DE1813728A1 - Neue 3-Oxo-A,19-bis-nor-B-homo-steroid-5(10)-ene und ein Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Neue 3-Oxo-A,19-bis-nor-B-homo-steroid-5(10)-ene und ein Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Description
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 6338/ß
Deutschland
Deutschland
Neue 3-Oxo-A,19-bis-nor-B-homo-steroid-5(10)-ene
und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Gegenstand der Erfindung sind neue 3-Oxo-A,.19-bis■
nor-B-homo-steroid-5(lO)-ene, insbesondere J>-Oxo-h, 19-bisnor-B-homo-androsta-5(10)-ene,
in erster Linie 3-0xo~A-nor-B-homo-oestra-5(10)-ene
der allgemeinen Formel
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worin R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe oder' ejno
ß-ständige, freie, veresterte odor veratherte HydroxyΥ^./Ίΐρ·;^
zusammen mit "einem Wasserstoffatom oder einem niederen aliphatischen,
gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Eine veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere; eine Hydroxylgruppe, die mit einer aliphatischen, alicycllschen,
araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen verestert ist, z.B. mit
Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Capron-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzoe-,
Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furanearbonsäure. Eine veratherte Hydroxylgruppe ist insbesondere
eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen,
araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie mit Tetrahydrofuranyl- oder -pyranylalkoholen veräthert
ist.
Als niedere gesättigte oder ungesättigte ali-
phatische Reste kommen z.B. Nied.eralkyl-, wie Methyl-, Aethyl-,
Propyl- oder Isopropylreste, Niederalkenyl->:;Wie Vinyl-,' ■ ■
Allyl- oder Methallylreste, oder Niederalkinyl-S wie Aethinyloder'
Propinylreste in Frage. Der oben oder' im folgenden in'-Verbindung
mit Kohlenwasserstoffresten gebrauchte Ausdruck -'
"nieder" definiert solche Reste mit'höchstens S'Kettenkohle'nstoffatomen.
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Die neuen Verbindungen zeichnen sich d.urt:h eine androgene, anabc-lo sowie eine antigcnadotrope Wirkur.r: o.uf und
können als Anabolika bzw. ovulationshemmende Mittel Verwendung
finden. Sie sind andererseits auch wertvolle Zwischenprodukt«
zur Herstellung anderer A-nor-B-horno-steroido nach bekannten chemischen und/oder mikrobiologischen Methoden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen obiger Formel, worin.·R eine freie Ketogruppe oder eine Hydroxy gruppe
zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einer Methyl- j|
oder Aethinylgruppe darstellt, und deren Ester mit aliphatischen,
insbesondere nieder aliphatischen Carbonsäuren, wie deren Acetale.
Die neuen 3-Oxo-A, 19-bis-nor-B-homo-steroid-[3(lO)-ene
werden erhalten, wenn man ein 3>10-Dioxo-5,10-secosteroid,
insbesondere ein solches der allgemeinen Formel
worin R die eingangs genannte Bedeutung besitzt, oder deren Tautomeren mit starken Basen umsetzt und, wenn erwünscht, inerhaltenen
Verbindungen eine vorhandene ketalisierte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppe
hydrolysiert und/oder eine vorhandene 17-Oxogruppe
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gegebenenfalls unter Einführung eines niederaliphatisch,
gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstofffrests
reduziert und/oder in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
Als starke Base verwendet man beliebige starke anorganische Basen, wie ein Alkalihydroxyd z.B. Natrium-,
Kalium- oder Lithiumhydroxyd oder ein Alkali-alkoholat, z.B.
Kalium-t-butylat oder Natrium-methylat oder -äthylat oder
φ starke organische Basen, wie offenkettige oder ringgeschlossene
tertiäre oder sekundäre Amine, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Piperidin.
In den vorhandenen Verfahrensprodukte können, wenn erwünscht, vorhandene veresterte oder verätherte
Hydroxygruppen oder ketalisierte Oxogruppen hydrolytisch gespalten werden. Eine freie Oxogruppe in 17-Stellung lässt
sich durch Reduktion z.B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, insbesondere einem Alkalimetallborhydrid oder Lithium-
™ tri-tert-butoxy-aluminiumhydrid selektiv zur 17-Hydroxygruppe
reduzieren. Sie kann aber auch mit einem Metallderivat, insbesondere einer Grignardverbindung oder einem Alkalimetall-,
wie Lithium- oder Natriumderivat einer niederaliphatischen Verbindung zu in den 17a-substituierten 17ß-Hydroxyverbindungen
reduziert werden. Eine freie Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise verestert oder veräthert werden, insbesondere mit den
oben genannten Säuren, deren Anhydriden oder Halogeniden bzw. den genannten Alkoholen.
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Die erfindungsgeniäss zu verwendenden Ausgangsstoffe
sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten v/erden, z.B. durch Fragmentierung unter
Stickstoff abgabe von 6-Tosylhydrazonen von ~5,6-ΐ>±οχο-5} 10-epoxy-steroiden
und Reduktion der so entstandenen 5>6~ D opp e1bi η dung.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungformen
des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder ihn in Form ' (1
eines Salzes oder anderen Derivaten verwendet, oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt
erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischen Präparate Verwendung finden, welche sie in freier
Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation ge-
eigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die
Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gealtine,
Lactose, Stärke, Stear'ylalkohol, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole,
Vaselin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees,
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Kapseln oder in flüssiger Form als Lösung, Suspensionen oder
Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierung^--, Stabil.;
sierungs-j, Netz- oder Emulgiermittel, Lb sun gs vermittle:^ oder
Salze zu Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
.Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen
enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet
werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Hinsicht einzuschränken. Die
Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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2,l8 g 3,10,17-Trioxo~5,10-seco-östran werden
unter leichtem Erwärmen in 30 ml Methanol gelöst, mit 950 mg
Kalium-tert.-Butylat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stellen gelassen. Die farblose Lösung wird mit Wasser und
einem Methylenehlorid-Aether-( 1:4)-Gemisch verdünnt, die organische Phase abgetrennt und dreimal mit Wasser gewaschen.
Die Waschwasser extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid·- ^f
Aether-Gemisch nach, trocknet die organischen Lösungen und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe 3*17-Dioxo-A-nor-B-homo-ö5tr-5(10)-en
(2,1 g) wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt
bei 107-109°. [a]^° = +71° (c = 0,924). IR.-Spektrum:
Banden unter anderem bei 5,76, 5,9.2, 6,l4, 9,50 und 12,15 μ·
UV-SpektrumsA : 244 (£ = l48OO).
max
max
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial
lässt sich z.B. wie folgt erhalten: ^
12,38 g 3,3-Aethylendioxy-lO,17-dioxo-5,10-secoöstr-5-in
werden in 1,200 1 Alkohol gelöst und mit 6,0 g 10 % Palladium-Calciumcarbonat als Katalysator hydriert.
Nach ca. 3° Minuten werden weitere 3,00 g Katalysator zugegeben. Nach Aufnahme von l4l5 ml Wasserstoff (entsprechend
2 Aequivalenten) wird die Hydrierung unterbrochen, die Lösung vom Katalysator abfiltriert und im Wasserstrahlvakuum
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unter Zugabe von 1 ml Pyri'din eingedampft. Der erhaltene- farblose
Rückstand wird aus Methylenchlorid-Aether umkristalli- ."...
siert-und liefert 11,45 g reines 3,3-Aethylendioxy-10,17-dioxö-5,10-seco-Östran,
vom F. I6I-I620; [a]S°= +54° (c =
0,970). . , ■'...■ :
Eine Lösung von 11,45 g 3i3~Aethylendioxy-10,17-dioxo-5,10-secö-östran
in I60 ml 50 $iger Essigsäure wird auf 90 erwärmt und innert 3 Minuten mit 80 ml 70°-warmem
Wasser versetzt. Man rührt weitere 15 Minuten, giesst die Reaktionslösung auf ca. 1,5 1 Eiswasser, sättigt mit Kochsalz,
rührt 20 Minuten, nutscht das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Der Rückstand wird in
Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und unter Zugabe von Aether im Vakuum eingeengt.
Durch Abnutschen werden 6,46 g reines J>, 10, l7-Trioxo-5,10-seco-östran
vom F. 159-161° gewonnen. Durch weiteres Einengen erhält man zusätzliche 2,18 g des Produktes vom gleichen
Schmelzpunkt. .
Beispiel 2: ', -
Zu einer Suspension von 4,0 g Lithium-tri-tert.·
butoxy-aluminiumhydrid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran
I29/151S
wird innert 2 Minuten unter Rühren eine Lösung von 2,0 g 3,17-Dioxo-A-n©r-B-homo--östr-5(10)-en [erhalten nach Beispiel
1] in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man spült mit 20 ml Tetrahydrofuran nach und rührt weitere 2 Stunden bei
Raumtemperatur *- Das Reaktionsgemisch wird darauf unter
Rühren in Eiswasser enthaltend 4,0 g Ammoniumchlorid eingerührt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen
Auszüge nacheinander mit Wasser, eiskalter 2-n. Salzsäure,
Wasser, gesättigter kalter Natriumhydrogencarbonat- M lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die Kristallisation des Rohprodukts aus Methylenchlorid-Aether liefert reines 3-Oxo- '-...'
17ß-hydroxy~A-nor-B--homo~östr-5(10)~en vom P. 125-126°.
Zu einer Suspension von 2,0 g Lithiumacetylid-Triethylamin-Komplex
in 5 ml Toluol und 10 ml frisch ' destilliertem Dimfethylsulfoxid wird eine Lösung von 1,0_g
3,17-Dioxo-A-nQr-B-homo-östr-5(l05-en [erhalten nach Beispiel
1] zugegeben» Das Reaktionsgemisch rührt· man 8 Stunden
* ■ ■
bei Raumtemperatur, kühlt anschliessend auf ca 10° ab, setzt
• vorsichtig eine Lösung von 4,5 g Ämmoniumchloi-id in 15 ml
-Wasser zu, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert zweimal ■_ mit Methylenchlorid-Aether-(1:4)-Gemisch. Die organischen
" . 90^829/ 1 S1 5 <»MGINAl
- ■ ■-■■■■ ι
-ίο- - - γ- ,\ ■
-Phasen werden ..mit.- gesättigter; ÄmmoniueicIiIoFidlÖBung1 und;.- " :
-mit Wasser gewaschen,,, getrocknet-und ■ im:- Ifassers tr ahlvakuum
eingedampft. Das erhalteneRohprodukt/ das noch Ausgangs:=
material enthält wird erneut unter obigen Bedingungen mit
Lithiumacetylid-Komplex umgesetzt. Die erneute Aufarbeitung
liefert ein bräunlich gefärbtes Rohprodukta aus dem durch
Chromatographie an Silicagel und "ansehliessende Kristallisation aus Aether das'reine-, -feel 3.52>I$A .' schmelzende-
gewonnen wird. . - " . ^
■ - ■■■■": -- _ Beispiel"41 \ '. - ■ .;■ . *. ■
380 mg 3-Oxo-17ß-liFdro3Ly-A-aor-B-homo-östr-5(10)«
en [erhalten nach Beispiel 23 "werden -Iw 2 mi Pfridin. und- 2 ml'
/Acetanhydrid gelöst und 15 Stunden■ bei ."Baumtemperstur stehen
ge 1 assen. Das- geIbgefärbte ■ Eeaktlonsgeraiseh wird auf Eis - ^
™ " . Wasser gegossen.» 1 Stunde-gerührt "und apschliessend zwei--
: mal mit Aether extrahiert.. Die org.anisohen.-Phasen werden .. nacheinander
mit Wasser,- 2~n. Salzsäure*"Wässers gesättigter '.
NatriumhydrogencarÖOnatlösung- unu, mit. Walser g.ewasc.he.n-j,
getrocknet und im· Wasserstrählvakuusn eln^ea&mpTt» -Durch-Kristallisation
des, erhaltenen Hohprodiaktes aus Methylen- " "
■ ■ -■ chlorid-Aether-Petroläther wird"- reines/3-OsO-17ß-acetosy-'
"' A-nor-B-homo-östr~5(J-Ö)-en -vom F-. 115 erhalten»
SNSPeOTED
2,0 g rohes 3,10-Dioxo-17ß-hydroxy-5,10-secoöstran
werden in einem Gemisch von 30 ml Methanol und 10 ml
tert.-Butanol gelöst, mit 1,45 g Kalium-tert.-butylat versetzt
und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit
Methylenchlor'id-Aether-(1:4)-Gemisch extrahiert. Die organischen
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Kristallisation
des anfallenden Rohproduktes aus Methylenchlorid-Aether wird reines 3-Ox°-17ß-hydroxy-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en
vom F. I25-I260 gewonnen. IR.-Spektrum: Banden unter anderem
bei 2,80, 2,9.0, 5,93, 6,15 und 9,80 μ,. Die als Ausgangsstoff
verwendete Verbindung wird ausgehend von 3>3-Aethylendioxy-10,17-dioxo-5,lO-seco-östr-5-in
z.B. durch Reduktion mittels Natriumborhydrid in Methanol-Wasser, anschliessende Hydrierung
der Dreifachbindung und Hydrolyse des Ketals in Stellung 3 gewonnen. Das kristalline Rohprodukt weist im IR.-Spektrum
unter anderem Banden bei 2,80, 2,88, 5,87, 9,00, 9,25 und 12,30 μ auf und wird ohne Reinigung direkt weiter umgesetzt.
909829/1515 "—«* ««Wn»
1,00 g 3,10-Dioxo-17ß-hydroxy-17a-methyl~5,10~secoöstran
werden in 20 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 600 mg Natriumäthylat 2 Stunden unter Stickstoff gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eis-V/asser gegossen und dreimal mit Aether-Methylenchlorid-(4:l)-Gemisch extrahiert.
Die neutral gewaschenen und getrockneten Extrakte werden im Wasserstrahlvakuum eingedampft und liefern 98O mg eines Rohproduktes
aus dem durch Chromatographie an Silicagel .und anschliessende Kristallisation der Toluol-Essigester-(9!I)-Praktionen
aus Methylenchlorid-Aether das reine 3-°x°-17ßhydroxy-17a~methyl-A-nor-B-homo-b'str-5(lO)-en,
das im IR.-Spektrum Banden unter anderem bei 2,75, 5,9^, 6,15, 7>25
und 11,90 und 12,13 μ aufweist. UV.-Spektrum: Λ = 2^5 ιημ
max
= 14 9°0). Der verwendete Ausgangsstoff kann z.B. aus
dem bekannten 3,3,17*17-Bis-äthylendioxy-öß-aeetoxy-östr-5(10)-en
durch partielle Hydrolyse des Ketals in 17-Stellung, Umsetzen des gebildeten Ketons mit Methylmagnesiumbrotnid
in Aether Epoxidierung der Δ-3^ -Doppelbindung mit z.B.
Metachlorperbenzolsäure, Oxydation der 6ß-Hydroxygruppe
mittels Chromsäure in Pyridin, Reaktion mit Tosylhydrazin in Methanol, Hydrierung der gebildeten Dreifachbindung in
Position 5,6 und Hydrolyse des Ketals in 3-Stellung, gewonnen
werden. Die Verbindung wird vorteilhaft ohne eine besondere Reinigung der Ringschluss-Reaktion unterworfen.
909.829/1515
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Oxo-h,19-bisnor-B-homo-sterold-5(10)-ene, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3,10-Dioxo-5,10-seco-steroid oder dessen Tautomere mit starken Basen umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene ketalisierte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen hydrolysiert und/oder eine vorhandene I7-Oxogruppe gegebenenfalls unter Einführung eines niederaliphatischen,gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes reduziert und/oder in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Basen anorganische Basen, vorzugsweise ein Alkalialkoholat verwendet.3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Basen organische Basen, vorzugsweise offenkettige oder ringgeschlossene, tertiäre odersekundäre Amine verwendet.• 4. -■ ■ Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-3j dadurch gekennzeichhet, dass man ein 3,10-Dioxo-5,10-seeο-19-nor-•androstan als Ausgangsstoff verwendet.,909829/15155. Verfahren gemäss den Ansprüchennl-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinem Formelworin R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe oder eine ß-ständige, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem nieder aliphatisch, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff bedeutet oder ein Tautomeres davon als Ausgangsstoff verwendet,6. Verfahren gemäss Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der gezeigten Formel, worin R eine freie oder ketalisierte Ketogruppe oder eine Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einer Methyl- oder Aethinylgruppe darstellt, als Ausgangsstoff verwendet.7. Verfahren gemäss Anspruch 5,:. dadurch gekennzeichnet, dass man 3*10,17-Trioxo-5,10-seco-östran als Ausgangsstoff verwendet.8. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3jiÖ-Dioxo-l7ß-hydroxy-5,10-seco-östran als Ausgangsstoff verwendet.aas 82s/T515■■■■ τ1 Ε "'■' ",υ1«::"!.1'.!!1111 π: :!:τ:;ίι:9, Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,10-Dioxo-17ß-hydroxy-17a-methyl-5,10-secoöstran als Ausgangsstoff verwendet.10. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-9» dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder in Form eines Salzes oder anderen Derivates davon verwendet oder bei deren man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt.3-Oxo-A,19-bis-nor-B-homo-steroid~5(10)-ene.3-Oxo-A,^-bis-nor-B-homo-androsta-S(10)-ene.13. 3-°x°-A-nor-B-homo-c>stra-5(10)-ene der allgemeinen Formelworin R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe oder eine ß-ständige, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen ali-909829/1515phatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet.3-Oxo-A-nor-B-homo-östra-5(10)-ene der allgemeinenFormelworin R eine freie Ketogruppe oder eine Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einer Methyl- oder Aethinylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch geeigneten Ester.15. Das 3,17-Dioxo-A-nor~B-homo-östr-5(lO)-en.16. Das 3-Oxo-17ß-hydroxy-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en.17. Das 3-Oxo-17ß-acetoxy-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en.18. Das 3~0xo-17ß-hydroxy~17a-äthinyl-A-nor-B-homoöstr-5(lO)-en.19. Das 3-Oxo-17ß-hydroxy-17a-tnethyl-A-nor-B-homoöstr-5(lO)-en.909829/1515'- 17 -20. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 11-19 beanspruchtenVerbindungen zusammen mit einem Trägerstoff.909829/1 51 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1773267A CH491101A (de) | 1967-12-18 | 1967-12-18 | Verfahren zur Herstellung neuer 3-Oxo-A,19-bis-nor-B-homo-steroid-4(10)-ene |
| CH1773267 | 1967-12-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1813728A1 true DE1813728A1 (de) | 1969-07-17 |
| DE1813728B2 DE1813728B2 (de) | 1976-05-06 |
| DE1813728C3 DE1813728C3 (de) | 1976-12-16 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL6818097A (de) | 1969-06-20 |
| DK123476B (da) | 1972-06-26 |
| FR1601133A (de) | 1970-08-10 |
| CS150652B2 (de) | 1973-09-04 |
| DE1813728B2 (de) | 1976-05-06 |
| SE342815B (de) | 1972-02-21 |
| BR6804947D0 (pt) | 1973-02-08 |
| JPS5128631B1 (de) | 1976-08-20 |
| US3642826A (en) | 1972-02-15 |
| AT306932B (de) | 1973-04-25 |
| GB1236474A (en) | 1971-06-23 |
| CH491101A (de) | 1970-05-31 |
| ES361492A1 (es) | 1970-11-16 |
| BE725584A (de) | 1969-06-17 |
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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| EHV | Ceased/renunciation |