DE1445645A1

DE1445645A1 - Neue Isoxazole

Info

Publication number: DE1445645A1
Application number: DE19641445645
Authority: DE
Inventors: Eichenberger Dr Kurt; Wilhelm Dr Max; Schmidt Dr Paul
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1963-12-24
Filing date: 1964-12-16
Publication date: 1968-12-19
Also published as: GB1045819A; CH464204A; FR4041M; US3277105A; FR1437414A; BE657527A; NL6415014A

Description

Neue für den Druck der Offenlegungssdüfirt Deeu±nBH;e ATuneldungsunterlagen - uns. Zeichen: 20 2-47-BR/r ο -

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Aktenzeichen: P 14 45 645.2

Case 5^09/1+2

Deutschland

Neue Isoxazole

Die vorliegende Erfindung betrifft Isoxazole, die in 5-Stellung einen Acylaminorest und in 3-.Stellung einen Pyridylrest enthalten und worin der Aeylrest der Rest einer niederen aliphatischen Carbonsäure ist.

In den neuen Verbindungen Ist der Pyridylrest vorzugsweise ein H-Pyridylrest.

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Der Acylrest einer niederen aliphatischen. Carbonsäure ist Insbesondere der Acylrest einer niederen Alkansäure, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure oder Capronsäure.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen anthelraintlteche Eigen- . schäften, insbesondere eine nematozide Wirkung. So besitzen sie im Tierversuch, beispielsweise an Mäusen, eine Wirkung gegen Nematoden, wie TricHostrongyliden, z.B. Nematospiroides dubius, sowie Oxyuriden, und können als Anthelmintika Verwendung finden*" · ■ -γ;-· ';.a-l.A.Lii:i.u;.:' ..'-j ■......:. \ :.; .:."...■■■. .

Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte, z.B. zur Herstellung" von pharmakologisch wertvollen Verbindungen, verwendet werden.

Besonders hervorzuheben sind- die Verbindungen der Formel .

.RH

worin R einen Nlederalkanoyirest, wie den Propionyl-, Acetyl- oder PÖrmyIrest bedeutet, und insbesondere das 5-(Aoetyl- / amino)-3-(4-pyridyl)-isoxazoi.

" "'-·■.: ·;-_νλ r ν ORIGINAL INSPECTED

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Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten. Vorzugsweise geht man so vor, dass man in einem Isoxazol, das in 5-Stellung eine freie Aminogruppe und in 3-Stellung einen Pyridylrest enthält, in die Aminogruppe den Acylrest einer niederen aliphatischen Carbonsäure einführt ,

Die Einführung kann z.B. erfolgen, indem man das gewünschte 5-Amino-3-pyridyl-isoxazol mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Derivate, umsetzt.

Reaktionsfähige Tunktionelle Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, oder Cyanmethylester, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder· - lsobutylester.

Die Umsetzung des 5-Amino-3-pyridyl-isoxazols mit dem Säurederivat erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer organischen oder anorganischen Base, z.B Fyridin oder Alkalicarbonaten oder -acetaten, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und/oder Verdünnungsmittels bei erniedrigter, normaler oder erhöhter Temperatur und im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

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Die Erfindung betrifft auch diejenig€^Tn Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder-bei denen man. die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben._t

Die Ausgangsstoffe können in

an- sich bekannter Weise hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-Amino-3-pyridyl-isoxazole und ihre Salze, wie- insbesondere ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, sind neu und besitzen'ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine amoebicide> fungistatisehe, fungicide und.baketericide Wirkungj z.B. gegen Tuberkelbazillen. Sie können daher als Mittel gegen die genannten Krankheitserreger Verwendung finden. Sie werden' .,in an sich bekannter Weise erhalten, z.B.. wenn man ein entsprechendes Pyridoylacetoni-tril mit Hydroxylamin umsetzt. Speziell wertvoll bezüglich seiner pharmakologisehen Eigenschaften ist das 5-Amino-3-(2-pyridyl)-isoxazol.

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Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem:für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeut is chert, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. .Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die

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üblichen Streck- und.Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die folgenden Beispiele erläutern.die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. .

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- 7 -Beispiel Ii

8,05 g 5-Amino-3-(4-pyridyl)-isoxazol werden in 50 ml Acetanhydrid 4 Stunden auf 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Wasser aufgeschlämmt..Man stellt die wässrige Suspension mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung leicht alkalisch und nutseht die Kristalle ab. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man das 5-Acetylamino-3-{4-pyridyl)-isoxazol. der Formel

^NV J-NHCHJH

vom P. 270 - 272° (Zers.).

Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Amino-3-(4-pyridyl)-isoxazol kann wie folgt hergestellt werdeni

153 g Hydroxylamin-hydrochlo'rid und 146 g Isonicotinoylacetonitril werden in 2000 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutsoht und in 25OO ml Wasser und wenig 2-n. Salzsäure gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Kohle behandelt und filtriert. Das. Filtrat stellt

-·'.... 80 98 1 3 / Π 291

•-8 -

man mit Sodalösung auf pH 9, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert diese aus Alkohol um. Man erhält so das 5-Amino-3-(4-pyridyl)~isoxazol der Formel

vom F. 188 - 191°.

■ Beispiel 2:

Zu 8 g 5-Amino-3-(4-pyridyl)-isoxazol in 60 ml Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren 4,62 g Propionsäurechlorid. Anschliessend erwärmt man 30 Minuten auf 90 - 100°. Nach dem Abkühlen rührt man die Reaktionslösung in 250 ml Wasser ein, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Alkohol um. Man erhält so das 5-Propionylamino-3-(4-pyridyl)-isoxazol der Formel

vom F. 217 - 219 .

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Beispiel' 3 :

15 g 5-Amino-3-(2-pyridyl)-isoxaizol werden mit 86 ml Acetanhydrid 4 Stunden auf 100° erhitzt. Man kühlt anschliessend die Reaktionslösung mit Eis, nutscht die aus-

gefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Essigester und kristallisiert sie aus Wasser, unter Zusatz von wenig Alkohol um. Man erhält so das 5-Acetylamino-3-(2-pyridyl)-isoxazol der Formel

V V

s -NHC-OH, 0 0

vom F. 193 - 195°-.

«- Das als Ausgangsstoff verwendete· 5-Amino-3-(2-

co '

™ pyridyl)-isoxazol kann wie folgt hergestellt werden:

co 90 g Pyridoyl-(2)-acetonitril und 90 g Hydro-

^ xylaminhydrochlorid werden in 1200 ml Methanol 4 Stunden am *

ο ·■-■-■

Rückfluss gekocht.«Die Reaktionslösung wird anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert, stellt mit Sodalösung auf den »j pH-Wert 9*5 und extrahiert die wässrige Lösung mit Aether - &

Die Aetherlösung wird getrocknet und eingedampft, -en Aether ^

rückstand kristallisiert man aus Benzol m. ^?fe' ^ so ^w

- ίο -

das 5-Amino-3-^:(2-pyridyl)-isoxäzöl der Formel

»Υ/

■■· V=^lT

vom P. 125 - 12-7°.

■ Beispiel 4: '.

. Tablett en enthaltend,500 mg' S-.Aoetylamiiio-S- (4-pyridyl)-isoxazol können in folgender Zusammensetzung her- : gestellt werden: ■

5-Acetylamino-3-(4-pyrIdyl)-isoxazol Weizenstärke

Koll.oidale Kieselsäure mit hydrolysier-.ter Stärke .

Marantastärke Magnesiumstearat Talic

pro Tablette	O	mg
500,	0	mg
40,	0	mg
30,	0	mg
30,	0	mg
6,	0	mg
19,	0	mg
^25, ====

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■ . - li -

Herstellung

Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der ' 4-fachen Menge Wasser verkleistert. 5-Acetylamino-3-(4-pyridyl)-isoxazol wird mit der restlichen Stärke homogen ver-

mischt. Anschliessend wird der Kleister-und soviel Wasser eingeknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Portionsweise wird die kolloidale-Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke eingearbeitet.

Die plastische Masse "Wird durch ein Sieb von 4 - 5 nun Maschenweite getrieben und bei 45° getrocknet. Das getrocknete .Granulat wird durch ein Sieb von 0,8 - 1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 np Durchmesser und einem Gewieht von 625 mg gepresst. * . '

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Claims

- 12 - :

Patentansprüche

1. Isoxazole, die in 5-Stellung einen Acylaminorest vmd in 3-Stellung einen Pyridyirest enthalten und worin der Acylresti der Rest einer niederen aliphatischen Carbonsäure ist. '

Verbindungen der Formel

worin R einen Niederalkanoylrest bedeutet.

Verbindungen der Formel

R-HIF \ 0

worin R den. Propionyl-, Acetyl- oder Formylrest bedeutet,

5-Acetylamino-3-(^-pyridyl)-isoxazol.

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;αλ 7f ι Abs.2 Nr. 1

' ngsfles. v. 4.

5. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Geliait an einer der in einem der Ansprüche 1 bis 4 genannten Verbindungen. " .

6. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolen, die in 5-Stellung einen Acylaminorest und in 3-Stellüng einen Pyridylrest enthalten und worin der Acylrest der Rest einer niederen aliphatischen Carbonsäure ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Isoxazol, das in 5-Stellung eine freie Aminogruppe und in ^-Stellung einen Pyridylrest enthält, in die Aminogruppe den Acylrest einer niederen aliphatischen. Carbonsäure einführt.

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