DE2223343C2 - 12ß-Alkylgonadiene und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 12/?-Alkylgonadiene der allgemeinen Formel I und pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen.

Die Substituenten Ri und Xi sind vorzugsweise Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl-Gruppen.

Der Substituent R' kann z. B. eine Methyl-, Äthyloder Propyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe, eine Vinyl-, Allyl-, 2'-Methylallyl- oder Isobutenyl-Gruppe, eine Äthinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl- oder Butadiinyl-Gruppe sein.

Als besonders bevorzugte Verbindung sei 3-Oxo-12/?-methyl-l7/?-hydroxy-l7(X-äthinyl-östra-4,9-dien erwähnt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine östrogene Wirkung. Sie stellen ebenfalls Hypophysen-Inhibitoren dar, die hauptsächlich die Absonderung des luteinisierenden Hormons inhibieren. Diese Wirkung verleiht den Verbindungen insbesondere anti-ovulatwische Eigenschaften. Sie üben keine androgene Wirkung (beim Hershberger-Test) aus. Sie besitzen auch keine antiandrogene Wirkung gegenüber Testosteronpropionat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden Verwendung in der Therapie, insbesondere bei der Behandlung von Insuffizienzen der Östrogen-Sekretion. Sie werden insbesondere zur Behandlung von Pubep tätsverzögerungen oder der hypofollikulinie sowie zur Behandlung oder zur Verhinderung biologischer oder psychologischer Effekte der Monopause verwendet (vgl. auch den nachstehenden Versuchsbericht).

Sie werden auf buccalem, transkutanem oder tonischem Wege verabreicht.

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder

OH

(H)

worin R₁ und X, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Anwesenheit eines Katalysators mit Wasserstoff behandelt, so daß man ein 12^-Alkyl-gonadien der allgemeinen Formel III

OH

(HI)

erhält, worin die gestrichelte Linie entweder ein J⁴''-nder ein zl^Mlc"'""'-Doppelbindungs-System bedeutet, man die 3-K3togruppe des erhaltenen Produktes durch Einwirkung eines Reagens zum Blockieren von Ketonen schützt, man dasgebildete Produktderallgemeinen Formel IV

OH

(IV)

worin K eine Schutzgruppe für die Ketogruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt, man das

erhaltene 12 jJ-Alkyl-17-oxo-gonadien der allgemeinen ein 3-Οχο-12 o-X,-goru-5(10),9(l l)-dien der allgemei-

Forrnel V

nen Formel VIII

(V)

IO

OH

(VIII)

. „ -^_n . . erhält, man diese Verbindung mit SauerstofFbehandelt,

mit einem metallorganischen Reagens umsetet, wor- . 3_Ox_O-ll>hydroxyperoxy-gona-4,9-dien der

in der organische Rest R' anspruchsgemaß definiert 15 p_orme| iv
ist, man die Ketongruppe in der 3-Stellung des gebildeten 12j8-Alkyl-17 -hydroxy-Ha-R'-gonadiens der _χ
allgemeinen Formel VI HOO I R OH

Yr/

oh /\J\y\y αχ)

(VI)

durch Behandeln mit einer Säure oder durch Austauschreaktion -nit einem Carbonylderivat wiederherstellt, so daß man ein 3-Oxo-12/?-alkyl-gona-4,9-dien der allgemeinen Formel ι

OH

(D

erhält.

Die als Ausgangsprodukt bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man gemäß dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema:

Man behandelt ein 3-Oxo-gona-4,9,ll-trien der allgemeinen Formel VII

(VII)

(worin R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt) oder einen entsprechenden 17/?-Ester mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest X, der oben angegebenen Definition entspricht, so daß man

65

zu erhalten, man diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel umsetz·:, so daß man das entsprechende 1 ljif-Hydroxy-Derivat der allgemeinen Formel X

JO HO

J5

OH

(X)

erhält, und man diese Verbindung mit einem Entwässerungsmittel behandelt, so daß man das gewünschte 12-X|-gona-4.9,ll-trien der allgemeinen Formel II

45

OH

erhält. Die Herstellung der beiden Verbindungen II [a) R₁=CH₃, Xi=C₂Hs und b) R₁=C₂H₅, Xi=CH₃] wird weiter unten zur weiteren Erläuterung beschrieben.

Die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Xi und Ri jeweils eine Methylgruppe bedeuten, ist in der GB-PS 12 02 757 beschrieben.

Weitere Charakteristika des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie bevorzugte Ausführungsformen seien im folgenden beschrieben:

a) Zur katalytischen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il verwendet man insbesondere

einen Katalysator auf der Grundlage von Palladium, Platin, Ruthen, Rhodium oder Nickel.

Um die Selektivität der Reaktion sicherzustellen, werden diese Katalysatoren nach an sich bekannten Verfahrensweisen teilweise desaktiviert, und zwar entweder durch Behandlung mit einem Salz eines Schwermetalls (z. B. einem Salz von Blei, Wismut oder sogar Kupfer) oder durch Zugabe einer Stickstoffbase (ζ. B. Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin) oder auch durch gleichzeitige Anwendung dieser Verfahrensweisen.

Die Katalysatoren auf der Grundlage von Nickel, wie Raney-Nickel, können auch durch Behandlung mit einer Säure, z. B. mit Essigsäure, desaktiviert werden.

Es ist bekannt, daß die Hydrierung von Doppelbindungen von Steroiden in «-Stellung abläuft, so daß erhaltene Produkt ein 12/3-AIkylgonadien ist.

Die 12/J-AIkyl-^K°nfigurat.ion des Produktes der Hydrierungsreaktion wird auch noch durch das Gelingen der Äthinylierurig in der 17a-Stellung bewiesen. Außerdem zeigt die Untersuchung der Moieküimodeile, daß die Anwesenheit eines i 2a-Alkyl-Substituenten die Einführung eines 17a-3ubstituenten verhindern würde, was auch durch die Erfahrung gelehrt wird.

Das Hauptprodukt der Hydrierungsreaktion ist ein 12JJ-AlkyIgona-5(10),9(ll)-dien der allgemeinen Formel IUa

Deshalb verwendet man in einer bevorzugten Ausführungsform einen Katalysator, der es gestattet, lediglich oder zumindest in überwiegender Menge die Verbindung der allgemeinen Formel IUa zu erhalten.

Dazu verwendet man vorteilhafterweise einen Katalysator auf der Grundlage von Palladium, er teilweise durch Behandlung mit einem Bleisalz, insbesondere Bleiacetat, desaktiviert ist Dieser Katalysator wird z. d. gemäß dem Verfahren, das von H. Lindlar, »He!v„ 35,

ι ο 446 (1952)« beschrieben ist, hergestellt

b) Der Schutz der Ketogruppe in der 3-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise durch Bildung eines Ketals oder eines Oxims bewirkt

Die Bildung eines 3-Ketals erfolgt nach an sich bekannten Verfahrensweisen. Das Blockierungsreagens der Ketone ist in diesem Fall ein niedrigmolekulares Alkanol, ein niedrigmolekulares Alkylenglykol oder ein Dioxotan, wobei man in Anwesenheit eines sauren Katalysators arbeitet

Die Ketaüsierungsreaktion wird von einer Isomerisierung des Doppelbindungs-Systems &^AS in das Doppelbindungs-System ΔΦ°ί ⁹C) begleitet derart, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln IUa und IUb zur Bildung des gleichen Ketals der allgemeinen Formel IVa

OH

(HIa)

OH

(IVa)

Die R/drierungskatalysatoren können jedoch auch Isomerisierungsreaktionen der ungesättigten Verbindungen katalysieren derart, daß man mit gewissen Katalysatoren in veränderlichen Mengen neben dem nicht-konjugierten Ketodien der allgemeinen Formel HIa ein konjugiertes Isomeres, d. h. das 12j5-Alkylgona-4,9-dien der allgemeinen Formel IHb

OH

führen, worin Ki eine Ketalgruppe, insbesondere eine niedrigmolekulare Bis-alkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylendioxygruppe, bedeutet.
Wenn man die Ketogruppe in der 3-Stellung in Form eines Oxims schützen will, verwendet man als Reagens zur Blockierung der Ketogruppe HyJroxylamin oder ein O-Niedrigalkylhydroxylamin, z. B. Methyl- oder Äthylhydroxylamin. In diesem Fall wird die Reaktion nicht von einer Isomerisierung der konjugierten Doppelbindungen begleitet, so daß die Verbindung der allgemeinen Formel III b zu dem Oxim der allgemeinen Formel IVb

(IDb)

erhält.

Es ist möglich, die Synthese mit der Verbindung der Formel HIa oder mit der Verbindung der Formel IHb oder mit einer Mischung dieser beiden Verbindungen fortzusetzen.

Jedoch ist die Reaktion der folgenden Stufe (der Schutz der Ketogruppe in der 3-Stellung) häufig mit der Verbindung d-sr allgemeinen Verbindung der Formel IHb schwieriger durchzuführen als mit der Verbindung der Formel HIa.

(IVb)

führt, worin K; »ine Gruppe der Formel = N — OZ ist, wobei Z ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, während die Verbin-

dung der allgemeinen Formel
allgemeinen Formel IVc

I a /u dem Oxim tier

C)II

(IVl)

fuhrt, worin K- die oben angegebene Bedeutung besitzt.

c) Die Oxydation der Hydroxygruppc in der 1 7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Forme' IV erfolgt in neutralem oder basischem Medium, um eine Abspaltung der Schutzgruppe des Ketons in der 3-Siellung zu vermeide·!

Das Oxydationsmittel ist vorzugsweise ein Keton, das in Anwesenheit eines Aluminiumalkoholats verwendet wird (Opppenauer-Verfahren). Das verwendete Keton ist insbesondere ein niedrigmolekulares aliphatisches Keton, ν ie Aceton. Methylethylketon. Mcthylisobulyl· keton oder ein Cycloalkanol wie Cyclohexanon.

Das Aluminiumalkoholat ist vorz.uzgswcisc ein Aluminiumtnalkanolat. das von einem niedrigmolckularen Alkanol abgeleitet ist, z. B. Aluminiumisopropylat oder Aluminium-tert.-butvlat.

Das Oxydationsmittel kann auch ein Metalloxyd sein. Man verwendet z. B. Chromsäureanhydrid in Pyridin.

d) Die metallorganischen Reagentien. die man zur Einfuhrung des Substituenten R' verwendet, sind vorzugsweise Organomagnesiumhalogenide der allgemeinen Formel R MgHaI. worin Hai ein Halogenatom und insbesondere ein Chlor-. Brom- oder Jodatom bedeutet, oder ein Derivat eines Alkalimetall der allgemeinen Formel RM. worin M ein Alkalimetall und insbesondere ein Lithium-. Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.

/um Beispiel arbeitet man zur Einführung einer 1/t-Alkinyl-Gruppe mit einem Alkinylmagnesiumhalogenid (z. B. Äthinylmagnesiumhalogenid) oder mit einem Alkinylalkali-Derivat (wie einem Alkaliacetylid). In dem Fall, da der Substituent in der 13-Stellung eine Äthyl- oder Propyl-Gruppe ist. verwendet man vorzugsweise ein Alkalialkinyl-Derivat. z. B. Kaliumacetylid. das man durch Einleiten von Acetylen in eine Lösung von Kaliumalkoholat (z. B. Kalium-tert.-butvlat) oder in kaliumamidhaitigen flüssigen Ammoniak erhält.

e) In dem Fail, bei dem der Verbindung der allgemeinen Formel IV die Ketogruppe in der 3-Stellung in Form eines Ketals geschützt ist. ist es erforderlich, die saure Behandlung mit Hilfe einer starken Säure durchzuführen, damit man gleichzeitig mit der Hydrolyse des Ketals die Isomerisierung des Doppelbindungs-Systems /I⁵"⁰¹ *·'"■ in das Doppelbindungs-System Δ*³ erzielt Man verwendet insbesondere eine starke anorganische Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in einem niedrigmolekularen Alkanol oder Perchlorsäure in Essigsäure. Man kann auch eine Sulfonsäure. wie p-ToluoIsulfonsäure.

Out" pCrnS-u* CinCr tsC VOi" Z. ug iCn r \xj

einem Träger aus Polystyrol oder einem Träger aus Sty rol/Divinylbenzol-Polymerisa ten verwenden.

Wenn die Ketogruppe der allgemeinen Formel Vl in Her 3-Stellung in Form des Oxims geschützt ist, erfolgt c^;e Regenerierung der Ketogruppe durch Behandeln m.' einer anorganischen oder organischen Säure in wäLngem Medium oder durch Austauschreaktion mit einer,- Carbonylderivat, wie Brenztraubensäure. Glyoxylsäure. Glyoxal oder Formol.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I führt zu den im folgenden angegebenen neuen Zwischenprodukten:

,11 den Verbindungen der allgemeinen I'ormel III

worm R₁ und X₁ die oben angegebenen lieiLuitiingen besitzen \md die gestrichelte linie entweder das Doppclbindiingssystcm Λ*" oder d.^ Doppelhindungs- \>stern j"'¹"¹"¹"¹ bedeutet., und insbesondere 3-Oxn-12 /<-methyl-17/Miydroxy-östra-5( l(li.')( 11 i-dien;
bi den Verbindungen der allgemeinen Formel Xl

R; Y-.

(XI)

worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. K. eine Schutzgruppe für die Ketogruppe und Y ein Sauerstoffatom, die Gruppe

OH

H
oder die Gruppe

OH

bedeuten, worin R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, und insbesondere 3.3-ÄthyIendioxy-12,S-methyl-17ß-hydroxy-ös[ra-5(10).9(ll)-dien. 3.3-Athylen-

sulfonsäuregjuppenhaltige Harze (in der Saureform), ζ. B. im Handel erhältliche sulfonsäurehaltige Harze, mit 3.3 - Äthylendioxy -12 IS - methyl -\~ β- hydroxy -Maä"thinyl-östra-5 < ifi).9(! 1 >-dien.

a) Herstellung von 3-Οχυ-12-äthyll7/?-hydroxy-östra-4,9,1 l-trien

Stufe A:

3-Oxo-12<x-äthyl-170-hydroxy-östra-5(IO),9(II)-dien

Man verdünnt 1,44 1 einer Lösung von Älhylmagnesiumbromid (1,1 Mol/g/l) mit 150 ecm Tetrahydrofuran, ivühll die Lösung auf — 23'C, gibt 6,15 g Kupfer-l-chlorid hinzu und hält die Temperatur während 15 Minuten bei -20"C. Dann gibt man eine Lösung von 3Jg 3 Oxo 17/Jacctoxyöstra 4,9,1 I -trien in 250 ecm Tetra hydrofiiran hinzu, IaUt die Temperatur langsam auf 0 C ansteigen, hiilt diese Temperatur wahrend I Stunde und JO Minuten, kühlt auf etwa -40"C ab und gibt 950 ecm 2n-C hlorwasserstoffsäure hinzu. Man bringt die Temperatur auf Raumtemperatur, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsiil-'.It und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand über Siiiciuiuuionyu und eluiert mit einer Äthylacetat/Benzol-Mischung (2/8). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 13,15 g 3-Oxo-l2iäthyl-17/?-hydmxy-östra-5(10),9(11 )-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in chlorierten Lösungsmitteln und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 139°C schmilzt.

Stufe B:

3-Oxo-l 1/?-hydroperoxy-12\ äthyl-170-hydroxy-östra-4,9-dien

Man löst 13.15 g 3-Oxo-12«-äthyl-17/?-hydroxy östra-5(10).9(I Indien in 65 ecm Äthanol, das 1% Triethylamin enthält, und leitet über Nacht bei Raumtemperatur einen .Sauerstoffstrom, der mit Äthanol gesättigt ist, ein. Man kühlt auf -5°C ab, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Äthanol und dann mit Äther und trocknet bei Raumtemperatur. Man erhält 10.35 g 3 Oxo1 I/Miydroperoxy-12-väthyl-170-hydroxy-östra-4.9-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in der Mehrzahl der üblichen Lösungsmittel unlöslich ist und bei 240°C schmilzt.

Stufe C:

3-Oxo-11^,170-dihydroxy 12*-äthylöstra-4.9-dien

Man bringt 10.35g 3-Oxo-l l/?-hydroperoxy-l2*-äthyl-17/?-hydroxyöstra-4.9-dien in 200 ecm Methanol in Suspensioa gibt 73 ecm Trimethylphosphit, ohne 30°C zu übersteigen, hinzu und rührt während 30 Minuten bei 30⁰C Man gießt die Reaktionsmischung auf Eis. gibt 83 ecm Wasserstoffperoxyd (110 Vol.) hinzu, verdünnt mit Wasser, saugt ab. wascht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 839 g 3-Oxo-l l£170-dihydroxy-12ix-äthyl-östra-4,9-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in Alkoholen löslich, in Chlorofrom wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 230° C schmilzt

Stufe D:
3-Oxo-12-äthyl-170-hydroxy-östra-4,9,11 -trien

Man löst 1738 g 3-Oxo-l 10,170-dihydroxy-12«-äthy]-östra-43-dien in 231 Methylenchlorid, gibt 54ecm Acetonitril nnd 11 ecm Perchlorsäure hinzu, rührt während 4 Minuten bei Raumtemperatur, gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Silieiumdioxyd und eluiert > mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (7/3). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels teigt man den Rückstand in 70 ecm Isobutyläther an, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet bei Raumtemperatur. Man erhält 12,63 g 3-Oxo-12-äthyl-17/?-hydroxy-östra-4.9,11 in trien in Form eines festen gelben Produktes, das in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei I !0"(J schmilzt.

ι , b) Herstellung von J-Oxo-12-methyl-l ijl-äthyl

l7/J-hydroxy-gona-4,9,l I trien

Stufe A:
J-Oxo-^«»-methyl-1 i/i-äthyl-17/ί hydroxy-gona

5(1019(1 Η-dien

Man bringt 765 mg Kupfer-l-chlond in 765 ecm einer Im-Mcthylmagncsiumbromid-Lösung ein. Man kühlt auf eine Temperatur von zwischen -5 und - 10" C ab und gibt langsam eine gekühlte Lösung von 50 g

·". 3-Oxo-l 3$-äthyl-17/J-acetoxy-gona-4.9,l 1 -trien in

400 ecm Tetrahydrofuran hinzu. Man rühr', während 2 Stunden bei --5¹C und dann während 15 Stunden, wobei man die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen läßt.

in Man gibt 23 I einer eisgekühlten Lösung von Ammoniumchlorid hinzu, extrahiert mit Mcthylcnchlorid, wäscht die Extrakte, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Durch Chromatographie über Kieselgcl erhält man

Γ. beim Eluieren mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (6/4) 34,6 g 3-Oxo-12 vmethyl-13/?-äthyl-l 7/f-hydroxygona-5(10),9(ll)-dicn.

Stufe B:

3-Oxo-l i

17/?-hydroxy-gona-4,9-dien

Die Reaktion erfolgt in gleicher Weise wie oben unter a) B, wobei jedoch das gebildete Hydroperoxyd nicht 4-, isoliert wird und man die Lösung dieses Materials direkt in der folgenden Stufe verwendet.

Das 3-Oxo-l Iß-hydroperoxy-^si-methyl-nß-äthyl-I7/?-hydroxygona-4,9-dien wird durch Dünnschichtchromatographie durch einen Rf-Wert von 0.23 charakterivi siert (Trägermaterial: Kieselgel, Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 1/1).

Stufe C:
3-Oxo-11 ß. 170-dihydroxy-12«-methy I-

13/?-äthy!-gona-4,9-dien

Die Reaktion wird in gleicher Weise wie bei der Herstellung a) Stufe C durchgeführt. Man erhält 3-Oxo-l 10,170-dihydroxy-12«-methyl-130-äthyl-gona-43-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in re> Methanol löslich, in Chloroform, Methyienchlorid und fsopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist F = 210°C

Stufe D:

3-Oxo- 12-methyl-130-äthyl-17/?-hydroxy-gona-4,9,1 l-trien

Die Dehydratisieningsreaktion erfolgt in Analogie zu der in der Herstellung a) Stufe D beschriebenen Weise.

Il

Man erhält 3-Οχο-12-methyl-13^-äthyl-17/i-hydroxygona-4,9,11 -trien in Form eines festen gelben Produktes, das in Methylenchlorid, Chlorofrom, Äthanol und Benzol löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist. F= 153°C.

Beispiel

3-Oxo-120-methyl-17<väthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien

UV-Spektrum Äthanol

Max. bei 238 um
Max. bei 244 nni
InII. um 253 um
InIl. um 278 um
InII. um 286 nm

, = 531 = 581, d. h. r = 19 200

- 374

- 5

- 4

Stufe Λ:
3 Oxo l2;/meth>l-l7;Miydroxy-öslra^r>(IO).9(1l

Man bringt 4,ig Aiuminitimnxyd. das 5% l'alladium enthalt und das gemäß dem Verfahren von l.indlar mit Hleiacelat behandelt ist. in 1,125 I Pyridin in Suspension und hydriert bis /ur Sättigung. Ma¹I gibt unter Stickstoff I Ι.2Ϊ g 3-()xo-l2/i-mcthyl-l7/<-hydroxy-östra-4,9,l I NMR-Spektrum - Deuterochloroform

!8 Cl I, bei 38 H/. - 12 CH , bei ^r>9 bis 66 1Iz - 11,, bei )I2 11/und Ketal bei 2 W II/.

Stufe C:

3.3-Äthylcndioxy-12/J-mcthyl-l7-oxo-östni-I l)-dien

I ICM Itltl/ll IMHl M^LMICIt WdMICM

.1IMMUCM UtI L·!

Man gibt erneut 4,5 g des Katalysators hinzu und hydriert wahrend weiterer 24 Stunden. Man filtriert, spült den Filter mit Methylenchlorid und destilliert das Filtrat im Vakuum /ur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd. eluiert mit einer Äther/Petroläther-Mischung (4/1) und verdampft /ur Trockne. Man erhalt 8,445 g 3Oxo-l2^-methvl-t 7ßhydroxy östra-5(10).9(l IJ-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist und bei I 30 bis I 33'C schmilzt.

IR Spektrum — Chlorofrom

Anwesenheil von nicht-konjugiertem Keton bei 1714 und 1721 cm '.

I ^;V-Spek(nim Äthanol

InIl. um 239 nm F., ..
M.i.x. bei 24.1 nm F.; .
InIl. um 250 nm Ii,

616

-- 628. d. h. r - 18 000 - 458 l7,9-hydroxyöstra-)(IO).9(l IJ-dicn, 272 ecm Toluol und 77,5 ecm Cyclohexanon unter Stickstoff, destilliert etv. a 40 ecm Toluol ab, gibt unter Beibehaltung eines konstanten Volutvens eine Lösung von 7,22 g Alumitiiumisopropylat in 233 ecm Toluol hin/u und hält während 50 Minuten am Rückfluß. Man gibt eine Lösung von 31 g Kaliumnatriumtartrat in 250 ecm Wasser hinzu, entfernt die Lösungsmittel mit W isser dampf und kühlt ab. ivlan extrahiert mit Methylenchlo rid. wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trockne! über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum /ur Trockne ein. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd. eluiert mit einer Äther IVtn·! äther-Mischung (I'I) und \erdampft /ur Frockne. Man erhält 5.72 p ?.J-Äthylendioxy-l2/i-methyl-17-oxoosira-5(10).9(l l)-dien in Form eines farblosen kristallinen Produktes, c'.as in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist. F = 111 bis 112" C.

I R-Spektrum - Chloroform

Anwesenheit von C = C bei 1641 cm ' ui-J 1608 cm ^; und 1608 cm '. von 17-Oxo bei 1726 cm ' und von Ketal.

Stufe B:

3.3-Äthylendioxy-l2^-methyl-17^-hydroxy-östra-5(10).9(ll)-dien

Man bringt eine Mischung aus 8,445 g 3-Oxo-12/?- methyl-l7_t9-hydrcxyöstra-5(10)3(ll)-dien, 340 ecm Chloroform, 42 ecm Äthylenglykol und 8,445 g Pyridinhydrochlorid während 16 Stunden unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Äther/Petroläther-Mischung (3/1) und verdampft zur Trockne. Man erhält 7,95 g 33-Äthylendioxy-1 ^-methyl-170-hydroxy-östra-5( 10)3(1 Indien π Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist F = 88° C

IR-Spektrum—Chloroform

Anwesenheit von C=C bei 1634 und 1602 r.m->, von OH bei 3609 cm -' und von Ketal.

UV-Spektrum - Äthanol

Infl. um 230 nm F
Max. bei 238 nm F
Max. bei 243 nm I

- 474

- 620

= 653. d. h. { = 21 450

Stufe D:

33-Äthylendioxy-12/?-methyl-17«-äthinyl-170 hydroxy-östra-5( 10),9( 11 )-dien

Man löst 364 mg Kalium-tert-butylat in 7,3 ecm Tetrahydrofuran, kühlt auf +5⁼C ab und leitet während 50 Minuten bei dieser Temperatur einen Acetylenstrom ein. Man gibt 340 mg 33-Äthylendioxy-12/?-methyl-17-oxo-östra-5(10)3(ll)-dien hinzu, rührt während 45 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung. Man extrahiert mit Äther, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trockne über Natriumsulfat, filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd, indem man mit einer Chloroform/Aceton-Mischung

(>>ί//5) eluiert, und verdampft zur Trockne. Man erhält 320 mg 3^-Äthylendioxy-!2^-methy)-l7rt-äthinyl-i7^- hydroxy-östra-5(IO),9(l 1)-dien, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.

I R-Spektrum — Chloroform

Anwesenheit von OH bei 3597 cm ', von =C' = CH bei 3301 cm¹, von C = C bei 1639 und 1601 cm¹ und von Ketal.

UV-Spektrum - Äthanol

Max. hei 237 nm Ii!

Max. bei 243 nm I' J

Infl. um 251 bis 252 nm Ii',.

530

565. d. h. ι ■ 20 00(1

370

Stufe E:
S-Oxo-^-methyl-r/rt-äthinyl-W/Miydroxy-

Man "ührt eine Mischung aus 5,1 g 3,3-Äthylendioxy-120-methyl-l7a-äthinyI-17j9-hydroxy-östra-5(IO).9(11)-dien, 102 ecm Alkohol (95°) und 10,2 g eines sulfonsäuregruppenhaltigen Kationenaustauscherharzes mil Polystyrolträger, das unter dem Namen Redex CF im Handel erhältlich ist, während 2 Stunden am Rückfluß. Man filtriert, wäscht den Filter mit Methylenchlorid und verdampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Chlorofrom/Aceton-Mischung (95/5) und verdampft zur Trockne. Man löst 1,85 g des Rückstandes in 9,25 ecm siedendem Methanol, engt auf die Hälfte ein, kühlt mit Eis, saugt ab und trocknet. Man erhält 1371g 3-Oxo-12^-methyl-l7rt-äthinyl-17j?-hydroxy-östra-43-dien in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Chloroform und Äthanol lösliclh und in Wasser unlöslich sind. F = 20l°C. Drehwert [α] = - 282° ± 4 (c = 0,5%, Chloroform).

H 8,44%
H 8,1%.

Berechnet:
Gefunden:

C 81,24
C 81,5

IR-Spektrum - Chloroform

Anwesenheit von OH bei 3600cm¹, von -C = CH bei 3300cm¹, von komplexem C = O bei 1659 und 1652 cm -' und von C = C bei 1608 und 1593 cm - ·.

UV-Spektrum - Äthanol

Max. bei 215 nm Ii
Infl. um 235 nm I:
M;ix hei 304 nm Ii

= 193
=■· 151
= 668. d.h. ι- = 20 750

Versuchsbmchi

Es wurde die Aktivität der Verhinderung der Nidation bei der Maus untersucht.

Fünfergruppen von geschieehtsreifen weiblichen Tieren wurden mit gcschlechtsreifen männlichen Tieren gepaart. Der erste Tag der Trächtigkeit (7Ί) wurde anhand des Vorliegens eines Vaginalpfropfens festgestellt. Die zu untersuchenden Produkte wurden oral vom I. bis zum 3. Trächtigkeitstag |T;ag 1, 2 und 3) tüglich verabreicht.

Eine Woche nach der letzten Behandlung werden die Tiere getötet, und die Anzahl der Nidationen wird festgestellt.

Man bestimmt die minimale Dosis, die die Trächtigkeit zu 100% verhindert, d.h. bei der der Fruchtbarkeitsgrad Null ist.

Bei der Untersuchung wurde die Verbindung des anmeldungsgemäßen Beispiels I Verbindung A) und das bekannte 17*-Äthinyl-19-nor-androsten-17/?-ol-3-on (Verbindung B) eingesetzt.

Die erhaltenen Resultate sind wie folgt:

Verbindung A
Verbindung B

50,
200 γ

Wie ersichtlich, ist der anmeldungsgemäße Verbindungstyp hinsichtlich seiner Aktivität der Nidationsverhinderung wesentlich wirksamer als das bekannte Produkt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 12j3-AIkylgonadiene der allgemeinen Formel I X₁

OH

worin

R' einen Allcylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest,

X, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

Ri einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.

Suspensionen, in Form von Tabletten, Kapseln, Salben oder cremes vorliegen.

Diese pharmazeutischen Formen werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt

Die nützliche Dosierung erstreckt sich beim Erwachsenen zwischen etwa 20 γ und etwa 2£ mg täglich, in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg.

Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem inerten pharmazeutischen Bindemittel enthalten.

Es sind bereits aus der FR-PS 12 78 933 3-Oxo-170-hydroxy-östra-45-diene, die in der 12-Steilung nicht substituiert sind, bekannt Diese Verbindungen sind wenig androgene anabolisierende Verbindungen, und gewisse Verbindungen dieser Art besitz sn auch eine progestative und antiöstrogene Wirkung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine vollständig anders geartete Wirkung, da sie keine anabolisierende oder progesiative Aktivität aufweisen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der

allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man 12-AIkylgonatrien der allgemeinen Formel II