DE2100324A1

DE2100324A1 - Verfahren zur Herstellung von 21 Fluor steroiden

Info

Publication number: DE2100324A1
Application number: DE19712100324
Authority: DE
Inventors: Georg Dr Basel Wieland Peter Dr Oberwil Anner, (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-01-09
Filing date: 1971-01-05
Publication date: 1971-07-15
Also published as: FR2081420B1; CH530975A; ZA708690B; GB1320301A; CH528496A; ES387060A1; NL7100248A; BE761363A; AT309705B; DK129836C; SE368823B; CA984378A; JPS5037663B1; FR2081420A1; DK129836B; US3758524A

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCIWEIZ)

Case 6932/E

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von 21-Pluorsteroiden

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 21-Pluorsteroiden der Pregnanreihe, insbesondere von 21-Fluor-20-oxo-pregnan-Verbindungen der Partialformel

ιβ
»■

CO -

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worin R Wasserstoff und R, und Rg je Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest oder R, zusammen mit R eine Doppelbindung bedeuten, ausgehend von entsprechenden 21-unsubstituierten 20-Oxo-pregnan-Verbindungen.

21-Fluorierte Steroide der Pregnanreihe, insbesondere 21-Fluor-2Q-oxo~pregnane und ihre ungesättigten Derivate sind in grosser Zahl bekannt. Sie besitzen wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften grosse Bedeutung. Unter den bis jetzt bekannt gewordenen und üblicherweise angev/endeten Verfahren zu ihrer Herstellung ist in erster Linie der Umsatz einer 21-Jodpregnan-Verbindung mit Silbarfluorid zu nennen, wobei die Jodide ihrerseits aus entsprechenden reaktiven Estern dor 21-Hydroxy-pregnane, z.B. den 21-Tosylaten, mit Natriumjodid oder durch Jodierung eines 21-Alkoxalyl-Derivates einer 20-0xo-pre-

20 gnan-Verbindung."oder wiederum durch Jodierung eines Δ -20-Enolesters der entsprechenden 20-Oxo-pregnan-Verbindung mittels Jodsuccinimids oder schliesslich durch Jodierung der 21-unsubstituierten 20-oxo-pregnan-Verbindungen mit Jod und Calciumoxyd hergestellt v/erden können. Infolge der relativen Instabilität der genannten, jodhaltigen Zv/ischenprodukte, können diese Ver-. fahren, namentlich bei der Ausübung in technischem Massstab, unbefriedigend sein. ^l

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Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können nun 21-Fluor-steroide der Pregnanreihe des oben gekennzeichneten Typs bequem und in guter Ausbeute aus den entsprechenden 21-unsubstituierten Pregnan-Verbindungen hergestellt werden. ··· Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der folgenden Partialformel

CO-CH₂-CO-Z

worin R Wasserstoff und R, und Rp je Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest oder R, zusammen mit R eine Doppelbindung und Z Wasserstoff oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten, mit einem Diazogruppen-übertragenden Mittel umsetzt, das erhaltene 21-Diazo-20-keton der Partialformel

CO — CHN

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mit Fluorwasserstoff umsetzt, und, wenn erwünscht,?auf beliebiger Stufe funktionell, abgewandelte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt.

Zur verfahrensgemassen Umsetzung des erwähnten Ausgangssteroids mit einem Diazogruppen-übertragenden Mittel verwendet man in erster Linie SuIfonylazide, vorzugsweise Aryl-

sulfonylazide, wie z.B. p-Tosylazid oder p-Carboxyphenylsulfonylazid. ·>

Ferner können auch Azidiniumsalze als Diazogruppenübertragende Mittel verwendet werden. Als solche sind z.B. die Tetra-Fluoroborate von Kationen des Typs

worin der Ring Benzo.thiaxol.. Benzimidazol, Pyridin oder Chinolin bedeutet, insbesondere das 3-Aethyl-2~azido-benzothiazolium-fluoroborat, zu erwähnen. Schliesslich können auch Nitrodiazoessigsäureester z.B.₍Hitrodiazoessigsäureäthylester, als Diazogruppen-übertragende Mittel verwendet werden.

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Bei Verwendung von SuIfonylaziden wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen. Als Basen kommen in erster Linie starke organische Basen, wie Triäthylamin, in Betracht. Unter den vorzugsweise zu verwendenden anorganischen Basen sei z.B. Natriumhydrid genannt. Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Aethylenchlorid, einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder einem Amid oder Nitril, z.B. Acetonitril, bei"tiefer Temperatur oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die verfahrensgemasse Umsetzung mit Azidiniumsalzen geschieht dagegen im sauren oder neutralen Bereich, z.B. in wässrig-alkoholischer Lösung oder Suspension bei 0-80 .

Werden Nitrodlazoessigsäureester als Diazogruppen- ' übertragende Mittel verwendet, so verwendet man bei der Um-

Setzung, wie im Falle der SuIfonylazide, · eine Base.

1 '

Die verfahrensgemasse Umsetzung des Diazoketons der obigen Pärtialformel 2) mit Fluorwasserstoff wird in einem geeigneten Lösungsmittel, das gegenüber der Diazo-funktion inert ist, z.B. einem tertiären Alkohol, wie tert. Amylalkohol, oder einen Aether, wie Diäthyläthor, oder cyclischen Aether wie. Tetrahydrofuran oder Dioxan, insbesondere aber Diisopropyläther vorgenommen. Das.Steroid-21-azid' kann seinerseits vorzugsweise in einem Inorten Lösungsmittel", wie Chloroform, Mothy- lonchlorld odor Aethylonchlorid gelöst sein.

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- β - ■

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter V/eise hergestellt werden. Man geht z.B. von den entsprechenden 20-Oxopregnan-Verbindungen aus und setzt diese mit Oxalsäure bzw.-Ameisensäure-estern z.B. in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallalkoholate, um.

In den Ausgangsstoffen können ausser den genannten Substituenten in den übrigen'Stellungen des Steroidgerüstes · weitere beliebige Substituenten vorhanden sein, wie Kohlenwasserstoffreste., Halogenatome, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen, wie insbesondere veresterte und verätherte -Hydroxygruppen. Die veresterten Hydroxygruppen leiten sich insbesondere von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-15 Kohlenstoffatomen ab und sind somit z.B. die Acylreste der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethyl-

essigsäure, der Capronsäuren, wie β-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, Cyclopropan-, .-butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancanbonsäure, der Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäure!!, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuron, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyossigsäure,

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2,4-Dichlor-phenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbon-

säure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2~carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen auch niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, und auch anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch Phosphorsäuren, z.B. Ortho- oder Metaphosphorsäure.

Verätherte Hydroxygruppen sind z.B. solche, die sich von niederaliphatischen Alkoholen, wie Methylalkohol, Aethylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen, arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere von Tetrahydropyranol oder Tetrahydrofuranol, abstammen.

Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Alkylgruppen, . in erster Linie nieder- Alkylgruppen, wie die Methyl- oder Aethylgruppe. Zusätzlich zu einer eventuell in 16,17-Stellung vorhandenen Doppelbindung können auch z.B. in den Stellungen 4,5; 5,6,9,11 oder 11,12 weitere Doppelbindungen zugegen sein.

Bei der Durchführung des erfiadungsgemässen Verfahrens können veresterte Hydroxygruppen unter alkalischen Bedingungen in Freiheit gesetzt werden. _k.

Andererseits können bei der verfahrensgemässen Be-/handlung des 21-Diazoketons mit Fluorwasserstoff verätherte Hydroxygruppen, wie eine Tetrahydrop'yrcinyloxygruppe, gespalten' ' werden In den Verfahrensprodukten sind somit unter Umständen

die in den Ausgangsstoffen vorhandenen veresterten bzw. verätherten Hydroxygruppen als freie Hydroxygruppen vorhanden.
Andererseits können funktionell abgewandelte.Hydroxygruppen, wie veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise auf beliebiger Stufe in Freiheit
gesetzt werden, oder freie Hydroxygruppen können, wenn erwünscht, verestert oder veräthert werden.

Von den Verfahrensprodukten sind insbesondere solche der folgenden Formel . \ .

zu nennen, worin PL Viasserstoff oder einen organischen Acylrest,vorzugsweise mit 1-15 Kohlenstoffatomen, insbesondere
einen niederaliphatischen Acylrest, wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Trimethylacetyl, bedeutet. Diese neuen Verbindüngen sind nicht nur als sehr interessante Ausgangsprodukte zur Herstellung der verschiedenartigsten pharmakologisch wirk samen fluorierten Steroide von grossem Interesse, sondern sie besitzen auch selber pharmakologische Aktivität. So !besitzen •sie anti-Virus Wirkung, insbesondere sind sie gegen Herpes
simplex in Gewebekultüren aktiv.

Als Zwischenprodukte eignen sich die oben genannten neuen 21-Fluor-steroide insbesondere zur Darstellung von 21-

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If

Fluor-pregnan-Verbindungen rait einer Δ -3*-0xogruppe und gewühschtenfalls einer 16,17-Dihydroxygruppierung oder einer 17-Hydroxy- oder Acyloxygruppe. Solche Verbindungen sind bereits bekannt und besitzen als Gestagene und Ovulationshemmer grosse Bedeutung,

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt., oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die !!erstell lung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der, vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen. Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Drage*es oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen, vorliegen.

Gegebenenfalls aind diese pharmazoutlachen Präparate sterili-

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siert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung· des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Putterzusatzmittel verwendet werdend

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel Ir

Zu 60 g Natriummethylat in 3 1 Benzol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom eine Lösung von 250 g Oxalsäuredimethylester in 5OO ml Benzol unter Nachspülen mit 5OO ml. Benzol. Nach 20-minütigem Rühren bei 10-15° versetzt man mit einer Lösung von 200 g 3ß-Acetoxy-20-OXo-A-⁵' -prergnadien in 4 1

Benzol unter Nachspülen mit 1 1 Benzol. Dann lässt man4 1/2 Stunden bei 0-5° und anschliessend 3² Stünden bei Zimmertemperatur rühren. Anschliessend setzt man 232 ml Triäthylamin und 33O g p-Toluolsulfonylazid unter Nachwasehen

mit 1 1 Benzol hinzu> Nach 35 Stunden giesst man auf 25 ·1 . · « ■

Wasser und extrahiert einmal mit 25 1 und zweimal mit je 15 1 Chloroform. Die organischen Phasen werden mit 15 1 Wasser gewaschen, getrocknet und bei einer Badtemperatur von 40° im Vakuum eingedampft.

Der kristalline Rückstand wird zur vollständigen Verseifung der 3-Acetoxygruppe während 2 1/2 Stunden mit 10 1 tert.-Butylalkohol und 2' 1 2-n. Kalilauge in Stickstoffatmos-

phäre verrührt. Dann giesst man auf 25 1 Wasser und 10 1 ge- · ,sättigte Kochsalzlösung und extrahiert mehrmals mit Chloro-.· form. Die organischen Phasen werden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei einer Badtem- peratur von 4o° eingedampft, worauf man den Rückstand mit ca. \

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1^5 1 Aether verrührt. Nach Abkühlen, Abnutschen und Waschen mit kaltem Aether erhält man das 3ß-Hydroxy-20-

¹S l6
oxo-21-diazo-Δ^' -pregnadien in Form hellgelber Kristalle, die sich bei 178° zersetzen. , ' · ,·

Durch Chromatographie des Mutterlaugenrückstandes an 1,5 kg Aluminium.oxid (Aktivität II) .kann aus den mit Toluol-Essigester-(4:l)-Gemisch eluierten Fraktionen eine weitere Menge derselben Verbindung gewonnen werden.

■ ·

Beispiel 2:

Zu einer Suspension von 30 g des gemäss Beispiel * · *

5 i6 1 erhaltenen. 3ß-Hydroxy-20-oxo-21-diazo-br' -pregnadiens in

1,5 1 absolutem Chloroform gibt man unter Rühren und Kühk lung mit einer Eis-Kochsalzmischung eine Lösung von 57 g Fluorwasserstoff in 250 ml Isopropyläther. 6 Minuten später wird unter Rühren auf eine Lösung von 500 g Natriumacetat in 1,5 1 Wasser geleert und anschliessend mit 85Ο ml 2-n. Sodalösung versetzt. Nach mehrmaligem Extrahieren mit Chloroform werden die organischen Lösungen mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 900 g Aluminiumoxid (Aktivität II), wobei das 3ß-Hydroxy-20-oxo-21-

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- 13 - .

5 l6
fluor-Δ ' -pregnadien mit Toluol-Essigester-(9:l)-Gemisch eluiert wird. Nach Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch schmilzt das Produkt bei 198,5-203,5°

Beispiel· 3r

Zu einer Suspension von 33 g .des gemäss .Beispiel 2

κ l6

erhaltenen 3ß-Hydroxy-20-oxo-21-fluor~A-" -pregnadiens in 2,2 1 Methanol lässt man unter Rühren und Kühlen gleichzeitig 66 ml 4-n. Natronlauge und 132 ml 30-proz. Wasserstoffsuperoxid mit einer solchen Geschwindigkeit zufliessen, dass die Innentemperatur stets unter 0° bleibt. Nach 24-stündigem Rühren bei 0° giesst.man auf 9 1 Wasser, worauf abgenutseht, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet wird. .'Man erhält so das 3ß-Hydroxy-l6a,17aepoxy-20-oxo-21-fluor-Δ -pregnen vom P. 186-198°, das in dieser Reinheit für die nächste Stufe verwendet wird. Ein mehrmals aus Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch

unigelöstes Präparat schmilzt bei 198,5-201°.

^; Aus einer Lösung von 55,8 g des oben er-

haltenen rohen 3ß-Hydroxy-l6a,'l7a-epoxy-20-oxo-2l-fluor-A^- pregnen.in 3 1 Toluol und 600 ml Cyclohexanon werden unter

Rühren im Sfciokstoffstrom 30Q ml abdestilliert, worauf man * * « * · »

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innert 5 Minuten eine Lösung von 84 g Aluminiumisopropylat in 600 ml Toluol zufHessen lässt. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluss und Zugabe von 3°O ^ml Eisessig wird auf 4 1 gesättigte Seignettesalzlösung geleert und mehrmals mit Toluol extrahiert. Ungelöste Anteile entfernt man dabei durch Filtration unter Verwendung von Celit. Die organischen Lösungen werden mit gesättigter Seignettesalzlösung gewaschen,

4.

getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf man zum Schluss die hochsiedenden Anteile bei 8O° im Hochvakuum entfernt.

Der Rückstand wird darauf, in Methylenchlorid-Lösung durch 900 g Aluminiumoxid filtriert unter Nachwaschen j· mit Toluol und Toluöi-Essigester-(9:l)-Gemisch. Man erhält so durch Kristallisation des Rückstandes des im Vakuum eingedampften Filtrates aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch das 3,20-Dioxo-16a,17a-epoxy-21-fluor-A, -pregnen vom F. 245-249 . Erneutes Umlösen erhöht den Schmelzpunkt

auf 249,5-252°. . ' .

2,32 g des oben erhaltenen 3,20-Dioxo-l6a,l?a-epoxy-4 " ..-..·

21-fluor-A -pregnens. und 23 ml Eisessig werden unter Rühren > - ^ , #

mit 23 ml einer 10-proz. Lösung von Bromwasserstoff in Eis-• * «

essig versetzt. Nach kurzer Zeit ist alles gelöst, worauf wieder Kristallisation erfolgt. Die Aufarbeitung erfolgt naoh

30 Minuten. Man löert auf eine Lösung von 23 g Natriumacetat in 230 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Mothylenchlorid.

. . 109829/114?

Die organischen Lösungen werden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch

Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether erhält man das 3^20-Dioxo-l6ß-brom-17a-hydroxy-21-fluor-A -pregnen, das bei 202-204° unter Zersetzung schmilzt.

Man lässt ein Gemisch von 15,1 g des beschriebenen 3·>20~

*4

Dioxo-l6ß-brom-17a-hydroxy-21*-fluor-A -pregnens, 750 ml Benzol, 8,2 ml Aethylenglykol und 326 mg p-Toluolsulfonsäure während

4 Stunden unter Rühren im Stickstoffstrom und unter Verwendung

eines Wasserabscheiders unter Rückfluss kochen. Darauf wird die abgekühlte Lösung unter -Rühren in 750 ml einer 1-proz. Natriuraacetat-Lösung in Wasser geleert. Nach mehrmaligem Extrahieren mit Toluol .werden die organischen Lösungen mit Wasser gewaschen,

\
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den kristallinen Rückstand

kocht man kurz mit Aether auf, worauf abgekühlt, abgenutscht und mit kaltem Aether nachgewaschen wird. Man erhält so das 3-Aethylen-

• ·

dioxy-16ß-brom-17a-hydroxy-20-^;-oxo-21-fluor-A^-pregnen, das bei

i '.

190-195° unter Zersetzung schmilzt.

12,63 g des oben beschriebenen 3-Aethylendioxy-l6ß-brom-17 <x-hydroxy-20-oxo-21-fluor-A -pregnen, 2,2 g Magnesiumoxid, 800 rag 5-proz. Palladium auf Kohle und 400 ml Methanol werden in

Wasserstoffatmosphäre geschüttelt bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Dann wird vom Katalysator und Magnesiumoxid ab-

filtriert, mit Methylenchlorid nachgewaschen und auf Wasser ge-

. t * r

leert. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch

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Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aether erhält man

's

das 3-Aethylendioxy-17ß-hydroxy-20-oxo-21-fluor-A -pregnen.

I -»

1 g des so erhaltenen Ketals wird mit 10 ml 90-proz. Essigsäure während 10 Minuten im Stickstoffstrom in ein Bad von 100 getaucht. Dann kühlt man ab und giesst auf Wasser. Nach Extrahieren mit Methylenchlorid, Waschen mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Trocknen und Eindampfen im Vakuum wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man das bekannte 3;20-D.ioxo~17a-hydroxy-21-fluor-A^-pregnen vom.F. 229.5-234 erhält.

Beispiel 4;

Eine Mischung von 6OO 'mg Natriummethylat, 2,5 g Oxalsäuredimethylester und .40 ml Benzol wird während 5 Mi-

^ nuten bei 5° im Stickstoffstrom gerührt. Dann versetzt man

5 mit einer Lösung von 2 g 3ß-Acetoxy-20~oxo-A -pregnen in 40 ml Benzol unter Nachwaschen mit 10 ml Benzol. Nach dreistündigem Rühren bei .6° und 21-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur gibt man 2,32 ml Triäthylamin und 3,3 g p-Toluolsulfonylazid zu und spült mit 10 ml Benzol nach. 48 Stunden später wird auf Wasser geleert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit V/asser gewaschen, getrocknet· und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 80 ml Methanol, versetzt mit 'I ο in L i;-KnI ilnu}^(? in Methanol und ]ät>:'t wnhron·! 1 λ/? ''V.undou

^r r ' ,

ORIGINAL

Dann lesrt man auf V/asser, extrahiert mit Methylenchlorid, wascht mit verdünnter Kochsalzlösung, trocknet und dampft im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 ein.

Durch Chromatographie des Rückstandes an 60 g Aluminiumoxid (Aktivität II) erhält man aus den mit Toluol-Essigester-f4:l)-Gemisch eluierten Fraktionen das 3ß-Hydroxy-20-oxo-21-diazo-A -pregnen vom F._149-I5I (Zers.)· 6,5 g der oben erhaltenen Diazoverbindung werden

in ^O ml Methylenchlorid und 80 ml Aether gelöst, worauf

• ■ «

man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung

mit 1^0 ml einer 40-proz. Lösung von Fluorwasserstoff in ♦ * ■ ' .

Aether versetzt. Nach 40-minütigem Rühren bei -I3 giesst man

das Gemisch auf 6 1 gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung s· y

und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Der Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampfter* organischen'Lösungen wird ah I95 g Aluminiumoxid (Aktivität II) chromatographiert. Aus den mit Tolual-Essigester-(9il)-Gemisoh eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation a«ü Methylen

C ·

chlorid-Aether das 3ß-Hydroxy-20-oxo-21-fluor-A^-pregnen vom

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Claims

21QQ324

Patentansprüche;

Il Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor-20-oxo-pregnan-Verbindungen der Partialformel

^Ri

^Dl6 .

CO—CH F

worin R Wasserstoff und R₁ und R2 J* Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest oder R. zusammen ait R eine Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der folgenden PartiaX-fonnel

CO-CH₂-CO-Z

109829/1847 ORIGINAL INSPECTED

worin R, R. und Rp die gleiche Bedeutung besitzen und Z Wasserstoff oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten, mit einem Diazogruppen-übertragenden Mittel umsetzt, das erhaltene 21-Diazo-20-keton der Partialformel

«1

.'.17

mit Fluorwasserstoff umsetzt, und, wenn erwünscht, auf beliebiger Stufe funktionell abgewandelte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt.

f ■- P ' ■ ⁿ / ι Tu
2. Verfahren gemäss Anspruch Ij dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylazide als Diazogruppen-übertragende Mittel verwendet .
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, ' dass man Arylsulfonylazide verwendet.

w
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 und 3.» dadurchgekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Sulfonylazid in Gegenwart einer Base durchführt.

5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man starke organische Basen verwendet.

6. Verfahren gemäss Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, ^ dass man Triäthylamin verwendet.

7· Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man anorganische Basen verwendet.

8. Verfahren gemäss Anspruch 7j dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumhydrid verwendet. .

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9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2-8., dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Kohlenwasserstoff, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, einem Aether, einem Amid oder Nitril durchführt.

10. Verfahren gemäss Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol oder Toluol verwendet.

11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche'2-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei tiefer Temperatur oder bei Raumtemperatur durchführt.

12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2-11, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Tosylazid als Sulfonylazid verwendet .

13· Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2-11, dadurch gekennzeichnet, dass man p-CarboxyphenyXsulfonylazid als Sulfonylazid verwendet.

l4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Azidiniumsalze als Diazogruppen-übertragende Mittel verwendet und die Reaktion im sauren oder neutralen Medium durchführt.

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15· Verfahren gemäss Anspruch 1^, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetra-fluoroborate von Kationen des Typs

worin der Ring Benzothiazole Benzimidazole Pyridin oder Chinolin bedeutet, als Azidiniumsalze umwandelt.

. l6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in wässerig alkoholischer Lösung oder Suspension durchführt.

17. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitrodiazaessigsäureester als Diazogruppenübertragende Mittel verwendet und die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt.

18. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des erhaltenen Diazoketons mit Fluorwasserstoff in einem Lösungsmittel durchführt, welches gegenüber der Diazofunktion inert ist.

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19. Verfahren gemäss Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet., dass man einen Aether verwendet.

20. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-19j dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte der Formel

herstellt, worin R, Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit I-I5 Kohlenstoffatomen, bedeutet.

Verbindungen der Formel-

worin Κ-, Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit I-I5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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Vf

22.

Verbindungen gemäss Anspruch 21, worin R einen

niederaliphatischen Acylrest bedeutet.

23-

Die Verbindung der Formel

CO-CIT ρ

Verbindungen der Formel

worin R, Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen bedeutet.

25. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel

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CO-CH P

worin R., Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen bedeutet, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. '

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