Verfahren zur Herstellung von 21-Fluorsteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 21-Fluorsteroiden der Formel
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worin R Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen bedeutet
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel
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worin R die gleiche Bedeutung besitzt, mit Fluorwasserstoff umsetzt, und, wenn erwünscht, einen Acyloxyrest in 3-Stellung in eine freie Hydroxygruppe überführt oder eine freie Hydroxygruppe in 3-Stellung mit einer Car- bonsäure mit 1-15 Kohlenstoffatomen bzw. einem reaktiven funktionellen Derivat derselben verestert.
Der Acylrest R kann sich von beliebigen organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-15 Kohlenstoffatomen ableiten und ist z.B. der Rest der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie Ja-Trimethyl-propionsäure oder Di äthylessigsäure, der onanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, oder Palmitinsäuren, z.B.
der ölsäure, Cyclo- propan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonfsäure, Cyclohexyläthan- carbonsäure, der Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3 -Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert. -Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen auch niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Insbesondere ist aber R ein niederaliphatischer Acylrest, wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Trimethylacetyl. Diese neuen Verbindungen sind sehr interessante und wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung der verschiedenartigsten pharmakologisch wirksamen fluorierten Steroide und besitzen aber selber auch eine pharmakologische Aktivität. So besitzen sie anti-Virus Wirkung, insbesondere sind sie gegen Herpes simplex in Gewebekulturen aktiv.
Als Zwischenprodukte eignen sich die oben genannten neuen 21 -Fluor- steroide insbesondere zur Darstellung von 21-Fluor-pregnan-Verbindungen mit einer A4-3-Oxo- gruppe und gewünschtenfalls einer 16,1 7-Dihydroxygrup- pierung oder einer 17-Hydroxy- oder Acyloxygruppe.
Solche Verbindungen sind bereits bekannt und besitzen als Gestagene und Ovulationshemmer grosse Bedeutung.
Unter den bis jetzt bekannt gewordenen und üblicherweise angewendeten Verfahren zur Herstellung von 21 Fluorsteroiden ist in erster Linie der Umsatz einer 21 -Jod-pregnan-Verbindung mit Silberfluorid zu nennen, wobei die Jodide ihrerseits aus entsprechenden reaktiven Estern der 21-Hydroxy-pregnane, z.B. den 21-Tosylaten, mit Natriumjodid oder durch Jodierung eines 21-A1- koxalkyl-Derivates einer 20-Oxo-pregnan-Verbindung oder wiederum durch Jodierung eines A20-20-Enolesters der entsprechenden 20-Oxo-pregnan-Veróindung mittels
Jodsuccinimids oder schliesslich durch Jodierung der 21 unsubstituierten 20-Oxo-pregnan-Verbind ungen mit Jod und Calciumoxyd hergestellt werden können.
Infolge der relativen Instabilität der genannten jodhaltigen Zwischenprodukte, können diese Verfahren, namentlich bei der Ausübung in technischem Massstab, unbefriedigend sein.
Das vorliegende Verfahren findet besonders dann Anwendung, wenn man von 21-unsubstituierten Pregnan Verbindungen ausgehen will. Aus diesen kann man die oben gekennzeichneten Ausgangsstoffe in folgender Weise herstellen: Man führt diese zunächst in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 21-Formyl- oder Alkoxalyl Verbindungen, insbesondere in solche der Formel
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über, worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt und Z Wasserstoff oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, und setzt dieselben mit einem Diazo-übertragenden Mittel um. Als solche verwendet man in erster Linie Sulfonylazide, vorzugsweise Arylsulfonylazide, wie z.B.
p-Tosylazid oder p-Carboxyphenylsulfonylazid.
Ferner können auch Azidiniumsalze als Diazogruppen-übertragende Mittel verwendet werden. Als solche sind z.B. die Tetra-Fluoroborate von Kationen des Typs
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worin der Ring Benzothiazol. Benzimidazol, Pyridin od.
Chinolin bedeutet, insbesondere das 3-Äthyl-2-azido-benzothiazoliumfluoroborat, zu erwähnen. Schliesslich können auch Nitrodiazoessigsäureester z.B. Nitrodiazoessigsäureäthylester, als Diazogmppen-übertragende Mittel verwendet werden.
Bei Verwendung von Sulfonylaziden wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen. Als Basen kommen in erster Linie starke organische Basen, wie Triäthylamin, in Betracht. Unter den vorzugsweise zu verwendenden anorganischen Basen sei zum Beispiel Natriumhydrid genannt. Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylenchlorid, einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder einem Amid oder Nitril, z.B.
Acetonitril, bei tiefer Temperatur oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Umsetzung mit Azidiniumsalzen geschieht dagegen im sauren oder neutralen Bereich, z.B. in wässerigalkoholischer Lösung oder Suspension bei 0-800.
Werden Nitrodiazoessigsäureester als Diazogruppen übertragende Mittel verwendet, so verwendet man bei der Umsetzung wie im Falle der Sulfonylazide, eine Base.
Die verfahrensgemässe Umsetzung des Diazoketons der obigen Formel (II) mit Fluorwasserstoff wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, das gegenüber der Diazofunktion inert ist, z.B. einem tertiären Alkohol, wie tert.Amylalkohol, oder einem Äther, wie Diäthyläther, oder cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, insbesondere aber Diisopropyläther vorgenommen. Das 21-Diazo-steroid kann seinerseits in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylen chlorid oder Äthylenchlorid gelöst sein.
Die oben genannten Formyl- bzw. Alkoxalkyl-Verbindungen können aus den entsprechenden 21-unsubstituierten Steroiden durch Behandlung mit Oxalsäure oder Ameisensäure-estern, z.B. in Gegenwart einer Base, z.B.
eines Alkalimetallalkoholats, gewonnen werden.
Die Freisetzung einer Hydroxygruppe aus einer Acyloxygruppe oder die Veresterung einer freien Hydroxygruppen können in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, d.h. etwa durch alkalische Verseifung bzw. durch Umsatz mit reaktiven funktionellen Derivaten, wie zB.
den Säureanhydriden- oder Säurehalogeniden.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen ltnnen z.B. zur Herstellung von pharma- zeutischen Präparaten zur Anwendung in der Humanoder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, dienen. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
In den folgenden Beispielen werden die Herstellung der Ausgangsstoffe und das erfindungsgemässe Verfahren näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu 60 g Natriummethylat in 3 Liter Benzol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom eine Lösung von 250 g Oxalsäuredimethylester in 500 ml Benzol unter Nachspülen mit 500ml Benzol. Nach 20minütigem Rühren bei 10-150 versetzt man mit eine Lösung von 200 g 3iss- -Acetoxy-20-oxo-A5,16-pregnadien in 4 Liter Benzol unter Nachspülen mit 1 Liter Benzol. Dann lässt man 41% Stunden bei 0-5 und anschliessend 32 Stunden bei Zimmertemperatur rühren. Anschliessend setzt man 232 ml Triäthylamin und 330g p-Toluolsulfonylazid unter Nachwaschen mit 1 Liter Benzol hinzu.
Nach 35 Stunden giesst man auf 25 Liter Wasser und extrahiert ein- mal mit 25 Liter und zweimal mit je 15 Liter Chloroform. Die organischen Phasen werden mit 15 Liter Wasser gewaschen, getrocknet und bei einer Badtemperatur von 400 im Vakuum eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird zur vollständigen Verseifung der 3^Acetoxygruppe während 2y2 Stunden mit 10 Liter tert.Butylalkohol und 2 Liter 2n Kalilauge in Stickstoffatmosphäre verrührt. Dann giesst man auf 25 Liter Wasser und 10 Liter gesättigte Kochsalzlösung und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die organischen Phasen werden mit verdünnter Koch salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 400 eingedampft, worauf man den Rückstand mit ca. 1,5 Liter Äther verrührt. Nach Abkühlen, Abnutschen und Waschen mit kaltem Äther erhält man das 3p-Hydroxy-20-oxo-21 -diazo-,a516 -pregnadien in Form hellgelber Kristalle, die sich bei 1780 zersetzen.
Durch Chromatographie des Mutterlaugenrückstandes an 1,5 kg Aluminiumoxid (Aktivität II) kann aus den mit Toluol-Essigester-(4: 1)-Gemisch eluierten Fraktionen eine weitere Menge derselben Verbinduaggewon- nen werden.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 30 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 3j-Hydroxy-20- oxo-21 -diazo-A5,16-pregnadiens in 1,5 Liter absolutem Chloroform gibt man unter Rühren und Kühlung mit einer EisiKochsalzmischung eine Lösung von 57 g Fluorwasserstoff in 250 ml Isopropyl äther. 6 Minuten später wird unter Rühren auf eine Lösung von 500 g Natriumacetat in 1,5 Liter Wasser geleert und anschliessend mit 850ml 2n Sodalösung versetzt.
Nach mehrmaligem Extrahieren mit Chloroform werden die organischen Lösungen mit Natriumhydrogencarbo natdösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 900 g Aluminiumoxid (Aktivität II), wobei das 315-Hy- droxy-20-oxo-2 1 -fluor-A5'16-pregnadien mit Toluol-Essigester-9 : l)-Gemisch eluiert wird. Nach Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther-Gemisch schmilzt das Produkt bei 198,5-203,50.
Beispiel 3
Eine Mischung von 600 mg Natriummethylat, 2,5 g Oxalsäuredimethylester und 40 ml Benzol wird während 5 Minuten bei 50 im Stickstoffstrom gerührt. Dann versetzt man mit einer Lösung von 2 g 39-Acetoxy-20-oxo- -A5-pregnen in 40 ml Benzol unter Nachwaschen mit 10 ml Benzol. Nach dreistündigem Rühren bei 60 und 21stündigem Rühren bei Zimmertemperatur gibt man 2,32mol Triäthylamin und 3,3 g p-Toluolsulfonylazid zu und spült mit 10 ml Benzol nach. 48 Stunden später wird auf Wasser geleert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man löst den Rückstand in 80 ml Methanol, versetzt mit 40 ml n Kalilauge in Methanol und lässt während 11; Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur stehen.
Dann leert man auf Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Kochsalzlösung, trocknet und dampft im Vakuum bei einer Badtemperatur von 300 ein.
Durch Chromatographie des Rückstandes an 60 g Aluminiumoxid (Aktivität II) erhäält man aus den mit Toluol-Essigester-(4: Gemisch eluierten Fraktionen das 3ss-Hydroxy-20-oxo-21-diazo-A6-pregnen vom F. 149 bis 1510 (Zers.).
6,5 g der oben erhaltenen Diazoverbindung werden in 40 ml Methylenchlorid und 80 ml Äther gelöst, worauf man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung mit 140 ml einer 40proz. Lösung von Fluorwasserstoff in Äther versetzt. Nach 40 minütigem Rühren bei - 130 giesst man das Gemisch auf 6 Liter gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Der Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen wird an 195 g Aluminiumoxid (Aktivität II) chromatographiert. Aus den mit Toluol-lEssigester-(4: l)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus Methylenchlorid Äther das 3-Hydroxy-20-oxo-2 1 -ffuor-A5-pregnen vom F. 147- 178,5.
PAT'ENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von 21 -Fluor-20-oxo-preg- nan-Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel
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worin R die gleiche Bedeutung hat, mit Fluorwasserstoff umsetzt.
UNIERANtSPRuCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine 3 Acyloxygruppe in die freie Hydroxygruppe überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine freie 3-Hydroxygruppe mit einer Carbonsäure mit 1-15 Kohlenstoffatomen oder einem reaktiven funktionellen Derivat derselben verestert.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Fluorwasserstoff in einem Lösungsmittel durchführt, welches gegenüber der Diazofunktion inert ist.
4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther als Lösungsmittel verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Isopropyläther verwendet.
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