketosteroiden, wie CorÜson, führen. Ferner sind sie für die Herstellung von Verbindungen mit Oxygruppen an den Kohlenstoffatomen 4 und 17 von Bedeutung. Das neue Verfahren wird für die Darstellung von Steroidzwischenprodukten verwendet, :die in der i i -Stellung des Steroidkernes ein Sauerstoffatom enthalten. Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung entsteht in der 17(:20)-Stellung eine Sauerstoffbrücke, die sich bei der Synthese von Rinderhormonen der 17 a-Oxyreihe leicht in die gewünschte 17 a-Oxygruppe überführen läßt. Gleichzeitig wird auch der Ring A des Steroidkernes in der 3(4)-Stellung oxydiert. Die Anwesenheit einer solchen aktiven Gruppe ist wegen der Umwandlungsmöglichkeit in eine a, ßungesätti.gte Ketogruppe, :die in den meisten biologisch wirksamen, steroiden Hormonen vorhanden ist, von großer Bedeutung.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung dienen die P:olyenolacylate des Pregnan-3, 11, 2o-trions, die durch Veresteru:ng des Pregnan-3, 11, 2o-trions, einer bereits bekannten Verbindung (R e i c'h s te i n und Fuchs, Helv. Chim. Acta, Bd.26, 1943, S.721) mit dem Anhydrid einer organischen Monocarbonsäure in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder Sulfonsäuren hergestellt werden.
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung werden die Diepoxyde durch Oxydation eines Polyenolacylates des Pregnan-3, i i, 2o-trions gewonnen, wobei an höchstens zwei Ä-fihylenbin:dungen je ein Sauerstoffatom angelagert wird. Für diese Reaktion ist jedes Oxydationsmittel verwendbar, das fähig ist, den notwendigen Sauerstoff abzuspalten. Im allgemeinen werden die organischen Per säuren, wie die der Essig-, Prop.ion-, Butter-, Benzoe-, Chloressig-, Monophthalsäure oder Wasserstoffsuperoxyd verwendet. Das Wasserstoffsuperoxyd ist z. B. als 2o bis 9o, vorzugsweise 3o Gewichtsprozent H2 09 enthaltende wäffri:ge Lösung anwendbar. Die Epoxydation erfolgt durch Mischen des Di-- oder Trienolacylats des Pregnan-3, i i, 2o-tri.ons mit dem Oxydationsmittel in einem bei den herrschenden Reaktionsbedingungen indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Essigsäure, Kohlenstofftetrachlorid, Äthylenchlorid, Methylenchlarid oder. Mi,sohungen-aus Äther und Chloroform. Das Verhältnis des sauerstoffliefernden Mittels zum Ausgan:gssteroid kann in weiten Grenzen schwanken. Es sind Mengenverhältnisse von 2o Mol oder mehr Per-säure bzw. konzentriertes Wasserstoffsuperoxyd auf i Mol Eno-le.ster anwendbar, wobei ein Verhältnis von 4 : i bis 12 : i zu Höchstausbeuten führt und daher bevorzugt wird. Das genaue Mengenverhältnis steht vorzugsweise im umgekehrten Verhältnis- zur Reaktionsdauer, die etwa 1/s bis 24 Stunden beträgt.
Dient Wasserstoffsuperoxyd als Oxydationsmittel, so ist Eisessig ein geeignetes Lösungsmittel. Wird eine Persäure verwendet, so kann irgendein gebräuchliches organisches Lösungsmittel, ihn, dem das Steroid löslich ist, angewendet werden. Manchmal ist es zweckmäßig, dem Oxydationsmittel eine kleine Menge eines AlkalimetallsaIzes, z. B. Natriumacetat, zuzusetzen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa o und etwa ioo°; Raumtemperatur ist in den meisten. Fällen vollkommen ausreichend. Im allgemeinen genügen bei -höheren Temperaturen etwas kürzere Reaktionszeiten. Die Reaktionsmischung kann dauernd bewegt werden, z. B. mittels einer rotierenden Schüttelvorrichtung oder auf andere bekannte Weise. Sollen höhere Temperaturen als Raumtemperatuir angewendet werden, so kann. die Reaktion auf dem Wasserbad durchgeführt werden.
Die 3(4), 17(2o)-Dioxydoverbindungen können dann auf irgendeine bekannte Weise abgetrennt werden, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels, Ausziehen des Rückstandes mit Chloroform, Verdampfen des Chloroforms und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem mit dein Dioxyd nicht reagierenden Lösungsmittel oder auch durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Äther, Waschen mit verdünnter Lauge und Wasser, Trocknen, Eindampfen zur Trockene im Vakuum und Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel. Wenn das Dioxyd nach dem Verdampfen des Lösungsmittels für anschließende Umsetzungen genügend rein ausfällt, erübrigt .sich das Umkristall.isieren. - Die Dioxydoverbindung kann aber auch durch Eingießen der Reaktionsmischung in zerkleinertes Eis oder Eiswasser, Filtrieren und Trocknen des Niederschlages gewonnen werden. Die Struktur der aus den Enolacylaten des Pregnan. 3, i i, 2o-trions erhaltenen, entsprechenden 3(4), 17(2o)-Dioxydoverbindungen kann durch Infrarotanalyse bestätigt werden.
Unter den angegebenen Reaktionsbedingungen werden die Doppelbindungen in der 3(4)- und 17(2o)-Stellung der Ausgangsverbindung epoxydlert, wobei an jede dieser Doppelbindungen ein Sauerstoffatom unter Bildung einer Sauerstoffbrücke in der 3(4)- und 17(2o)-Stellung angelagert wird. Die in g(ii)-Stellung befindliche Äthylenbindung des Trienolacylats des Pregnan-3, 11, 20-trions ist, obwohl von ähnlicher Struktur wie die der 3(4)- bzw. 17(2o)-Stellung, bei den gemäß vorliegender Erfindung zur Anwendung kommenden Verfahren nicht zur gleichen Umsetzung befähigt. Unter günstigen Reaktionsbeddngurngen werden die 3(4), 17(2o)-Diepoxyde der Polyenolacylate des Pregnan-3, i i, 2o-trions stets mit Ausbeuten bis zu 8o °/o der Theorie erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens gemäß der Erfindung.

Beispiel i

a) 3, 11, 2o-Trienolacetat

des Pregnan-3, i r, 2o-trions

Man erhitzt eine Mischung aus 2,36 g Pregnan-3, ii,2o-trson, 24ocm3 Essigsäureanhydrid und o,g6g p-Toluolsulfonsäu,re auf 140', wobei das Essigsäurean'hyd:rid abzudestillieren beginnt. Dieses wird innerhalb 5 Stunden langsam bis auf 6o cm3 eingeengt. Der Kolbeninhalt wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Auszug wird mehrmals mit Zoo cm3 verdünnter Sodalösung, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und über eine Tonerdesäwle filtriert. Nach dem El.uieren der Tonerdesäule mit Äther und Einengen dies dunkelbraunen Elu@ats erhält man 3,5 g 3, 11, 2o-Tri,acetoxy-3(4), 9(11), 17(2o)-pregnatrien a'ls 01. Die Struktur konnte durch Infrar otanalyse bestätigt werden.

In gleicher Weise erhält man aus Pregnan-3, i r, 2o-trion mit Propionsäureanhydrid das 3, 11, 2o-Trieno.lp.ropionat des Pregnan--3, 11, 2o-trions. Ebenso werden folgernde Trienolacylate gewonnen 3, 11, 2o-Trienolbutyrat des Pregnan-3, 11, 20-trions, 3, 11, 2o-Trienol'heptoat des P.regnan-3, 11,

2o-trions, 3, i i, 2o-Tr@enoloctanoat des Pregnan-3,

I I, 2o-trions, 3, 11, 2o-Trienolbenzoat des Pre-

gnan-3, i i, 2o-trions usw.

b) 3, 11, 2o-Triacetoxy-3 (4),

17(2o),dioxydo-g(ii)-pr egnen

3,5 g 3, 11, 2o-Triacetoxy-3(4), g(11), 17(20)-

pregnatrien werden in 23 ccm Chloroform gelöst

und mit 12 ccm 4o°/oiger PeressIgsäure, welche

0,3.20g Natriumacetat gelöst enthält, go Minuten

in einer rotierenden Sc'hüttelvorriehtung oxydiert

und sodann mit ioo ccm Äther verdünnt. Die Re-

aktionsflüssigkeit wird mit je ioo ccm verdünnter

Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und

zur Trockene eingedampft, wobei 2,29 3(4), 17(20)-

Dioxyd des 3, 11, 2o-Tri-acetoxy-3, g(11), 17(20)-

pregnatriens erhalten werden. Das Infrarot-

spektrum dieser Verbindung wurde unter Zuhilfe-

nahme eines Perkin-Elmer Spektrop'hotometers

(Modell 12 C), uvelches mit einem Kochsalzprisma

ausgestattet war, gemessen, wobei die Verbindung

in Mineralöl suspendiert war. Starke Absorptions-

banden wurden auf diese Weise bei 124o und

1747 cm-' und mittlere Absorptionsbanden bei

941, ioi4 und r116cm-1 festgestellt. Außerdem

wurden schwache Absorptionsbanden erkannt, aber

nicht vermessen.

In gleic'he'r Weise wurden das 3, 11, 2o-Trienol-

propionat des Pregnan-3, I I, 2o-trions mit Per-

essigsäure in das 3, 11, 2o-Tri-propionoxy-3 (4), 17

(2o)-d,ioxyd@o-g(ii)-p.regnen, das 3, 11, 2o-Trienol-

butyrat des Pregnan-3, i i, 2o-trions in das 3, 11,

2o-Tributyroyloxy-3(4), 17(2o)-dioxydo-g(ii)-

pregnen, .das 3, 11, 2o-Trienolheptanoat des Pre-

gnan-3, i i, 2o-trions in das 3, i i, 2o-Tri@heptanoyl-

oxy-3 (4), 17 (20) -dioxydo-g (i i) -pregnen, das 3, 11,

2o-Trienoloctanoat des Pregnan-3, i i, 2o-trions in

das 3, 11, 2o-Trioctanoyloxy-3 (4), 17 (2o)-dioxydo-g

(ii)-pregnen, das 3, 11, 2o-Trienolbenzoat des

Pregnan-3, i i, 2o-trions in das 3, 11, 2o-Tri-

benzoyloxy-3(4), 17(2o)-dioxydo-g(ii)-pregnen,

übergeführt.

BeIspiel,2

3,2o-Diacetoxy-3 (4),17(2o)-dioxydopregnan-ii-on

Nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren

wird auch das 3, 2o-Dienolacetat des Pregnan-3, 11,

2o-trions mit Peressigsäure in das entsprechende

3(4), 17(2o)-Dioxyd übergeführt. Das Dienolacetat

wird durch Acetylierung unter milden Bedingungen

in Tolu,ol erhalten, wobei die i i-Ketogruppe kein

Enolacetat bildet.

Auf die gleiche Weise, wie in den angegebenen

Beispielen beschrieben ist, können noch andere

3(4), i7(--o)-Dioxyde der 3, 11, 2o-Trienol.acyl,ate

und der 3, 2o-Dienolacylate des Pregnan-3, 1 i, 20-

trions hergestellt werden, z. B. die 3(4), 17(20)-

Dioxyde des 3, 11, 2o-Triformoxy-3(4), g(11), 17

(2o)-pregnatriens, des 3, 11, 2o-Triisobutyryloxy-

3(4), 9 (i i) , i7 (20) -Pregn2triens, des 3, 11, 2o-Tri-

valeryloxy-3(4), 9(i1), 17(2o)-pregnatriens, des 3,

11, 2o-Trihexany loxy-3 (4), 9(11), 17(20) -pregna-

trIens., des 3, 11, 2o-Triphenylacetoxy-3(4), 9(l1),

17(2o) pregnatriens, des 3, 2o-DifaTmOxy-3(4), 17

(2o)-pregnadien-ii-ons, des 3, 2o-Dib@utyryloxy-3

(4), 17(2o)-pregrnadien-ii-ans und -dies 3, 2o-Di-

octanyloxy 3 (4), 17 (2o)-pregnadien-ii-ons.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Stero,idepoxyden durch Umsetzung von ungesättigten Steroiden mit einem Epoxydationsmittel, wie einer organischen Persäure, dadurch gelcennzeidhnet, da ein Palyenolacylat des Pregnan-3, 11, 2o-trions der allgemeinen Formel in der Ac einen organischen Carbonsäurerest mit 1 bis höchstens 8 Kohlens.toffatomen bedeutet, mit einem Epoxydationsmittel oxy- diert und das gebildete 3 (4), 17(2o)-Di-oxyd des Polyenolacylats des Pregnan-3, ii, 2o-trions in bekannter Weisse abgetrennt wird. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadureh ge- kennzeichnet, d.aB als POlyenalacylat ein 3, 11, 2o-Trienolacylat des P.regnan-3, 11, 2o-trions, wie 3, 11, 2o-Triacetoxy-3, 9(11), 17(2o)-preg- natrierr, 3, 11, 2o-Tripropionyloxy-3, 9(11), 17 (2o)-pregnatrien, 3, 11, 2o-Tributyryloxy-3, 9

(11), 17(2o)-pregna'bnien, 3, 11, 2o-Tr.irheptanyl- Oxy-3; 9(11), 17(2o)-P.regnatrien, 3, 11, 2o-Tri- octanyloxy-3, 9(11), 17(20)-pregnatrien oder ein 3, 20-Dienolacylat des Pregnan-3, 11, 20- trions, wie 3, 2o-Diacetoxy-9(11), 17(2o)-preg- na,dlien-ii-on, verwendet wird.

Angezogene Druckschriften: Helv. Chim. Act., Bd. 22, 1939, S. 755 ff., Bd. 25, 1942, S. 1297 ff., Bd. 27, 1944, S. 1164 ff.; Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 5145 ff.