DE2223343C2 - 12ß-Alkylgonadiene und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
12ß-Alkylgonadiene und pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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- DE2223343C2 DE2223343C2 DE19722223343 DE2223343A DE2223343C2 DE 2223343 C2 DE2223343 C2 DE 2223343C2 DE 19722223343 DE19722223343 DE 19722223343 DE 2223343 A DE2223343 A DE 2223343A DE 2223343 C2 DE2223343 C2 DE 2223343C2
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Description
Die Erfindung betrifft 12/?-Alkylgonadiene der
allgemeinen Formel I und pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen.
Die Substituenten Ri und Xi sind vorzugsweise
Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl-Gruppen.
Der Substituent R' kann z. B. eine Methyl-, Äthyloder Propyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-
oder Cyclohexyl-Gruppe, eine Vinyl-, Allyl-, 2'-Methylallyl-
oder Isobutenyl-Gruppe, eine Äthinyl-, 1-Propinyl-,
2-Propinyl-, 2-Butinyl- oder Butadiinyl-Gruppe
sein.
Als besonders bevorzugte Verbindung sei 3-Oxo-12/?-methyl-l7/?-hydroxy-l7(X-äthinyl-östra-4,9-dien
erwähnt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine östrogene Wirkung. Sie stellen ebenfalls Hypophysen-Inhibitoren
dar, die hauptsächlich die Absonderung des luteinisierenden Hormons inhibieren. Diese Wirkung
verleiht den Verbindungen insbesondere anti-ovulatwische Eigenschaften. Sie üben keine androgene
Wirkung (beim Hershberger-Test) aus. Sie besitzen auch keine antiandrogene Wirkung gegenüber Testosteronpropionat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden Verwendung in der Therapie, insbesondere bei der
Behandlung von Insuffizienzen der Östrogen-Sekretion. Sie werden insbesondere zur Behandlung von Pubep
tätsverzögerungen oder der hypofollikulinie sowie zur Behandlung oder zur Verhinderung biologischer oder
psychologischer Effekte der Monopause verwendet (vgl. auch den nachstehenden Versuchsbericht).
Sie werden auf buccalem, transkutanem oder
tonischem Wege verabreicht.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder
OH
(H)
worin R1 und X, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeuten, in Anwesenheit eines Katalysators mit Wasserstoff behandelt, so daß man ein
12^-Alkyl-gonadien der allgemeinen Formel III
OH
(HI)
erhält, worin die gestrichelte Linie entweder ein J4''-nder
ein zlMlc"'""'-Doppelbindungs-System bedeutet,
man die 3-K3togruppe des erhaltenen Produktes durch Einwirkung eines Reagens zum Blockieren von Ketonen
schützt, man dasgebildete Produktderallgemeinen Formel IV
OH
(IV)
worin K eine Schutzgruppe für die Ketogruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt, man das
erhaltene 12 jJ-Alkyl-17-oxo-gonadien der allgemeinen ein 3-Οχο-12 o-X,-goru-5(10),9(l l)-dien der allgemei-
Forrnel V
nen Formel VIII
(V)
IO
OH
(VIII)
. „ -^n . . erhält, man diese Verbindung mit SauerstofFbehandelt,
mit einem metallorganischen Reagens umsetet, wor- . 3_OxO-ll>hydroxyperoxy-gona-4,9-dien der
in der organische Rest R' anspruchsgemaß definiert 15 porme| iv
ist, man die Ketongruppe in der 3-Stellung des gebildeten 12j8-Alkyl-17 -hydroxy-Ha-R'-gonadiens der χ
allgemeinen Formel VI HOO I R OH
ist, man die Ketongruppe in der 3-Stellung des gebildeten 12j8-Alkyl-17 -hydroxy-Ha-R'-gonadiens der χ
allgemeinen Formel VI HOO I R OH
Yr/
oh /\J\y\y
αχ)
(VI)
durch Behandeln mit einer Säure oder durch Austauschreaktion -nit einem Carbonylderivat wiederherstellt,
so daß man ein 3-Oxo-12/?-alkyl-gona-4,9-dien
der allgemeinen Formel ι
OH
(D
erhält.
Die als Ausgangsprodukt bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1
verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man gemäß dem im folgenden angegebenen
Reaktionsschema:
Man behandelt ein 3-Oxo-gona-4,9,ll-trien der allgemeinen
Formel VII
(VII)
(worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt) oder
einen entsprechenden 17/?-Ester mit einem metallorganischen
Reagens, dessen organischer Rest X, der oben angegebenen Definition entspricht, so daß man
65
zu erhalten, man diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel umsetz·:, so daß man das entsprechende
1 ljif-Hydroxy-Derivat der allgemeinen Formel X
JO HO
J5
OH
(X)
erhält, und man diese Verbindung mit einem Entwässerungsmittel behandelt, so daß man das gewünschte
12-X|-gona-4.9,ll-trien der allgemeinen Formel II
45
OH
erhält. Die Herstellung der beiden Verbindungen II [a) R1=CH3, Xi=C2Hs und b) R1=C2H5, Xi=CH3] wird
weiter unten zur weiteren Erläuterung beschrieben.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Xi und Ri jeweils eine Methylgruppe bedeuten, ist in der
GB-PS 12 02 757 beschrieben.
Weitere Charakteristika des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie
bevorzugte Ausführungsformen seien im folgenden beschrieben:
a) Zur katalytischen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il verwendet man insbesondere
einen Katalysator auf der Grundlage von Palladium, Platin, Ruthen, Rhodium oder Nickel.
Um die Selektivität der Reaktion sicherzustellen,
werden diese Katalysatoren nach an sich bekannten Verfahrensweisen teilweise desaktiviert, und zwar
entweder durch Behandlung mit einem Salz eines Schwermetalls (z. B. einem Salz von Blei, Wismut oder
sogar Kupfer) oder durch Zugabe einer Stickstoffbase (ζ. B. Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin) oder auch
durch gleichzeitige Anwendung dieser Verfahrensweisen.
Die Katalysatoren auf der Grundlage von Nickel, wie Raney-Nickel, können auch durch Behandlung mit einer
Säure, z. B. mit Essigsäure, desaktiviert werden.
Es ist bekannt, daß die Hydrierung von Doppelbindungen
von Steroiden in «-Stellung abläuft, so daß erhaltene Produkt ein 12/3-AIkylgonadien ist.
Die 12/J-AIkyl-K°nfigurat.ion des Produktes der
Hydrierungsreaktion wird auch noch durch das Gelingen der Äthinylierurig in der 17a-Stellung
bewiesen. Außerdem zeigt die Untersuchung der Moieküimodeile, daß die Anwesenheit eines i 2a-Alkyl-Substituenten
die Einführung eines 17a-3ubstituenten
verhindern würde, was auch durch die Erfahrung gelehrt wird.
Das Hauptprodukt der Hydrierungsreaktion ist ein 12JJ-AlkyIgona-5(10),9(ll)-dien der allgemeinen Formel
IUa
Deshalb verwendet man in einer bevorzugten Ausführungsform einen Katalysator, der es gestattet,
lediglich oder zumindest in überwiegender Menge die Verbindung der allgemeinen Formel IUa zu erhalten.
Dazu verwendet man vorteilhafterweise einen Katalysator auf der Grundlage von Palladium, er teilweise
durch Behandlung mit einem Bleisalz, insbesondere Bleiacetat, desaktiviert ist Dieser Katalysator wird z. d.
gemäß dem Verfahren, das von H. Lindlar, »He!v„ 35,
ι ο 446 (1952)« beschrieben ist, hergestellt
b) Der Schutz der Ketogruppe in der 3-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird
vorzugsweise durch Bildung eines Ketals oder eines Oxims bewirkt
Die Bildung eines 3-Ketals erfolgt nach an sich bekannten Verfahrensweisen. Das Blockierungsreagens
der Ketone ist in diesem Fall ein niedrigmolekulares Alkanol, ein niedrigmolekulares Alkylenglykol oder ein
Dioxotan, wobei man in Anwesenheit eines sauren Katalysators arbeitet
Die Ketaüsierungsreaktion wird von einer Isomerisierung
des Doppelbindungs-Systems &AS in das Doppelbindungs-System
ΔΦ°ί 9C) begleitet derart, daß die
Verbindungen der allgemeinen Formeln IUa und IUb zur Bildung des gleichen Ketals der allgemeinen Formel
IVa
OH
(HIa)
OH
(IVa)
Die R/drierungskatalysatoren können jedoch auch
Isomerisierungsreaktionen der ungesättigten Verbindungen katalysieren derart, daß man mit gewissen
Katalysatoren in veränderlichen Mengen neben dem nicht-konjugierten Ketodien der allgemeinen Formel
HIa ein konjugiertes Isomeres, d. h. das 12j5-Alkylgona-4,9-dien
der allgemeinen Formel IHb
OH
führen, worin Ki eine Ketalgruppe, insbesondere eine
niedrigmolekulare Bis-alkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare
Alkylendioxygruppe, bedeutet.
Wenn man die Ketogruppe in der 3-Stellung in Form eines Oxims schützen will, verwendet man als Reagens zur Blockierung der Ketogruppe HyJroxylamin oder ein O-Niedrigalkylhydroxylamin, z. B. Methyl- oder Äthylhydroxylamin. In diesem Fall wird die Reaktion nicht von einer Isomerisierung der konjugierten Doppelbindungen begleitet, so daß die Verbindung der allgemeinen Formel III b zu dem Oxim der allgemeinen Formel IVb
Wenn man die Ketogruppe in der 3-Stellung in Form eines Oxims schützen will, verwendet man als Reagens zur Blockierung der Ketogruppe HyJroxylamin oder ein O-Niedrigalkylhydroxylamin, z. B. Methyl- oder Äthylhydroxylamin. In diesem Fall wird die Reaktion nicht von einer Isomerisierung der konjugierten Doppelbindungen begleitet, so daß die Verbindung der allgemeinen Formel III b zu dem Oxim der allgemeinen Formel IVb
(IDb)
erhält.
Es ist möglich, die Synthese mit der Verbindung der Formel HIa oder mit der Verbindung der Formel IHb
oder mit einer Mischung dieser beiden Verbindungen fortzusetzen.
Jedoch ist die Reaktion der folgenden Stufe (der Schutz der Ketogruppe in der 3-Stellung) häufig mit der
Verbindung d-sr allgemeinen Verbindung der Formel IHb schwieriger durchzuführen als mit der Verbindung
der Formel HIa.
(IVb)
führt, worin K; »ine Gruppe der Formel = N — OZ
ist, wobei Z ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, während die Verbin-
dung der allgemeinen Formel
allgemeinen Formel IVc
allgemeinen Formel IVc
I a /u dem Oxim tier
C)II
(IVl)
fuhrt, worin K- die oben angegebene Bedeutung besitzt.
c) Die Oxydation der Hydroxygruppc in der 1 7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Forme'
IV erfolgt in neutralem oder basischem Medium, um eine Abspaltung der Schutzgruppe des Ketons in der
3-Siellung zu vermeide·!
Das Oxydationsmittel ist vorzugsweise ein Keton, das
in Anwesenheit eines Aluminiumalkoholats verwendet wird (Opppenauer-Verfahren). Das verwendete Keton
ist insbesondere ein niedrigmolekulares aliphatisches
Keton, ν ie Aceton. Methylethylketon. Mcthylisobulyl·
keton oder ein Cycloalkanol wie Cyclohexanon.
Das Aluminiumalkoholat ist vorz.uzgswcisc ein
Aluminiumtnalkanolat. das von einem niedrigmolckularen Alkanol abgeleitet ist, z. B. Aluminiumisopropylat
oder Aluminium-tert.-butvlat.
Das Oxydationsmittel kann auch ein Metalloxyd sein. Man verwendet z. B. Chromsäureanhydrid in Pyridin.
d) Die metallorganischen Reagentien. die man zur Einfuhrung des Substituenten R' verwendet, sind
vorzugsweise Organomagnesiumhalogenide der allgemeinen Formel R MgHaI. worin Hai ein Halogenatom
und insbesondere ein Chlor-. Brom- oder Jodatom bedeutet, oder ein Derivat eines Alkalimetall der
allgemeinen Formel RM. worin M ein Alkalimetall und
insbesondere ein Lithium-. Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.
/um Beispiel arbeitet man zur Einführung einer 1/t-Alkinyl-Gruppe mit einem Alkinylmagnesiumhalogenid
(z. B. Äthinylmagnesiumhalogenid) oder mit einem Alkinylalkali-Derivat (wie einem Alkaliacetylid).
In dem Fall, da der Substituent in der 13-Stellung eine
Äthyl- oder Propyl-Gruppe ist. verwendet man vorzugsweise ein Alkalialkinyl-Derivat. z. B. Kaliumacetylid.
das man durch Einleiten von Acetylen in eine Lösung von Kaliumalkoholat (z. B. Kalium-tert.-butvlat)
oder in kaliumamidhaitigen flüssigen Ammoniak erhält.
e) In dem Fail, bei dem der Verbindung der
allgemeinen Formel IV die Ketogruppe in der 3-Stellung in Form eines Ketals geschützt ist. ist es
erforderlich, die saure Behandlung mit Hilfe einer starken Säure durchzuführen, damit man gleichzeitig
mit der Hydrolyse des Ketals die Isomerisierung des Doppelbindungs-Systems /I5"01 *·'"■ in das Doppelbindungs-System Δ*3 erzielt Man verwendet insbesondere
eine starke anorganische Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in einem niedrigmolekularen Alkanol oder Perchlorsäure in Essigsäure. Man
kann auch eine Sulfonsäure. wie p-ToluoIsulfonsäure.
Out" pCrnS-u* CinCr tsC VOi" Z. ug iCn r \xj
einem Träger aus Polystyrol oder einem Träger aus Sty rol/Divinylbenzol-Polymerisa ten verwenden.
Wenn die Ketogruppe der allgemeinen Formel Vl in Her 3-Stellung in Form des Oxims geschützt ist, erfolgt
c;e Regenerierung der Ketogruppe durch Behandeln
m.' einer anorganischen oder organischen Säure in wäLngem Medium oder durch Austauschreaktion mit
einer,- Carbonylderivat, wie Brenztraubensäure. Glyoxylsäure. Glyoxal oder Formol.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I führt zu den im folgenden
angegebenen neuen Zwischenprodukten:
,11 den Verbindungen der allgemeinen I'ormel III
worm R1 und X1 die oben angegebenen lieiLuitiingen
besitzen \md die gestrichelte linie entweder das Doppclbindiingssystcm Λ*" oder d.^ Doppelhindungs-
\>stern j"'1"1"1"1 bedeutet., und insbesondere 3-Oxn-12
/<-methyl-17/Miydroxy-östra-5( l(li.')( 11 i-dien;
bi den Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
bi den Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
R; Y-.
(XI)
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen. K. eine Schutzgruppe für die Ketogruppe und
Y ein Sauerstoffatom, die Gruppe
OH
H
oder die Gruppe
oder die Gruppe
OH
bedeuten, worin R' die oben angegebene Bedeutung
besitzt, und insbesondere 3.3-ÄthyIendioxy-12,S-methyl-17ß-hydroxy-ös[ra-5(10).9(ll)-dien.
3.3-Athylen-
sulfonsäuregjuppenhaltige Harze (in der Saureform),
ζ. B. im Handel erhältliche sulfonsäurehaltige Harze, mit
3.3 - Äthylendioxy -12 IS - methyl -\~ β- hydroxy -Maä"thinyl-östra-5
< ifi).9(! 1 >-dien.
a) Herstellung von 3-Οχυ-12-äthyll7/?-hydroxy-östra-4,9,1
l-trien
Stufe A:
3-Oxo-12<x-äthyl-170-hydroxy-östra-5(IO),9(II)-dien
Man verdünnt 1,44 1 einer Lösung von Älhylmagnesiumbromid
(1,1 Mol/g/l) mit 150 ecm Tetrahydrofuran,
ivühll die Lösung auf — 23'C, gibt 6,15 g Kupfer-l-chlorid
hinzu und hält die Temperatur während 15 Minuten bei -20"C. Dann gibt man eine Lösung von 3Jg
3 Oxo 17/Jacctoxyöstra 4,9,1 I -trien in 250 ecm Tetra
hydrofiiran hinzu, IaUt die Temperatur langsam auf 0 C
ansteigen, hiilt diese Temperatur wahrend I Stunde und
JO Minuten, kühlt auf etwa -40"C ab und gibt 950 ecm
2n-C hlorwasserstoffsäure hinzu. Man bringt die Temperatur auf Raumtemperatur, extrahiert mit Äther, wäscht
die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsiil-'.It
und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand über Siiiciuiuuionyu
und eluiert mit einer Äthylacetat/Benzol-Mischung (2/8). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält
man 13,15 g 3-Oxo-l2iäthyl-17/?-hydmxy-östra-5(10),9(11
)-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in chlorierten Lösungsmitteln und Äthanol
löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 139°C
schmilzt.
Stufe B:
3-Oxo-l 1/?-hydroperoxy-12\ äthyl-170-hydroxy-östra-4,9-dien
Man löst 13.15 g 3-Oxo-12«-äthyl-17/?-hydroxy östra-5(10).9(I
Indien in 65 ecm Äthanol, das 1% Triethylamin enthält, und leitet über Nacht bei Raumtemperatur
einen .Sauerstoffstrom, der mit Äthanol gesättigt ist, ein. Man kühlt auf -5°C ab, saugt ab, wäscht den
Niederschlag mit eisgekühltem Äthanol und dann mit Äther und trocknet bei Raumtemperatur. Man erhält
10.35 g 3 Oxo1 I/Miydroperoxy-12-väthyl-170-hydroxy-östra-4.9-dien
in Form eines festen farblosen Produktes, das in der Mehrzahl der üblichen Lösungsmittel
unlöslich ist und bei 240°C schmilzt.
Stufe C:
3-Oxo-11^,170-dihydroxy 12*-äthylöstra-4.9-dien
Man bringt 10.35g 3-Oxo-l l/?-hydroperoxy-l2*-äthyl-17/?-hydroxyöstra-4.9-dien
in 200 ecm Methanol in Suspensioa gibt 73 ecm Trimethylphosphit, ohne 30°C
zu übersteigen, hinzu und rührt während 30 Minuten bei 300C Man gießt die Reaktionsmischung auf Eis. gibt
83 ecm Wasserstoffperoxyd (110 Vol.) hinzu, verdünnt
mit Wasser, saugt ab. wascht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 839 g
3-Oxo-l l£170-dihydroxy-12ix-äthyl-östra-4,9-dien in
Form eines festen farblosen Produktes, das in Alkoholen löslich, in Chlorofrom wenig löslich und in Wasser
unlöslich ist und bei 230° C schmilzt
Stufe D:
3-Oxo-12-äthyl-170-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
3-Oxo-12-äthyl-170-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
Man löst 1738 g 3-Oxo-l 10,170-dihydroxy-12«-äthy]-östra-43-dien
in 231 Methylenchlorid, gibt 54ecm
Acetonitril nnd 11 ecm Perchlorsäure hinzu, rührt
während 4 Minuten bei Raumtemperatur, gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die
organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Natriumsulfat und verdampft
im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Silieiumdioxyd und eluiert
> mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (7/3). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels teigt man den Rückstand
in 70 ecm Isobutyläther an, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet bei Raumtemperatur. Man
erhält 12,63 g 3-Oxo-12-äthyl-17/?-hydroxy-östra-4.9,11 in
trien in Form eines festen gelben Produktes, das in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel
löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei I !0"(J schmilzt.
ι , b) Herstellung von J-Oxo-12-methyl-l ijl-äthyl
l7/J-hydroxy-gona-4,9,l I trien
Stufe A:
J-Oxo-^«»-methyl-1 i/i-äthyl-17/ί hydroxy-gona
J-Oxo-^«»-methyl-1 i/i-äthyl-17/ί hydroxy-gona
5(1019(1 Η-dien
Man bringt 765 mg Kupfer-l-chlond in 765 ecm einer
Im-Mcthylmagncsiumbromid-Lösung ein. Man kühlt
auf eine Temperatur von zwischen -5 und - 10" C ab
und gibt langsam eine gekühlte Lösung von 50 g
·". 3-Oxo-l 3$-äthyl-17/J-acetoxy-gona-4.9,l 1 -trien in
400 ecm Tetrahydrofuran hinzu. Man rühr', während 2
Stunden bei --51C und dann während 15 Stunden,
wobei man die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen läßt.
in Man gibt 23 I einer eisgekühlten Lösung von
Ammoniumchlorid hinzu, extrahiert mit Mcthylcnchlorid,
wäscht die Extrakte, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Durch Chromatographie über Kieselgcl erhält man
Γ. beim Eluieren mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung
(6/4) 34,6 g 3-Oxo-12 vmethyl-13/?-äthyl-l 7/f-hydroxygona-5(10),9(ll)-dicn.
Stufe B:
3-Oxo-l i
17/?-hydroxy-gona-4,9-dien
Die Reaktion erfolgt in gleicher Weise wie oben unter a) B, wobei jedoch das gebildete Hydroperoxyd nicht
4-, isoliert wird und man die Lösung dieses Materials direkt
in der folgenden Stufe verwendet.
Das 3-Oxo-l Iß-hydroperoxy-^si-methyl-nß-äthyl-I7/?-hydroxygona-4,9-dien
wird durch Dünnschichtchromatographie durch einen Rf-Wert von 0.23 charakterivi
siert (Trägermaterial: Kieselgel, Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat
1/1).
Stufe C:
3-Oxo-11 ß. 170-dihydroxy-12«-methy I-
3-Oxo-11 ß. 170-dihydroxy-12«-methy I-
13/?-äthy!-gona-4,9-dien
Die Reaktion wird in gleicher Weise wie bei der Herstellung a) Stufe C durchgeführt. Man erhält
3-Oxo-l 10,170-dihydroxy-12«-methyl-130-äthyl-gona-43-dien
in Form eines festen farblosen Produktes, das in re>
Methanol löslich, in Chloroform, Methyienchlorid und
fsopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist F = 210°C
Stufe D:
3-Oxo- 12-methyl-130-äthyl-17/?-hydroxy-gona-4,9,1
l-trien
Die Dehydratisieningsreaktion erfolgt in Analogie zu
der in der Herstellung a) Stufe D beschriebenen Weise.
Il
Man erhält 3-Οχο-12-methyl-13^-äthyl-17/i-hydroxygona-4,9,11
-trien in Form eines festen gelben Produktes, das in Methylenchlorid, Chlorofrom, Äthanol und
Benzol löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist. F= 153°C.
3-Oxo-120-methyl-17<väthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien
UV-Spektrum Äthanol
Max. bei 238 um
Max. bei 244 nni
InII. um 253 um
InIl. um 278 um
InII. um 286 nm
Max. bei 244 nni
InII. um 253 um
InIl. um 278 um
InII. um 286 nm
, = 531 = 581, d. h. r = 19 200
- 374
- 5
- 4
Stufe Λ:
3 Oxo l2;/meth>l-l7;Miydroxy-öslrar>(IO).9(1l
3 Oxo l2;/meth>l-l7;Miydroxy-öslrar>(IO).9(1l
Man bringt 4,ig Aiuminitimnxyd. das 5% l'alladium
enthalt und das gemäß dem Verfahren von l.indlar mit Hleiacelat behandelt ist. in 1,125 I Pyridin in Suspension
und hydriert bis /ur Sättigung. Ma1I gibt unter Stickstoff
I Ι.2Ϊ g 3-()xo-l2/i-mcthyl-l7/<-hydroxy-östra-4,9,l I
NMR-Spektrum - Deuterochloroform
!8 Cl I, bei 38 H/. - 12 CH , bei r>9 bis 66 1Iz - 11,, bei
)I2 11/und Ketal bei 2 W II/.
Stufe C:
3.3-Äthylcndioxy-12/J-mcthyl-l7-oxo-östni-I
l)-dien
.1IMMUCM UtI L·!
Man gibt erneut 4,5 g des Katalysators hinzu und hydriert wahrend weiterer 24 Stunden. Man filtriert,
spült den Filter mit Methylenchlorid und destilliert das Filtrat im Vakuum /ur Trockne. Man Chromatographien
den Rückstand über Siliciumdioxyd. eluiert mit einer Äther/Petroläther-Mischung (4/1) und verdampft
/ur Trockne. Man erhalt 8,445 g 3Oxo-l2^-methvl-t 7ßhydroxy
östra-5(10).9(l IJ-dien in Form eines festen
farblosen Produktes, das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist und bei I 30 bis I 33'C
schmilzt.
IR Spektrum — Chlorofrom
Anwesenheil von nicht-konjugiertem Keton bei 1714
und 1721 cm '.
I ;V-Spek(nim Äthanol
InIl. um 239 nm F., ..
M.i.x. bei 24.1 nm F.; .
InIl. um 250 nm Ii,
M.i.x. bei 24.1 nm F.; .
InIl. um 250 nm Ii,
616
-- 628. d. h. r - 18 000 - 458
l7,9-hydroxyöstra-)(IO).9(l IJ-dicn, 272 ecm Toluol und
77,5 ecm Cyclohexanon unter Stickstoff, destilliert etv. a
40 ecm Toluol ab, gibt unter Beibehaltung eines konstanten Volutvens eine Lösung von 7,22 g Alumitiiumisopropylat
in 233 ecm Toluol hin/u und hält während 50 Minuten am Rückfluß. Man gibt eine
Lösung von 31 g Kaliumnatriumtartrat in 250 ecm Wasser hinzu, entfernt die Lösungsmittel mit W isser
dampf und kühlt ab. ivlan extrahiert mit Methylenchlo
rid. wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trockne!
über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum /ur
Trockne ein. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd. eluiert mit einer Äther IVtn·!
äther-Mischung (I'I) und \erdampft /ur Frockne. Man
erhält 5.72 p ?.J-Äthylendioxy-l2/i-methyl-17-oxoosira-5(10).9(l
l)-dien in Form eines farblosen kristallinen Produktes, c'.as in Chloroform und Äthanol löslich
und in Wasser unlöslich ist. F = 111 bis 112" C.
I R-Spektrum - Chloroform
Anwesenheit von C = C bei 1641 cm ' ui-J 1608 cm ;
und 1608 cm '. von 17-Oxo bei 1726 cm ' und von
Ketal.
Stufe B:
3.3-Äthylendioxy-l2^-methyl-17^-hydroxy-östra-5(10).9(ll)-dien
Man bringt eine Mischung aus 8,445 g 3-Oxo-12/?-
methyl-l7t9-hydrcxyöstra-5(10)3(ll)-dien, 340 ecm
Chloroform, 42 ecm Äthylenglykol und 8,445 g Pyridinhydrochlorid
während 16 Stunden unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die Reaktionsmischung
in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen
Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man
chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Äther/Petroläther-Mischung (3/1) und
verdampft zur Trockne. Man erhält 7,95 g 33-Äthylendioxy-1
^-methyl-170-hydroxy-östra-5( 10)3(1 Indien π
Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich
ist F = 88° C
IR-Spektrum—Chloroform
Anwesenheit von C=C bei 1634 und 1602 r.m->, von OH bei 3609 cm -' und von Ketal.
UV-Spektrum - Äthanol
Infl. um 230 nm F
Max. bei 238 nm F
Max. bei 243 nm I
Max. bei 238 nm F
Max. bei 243 nm I
- 474
- 620
= 653. d. h. { = 21 450
Stufe D:
33-Äthylendioxy-12/?-methyl-17«-äthinyl-170
hydroxy-östra-5( 10),9( 11 )-dien
Man löst 364 mg Kalium-tert-butylat in 7,3 ecm
Tetrahydrofuran, kühlt auf +5=C ab und leitet während 50 Minuten bei dieser Temperatur einen Acetylenstrom
ein. Man gibt 340 mg 33-Äthylendioxy-12/?-methyl-17-oxo-östra-5(10)3(ll)-dien
hinzu, rührt während 45 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung
in eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung. Man extrahiert mit Äther, wäscht die organischen
Phasen mit Wasser, trockne über Natriumsulfat, filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man
Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd, indem man mit einer Chloroform/Aceton-Mischung
(>>ί//5) eluiert, und verdampft zur Trockne. Man erhält
320 mg 3^-Äthylendioxy-!2^-methy)-l7rt-äthinyl-i7^-
hydroxy-östra-5(IO),9(l 1)-dien, das man so, wie es ist, in
der folgenden Stufe verwendet.
I R-Spektrum — Chloroform
Anwesenheit von OH bei 3597 cm ', von =C' = CH
bei 3301 cm1, von C = C bei 1639 und 1601 cm1 und
von Ketal.
UV-Spektrum - Äthanol
Max. hei 237 nm Ii!
Max. bei 243 nm I' J
Infl. um 251 bis 252 nm Ii',.
530
565. d. h. ι ■ 20 00(1
370
Stufe E:
S-Oxo-^-methyl-r/rt-äthinyl-W/Miydroxy-
S-Oxo-^-methyl-r/rt-äthinyl-W/Miydroxy-
Man "ührt eine Mischung aus 5,1 g 3,3-Äthylendioxy-120-methyl-l7a-äthinyI-17j9-hydroxy-östra-5(IO).9(11)-dien,
102 ecm Alkohol (95°) und 10,2 g eines sulfonsäuregruppenhaltigen
Kationenaustauscherharzes mil Polystyrolträger, das unter dem Namen Redex CF im
Handel erhältlich ist, während 2 Stunden am Rückfluß. Man filtriert, wäscht den Filter mit Methylenchlorid und
verdampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd,
eluiert mit einer Chlorofrom/Aceton-Mischung (95/5) und verdampft zur Trockne. Man löst 1,85 g des
Rückstandes in 9,25 ecm siedendem Methanol, engt auf die Hälfte ein, kühlt mit Eis, saugt ab und trocknet. Man
erhält 1371g 3-Oxo-12^-methyl-l7rt-äthinyl-17j?-hydroxy-östra-43-dien
in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Chloroform und Äthanol lösliclh und in
Wasser unlöslich sind. F = 20l°C. Drehwert [α] = - 282° ± 4 (c = 0,5%, Chloroform).
H 8,44%
H 8,1%.
H 8,1%.
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
C 81,24
C 81,5
C 81,5
IR-Spektrum - Chloroform
Anwesenheit von OH bei 3600cm1, von -C = CH
bei 3300cm1, von komplexem C = O bei 1659 und
1652 cm -' und von C = C bei 1608 und 1593 cm - ·.
UV-Spektrum - Äthanol
Max. bei 215 nm Ii
Infl. um 235 nm I:
M;ix hei 304 nm Ii
Infl. um 235 nm I:
M;ix hei 304 nm Ii
= 193
=■· 151
= 668. d.h. ι- = 20 750
=■· 151
= 668. d.h. ι- = 20 750
Versuchsbmchi
Es wurde die Aktivität der Verhinderung der Nidation
bei der Maus untersucht.
Fünfergruppen von geschieehtsreifen weiblichen
Tieren wurden mit gcschlechtsreifen männlichen Tieren
gepaart. Der erste Tag der Trächtigkeit (7Ί) wurde anhand des Vorliegens eines Vaginalpfropfens festgestellt.
Die zu untersuchenden Produkte wurden oral vom I. bis zum 3. Trächtigkeitstag |T;ag 1, 2 und 3) tüglich
verabreicht.
Eine Woche nach der letzten Behandlung werden die Tiere getötet, und die Anzahl der Nidationen wird
festgestellt.
Man bestimmt die minimale Dosis, die die Trächtigkeit zu 100% verhindert, d.h. bei der der Fruchtbarkeitsgrad
Null ist.
Bei der Untersuchung wurde die Verbindung des anmeldungsgemäßen Beispiels I Verbindung A) und das
bekannte 17*-Äthinyl-19-nor-androsten-17/?-ol-3-on
(Verbindung B) eingesetzt.
Die erhaltenen Resultate sind wie folgt:
Verbindung A
Verbindung B
Verbindung B
50,
200 γ
200 γ
Wie ersichtlich, ist der anmeldungsgemäße Verbindungstyp
hinsichtlich seiner Aktivität der Nidationsverhinderung
wesentlich wirksamer als das bekannte Produkt.
Claims (2)
1. 12j3-AIkylgonadiene der allgemeinen Formel I
X1
OH
worin
R' einen Allcylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Phenylrest,
X, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Ri einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
bedeuten.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens
eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel
oder Trägermaterial enthalten.
Suspensionen, in Form von Tabletten, Kapseln, Salben
oder cremes vorliegen.
Diese pharmazeutischen Formen werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt
Die nützliche Dosierung erstreckt sich beim Erwachsenen zwischen etwa 20 γ und etwa 2£ mg täglich, in
Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg.
Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen
mit einem inerten pharmazeutischen Bindemittel enthalten.
Es sind bereits aus der FR-PS 12 78 933 3-Oxo-170-hydroxy-östra-45-diene,
die in der 12-Steilung nicht substituiert sind, bekannt Diese Verbindungen sind
wenig androgene anabolisierende Verbindungen, und gewisse Verbindungen dieser Art besitz sn auch eine
progestative und antiöstrogene Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine vollständig anders geartete Wirkung, da sie keine
anabolisierende oder progesiative Aktivität aufweisen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man 12-AIkylgonatrien der allgemeinen Formel II
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---|---|---|---|
FR7117147A FR2137056B1 (de) | 1971-05-12 | 1971-05-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2223343A1 DE2223343A1 (de) | 1972-11-23 |
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Family
ID=9076901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Country | Link |
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DE (1) | DE2223343C2 (de) |
FR (1) | FR2137056B1 (de) |
GB (1) | GB1340151A (de) |
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-
1971
- 1971-05-12 FR FR7117147A patent/FR2137056B1/fr not_active Expired
-
1972
- 1972-05-10 BE BE783249A patent/BE783249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-10 GB GB2169672A patent/GB1340151A/en not_active Expired
- 1972-05-12 NL NL7206404A patent/NL7206404A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-05-12 DE DE19722223343 patent/DE2223343C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
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NICHTS-ERMITTELT |
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Publication number | Publication date |
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FR2137056A1 (de) | 1972-12-29 |
BE783249A (fr) | 1972-11-10 |
NL7206404A (de) | 1972-11-14 |
FR2137056B1 (de) | 1974-09-27 |
GB1340151A (en) | 1973-12-12 |
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