DE1545693A1 - Neue Diazacycloalkanverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Diazacycloalkanverbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Ι·α· TOlletlndlf« iUr den. EruoJc ο·ι Cff#^l*gwi«eechrift
Uitiartt Ji»eI4iiiigeiintexX«g*n - Ikttaitleatct P 15 45 693.6
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 5517/1+2
Deutschland
Neue Diazacycloalkanverbindungen und Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind 2-0xo-l,3-diazaeyeloalkanverbindungen
der allgemeinen Formel
T - H N-R
9098^8/1350
BAD ORIGINAL
worin T einen 5-hiitro-th'iazolyl-2-rest, Z einen niederen
Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 8 bis 5j
Insbesondere durch 2 Kohlenstoffatome trennt und der durch
einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R einen Aoylfleat bedeutet,
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Als Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere niedere Alkylreste, Phenylreste und Phenylni'ederalkylreate, wie
Benzyl- oder Phenyläthylreste zu· nennen. Als Substituenten
der Phenyl- oder Phenylniederalkylreste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-,
Aethoxy-, Pröpoxy- oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor
oder Brom, Trifluoromethylgruppen oder Nitrogruppen in Betracht'.
Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-* Isobutyl- oder Pentylreste.
Die neuen Verbindungen können auch in ^-Stellung des
Thiazolringes substituiert sein, z.B. durch niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters oder auch durch
Arylreste, wobei die Arylreste ihrerseits z.B. wie angegeben substituiert sein können. Al3 niedere Kohlenwasserstoffreste
aliphatischen Charakters kommen vor allem niedere Alkylreste
909848/1350
in Frage, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl*-,
Iscbutyl- oder Pentylreste, ferner auch niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallylreste. Die Arylreste sind vor allem
Phenylreste.
Der Rest Z ist z.B. ein Propylen-(l,3)-i Butylen^(l,M
Pentylen-(1,5)- oder vor allem ein Aethylen-(l,2)-rest» Diese
Reste können wie angegeben substituiert sein, vor allem durch
niedere Alkylreste. 2 ist vorzugsweise der Aethylen-(1,2)-rest.
Als Acylreste sind in erster Linie diejenigen von Carbonsäuren zu verstehen. In erster Linie kommen in Betracht
die Acylreste aliphatischer Carbonsäuren, wie niederer Fettsäuren,
z.B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure, vor allem der Essigsäure, oder substituierter
Fettsäuren, wie Halogen-fettsäuren, z.B. Mono- oder Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Als weitere Acylreste
sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer Carbonsäuren, wie von Benzcesäuren oder Phenylalkan-
oder -alkensäuren, z.B. Phenylessigsäuren, Phenylpropionsäuren, oder Zimtsäuren, ferner die Acylreste heterocyclischer
Carbonsäuren, z.B. von Pyridin-, Furan- oder Thiophen-carbonsäuren. Dabei können die aromatischen oder
heterocyclischen Ringe dieser Carbonsäuren noch substituiert sein, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, Trifluormethyl,
Nitro oder Amino.
309848/1350
BAD ORKBiIMAl
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische,
insbesondere antiparasitäre und antibakterielie Eigenschaften. Sie zeigern vor allem eine Wirkung gegen Protozoen
und Würmer und sind, z.B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram-negative Bakterien, z.B. Salmofteila
typhi oder Coli-Bazillen, wie Esch. coil, wirksam. Inibesondere
wirken die neuen Verbindungen, wie sich z.B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie,
z.B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen
sind entsprechend als antiparasitäre und antibakteriei-Ie
Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen;
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen d'efr
Formel
worin R, einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein
Wasserst of fatoni, R0 einen niederen Fettsäure- oder
909848/1350 ^_
Bad
H OU
niederen Halogen-fettsäurerest, vor allem einen Fettsäureres't
mit 2-5 Kohlenstoffatomen, in erster Linie den Acetylrest
darstellt und Z, einen durch niedere Alkylreste substituierten
oder insbesondere unsubstituierten Propylen-(1,3)-, Butylen-'
(1,2O-, Pentylen-(1,5)- oder vor allem Aethylen-(l,2)-rest
darstellt.
Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen' Eigenschaften sind das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-0X0-3-acetyl-hexahydropyrimidin,
das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-l,3-diazacycloheptan,
vor allem aber das 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Vorzugsweise geht man so vor, dass man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
T-N NH
O
worin T und Z die eingangs gegebenen Bedeutungen haben, N-acyliert. Hierzu setzt man die 3-unsubstituierten Verbindungen in üblicher Weise mit Säuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, vor allen den Halogeniden, wie Chloriden oder Bromiden, oder auch Anhydriden, ferner auch aktivierten Estern und Amiderf um. Aktivierte Ester sind z.B. Ester mit
worin T und Z die eingangs gegebenen Bedeutungen haben, N-acyliert. Hierzu setzt man die 3-unsubstituierten Verbindungen in üblicher Weise mit Säuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, vor allen den Halogeniden, wie Chloriden oder Bromiden, oder auch Anhydriden, ferner auch aktivierten Estern und Amiderf um. Aktivierte Ester sind z.B. Ester mit
909848/13S0
•' BAD ORIGINAL
Elektronen-anziehenden Strukturen, wie Ester von Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol, Cyanmethylalkohol und ähnlichen.
Aktivierte Amide sind z.B. die N-Acylderivate von Pyrazolen,
wie 3,5-Dimethyl-pyra2ol oder Imidazolen, wie Imidazol seibat.
Je nach der Natur der Acylierungskomponente kann die Veri Wendung eines Kondensationsmittels zweckmässig sein. So begünstigen dlsubstituierte Carbodiimide die Reaktion der Säuren,
Basen, wie Pyridin oder Acylationen die Reaktion der Säureanhydride, und Basen, wie Pyridtn oder Alkali, z.B. Soda, -die Reaktion der Säurehalogenide.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R ,
worin R und Z die angegebenen Bedeutungen haben und T* einen
in 5-Stellurig unsubstiuierten Thiazolyl-2-rest bedeutet, nitriert. Die Nitrierung wird in für die Thlazol-Chemie bekannter Welse durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit ei
ner Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrier ter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure', wie Essigsäure. Dabei können
gegebenenfalls vorhandene Phenylreste ebenfalls nitriert werden.
908848/1350
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abwandlungs· formen des Verfahrens, bei denen man von einer als
Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt
oder bei denen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, sowie die neuen -Ausgangsstoffe.
Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe,
die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen
führen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche
sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder
topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial
enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen
nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole,
Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin
oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees,
Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie
sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kon-
908848/135Ö . _,
BAD ORIGINAL
servierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. Trägerstoffen
in Form von Veterinärpräparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel
T-N NH
sind bekannt oder lassen sich z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
T-N-O-N-Z-X , ti H
worin T die angegebene Bedeutung hat, Z einen niederen Alkylenrest,
der X vom Stickstoffatom durch 2 bis 5 Kohlenstoffatome
trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und X
eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Ha- , logenatom, wie Chlor, bedeutet, unter Abspaltung von Säure,
Intramolekular kondensiert.
909848/1350 - -* _
bad
Die für das Nitrierungsverfahren zu verwendenden nicht-nitrierten Verbindungen werden analog den nitrierten
Endstoffen durch Ringschluss und N-Acylierung gewonnen. Die sonstigen Ausgangsstoffe werden, soweit sie neu sind,
ebenfalls in an sich bekannter Weise gewonnen. Die neuen Ausgangsstoffe besitzen, soweit sie die Nitrogruppe aufweisen,
ebenfalls antiparasitäre Eigenschaften, z.B. gegen die oben genannten Parasiten, und können entsprechende Verwendung
finden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben.
909848/13B0 sad
Beispiel 1: x
10 g l-E5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol
werden mit 50 ml Acetanhydrid während h Stunden
gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur filtriert man den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn
aus Dimethylformamid-Aethanol um. Man erhält so das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-^-oxo-^-acetyl-tetrahydro-imidazol
der Pormel
• η N CH CH-
Π I 2 I 2
9N-V « J* N N-C-CH
28 X0/ Il
Ii 0
in gelben Kristallen vom P. I63 - 166 .
20,0 g l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol
und 8θ,Ο g Chloressigsäureanhydrid werden zusammen
während 4 Stunden auf 120° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Alkohol versetzt und filtriert.
Den Rückstand kristallisiert man aus Dimethylformamid-Wasser
um. Man erhält so das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(chloracetyl)-tetrahydro-imidazol
der Pormel
9098*8/1350- Bad
π » CH- CH_
ill ι ι
>,H-\ q y N U-C-CH0-Cl
2 s X0X Il
Il
in Kristallen vom F. I70 - 173°.
10,0 g l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydro-
imidazol werden mit 20,0 g Bensoesäureanhydrid während
Stunden unter gutem Rühren auf I50 erhitzt. Das Reaktionsgemisch kristallisiert man dann aus Dimethylformamid um. Man
erhält so das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2}]-2-axo-3-benzoyltetrahydro-imidazol
der Formel
in gelben Kristallen vom F-. 273°.
10,0 s l-[4-Methyl-5-nitrothiazolyl-(2)1-2-oxoi-.fitvrahyc?rn-i
niiriay.ol werden mit 50 ml Essigsäureänhydrid
909848/1350
BAD ORiGiMAL
während 4 Stunden zum Kochen erhitzt. Nach dem Abkühlen fällt
ein Niederschlag aus, den man aus Dioxan umkristallisiert. Wan erhält so das l-[4-Methyl-5-nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-
tr
3-acetyl-tetrahydro-imidazol der Formel
.. CH,-π N CH. CH0
I 2 I 2 -N N-C-CH-
das bei 213 - 215° schmilzt.
Il O
Zu einer Lösung von 5,0 g l-[Thiazolyl-(2)3-3-acetyl-2-oxo-tetrahydro-imidazol
in 50. ml konz. Schwefelsäure gibt
man unter Rühren bei 10° 20 ml konzentrierte Salpetersäure.
Nach 3 Stunden Rühren bei 10° wird auf Eis gegossen. Es fällt ein Niederschlag aus, den man filtriert und aus Methanol-Dimethy
formamid umkristallisiert. Man erhält so das l-[5-Nitro- . thiazolyl-(2)3 -^-oxo-^-acetyl-tetrahydro-imidazol vom P. 166 »
das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-[Thiazolyl-(25]-3-acetyl-»2-oxo-tetrahydro-imidazol
kann durch Acetylierung von l-[Thiazolyl-(2)3-2-oxo-tetrahydro-itnidazol'mit Essigsäureanhydrid
hergestellt werden. Die Verbindung schmilzt bei I850.
909848/1350
10,0 g l-[4-(p-Nitrophenyl)-5-nltrp-thiazolyl-(2)]-■
2-oxo-tetrahydro-imidazol und 50 ml Essigsäureanhydrid werden
unter Rühren während 4 Stunden auf 120° erwärmt. Nach dem
Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag filtriert und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Man erhält so das
l-[4-(p-Nitrophenyl)-5-nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyltetrahydro-imidazol
der Formel
« OH2-OH2
IWJ-CH,
V-..π 3
Il ° ο
in gelben Kristallen vom P. 245 - 2*7°.
9 0 9 8 k 8 / \ 3 5 0 bad original
2,0 g l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexähydropyrimidin
werden in 5,0 ml Dimethylformamid mit 5,0 ml Essigsäureanhydrid während 2 Stunden auf I300 erhitzt. Nach dem
Abkühlen gibt man 50 ml Wasser zu und extrahiert mit 50 ml Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Schicht wird abgetrennt
und im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein kristalliner Rückstand von l-[5*Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-aeetyl-hexahydropyrimidin
der Formel
das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther bei 220 - 223° schmilzt.
10,0 g lr[5-Nitrothiazolyl-(2)]-oxo-tetrahydroimidazol
werden mit 50,0 g Buttersäureanhydrid während 4
Stunden auf I50 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Aethanol
versetzt und filtriert. Das Filtrat dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus AethanolWasser um· Nan er-
909848/1350 —__
BAD
hält das l-CS-imldazol
der Formel
Ii ό ο
KT-TL-T1TJ
in gelben Kristallen vom P. 1V3 - 145°.
• BAD
9098Λ8/ 1350
r f
Die neueri Verbindungen Können in Form pharma- - ·
zeutischer Präparate verwendet werden, wobei die tägliche ' Dosis OJi.'.-. - CJLO mg/kg Körpergewicht beträgt..Die Verabreichung
kann z.B. in Form von Kapseln erfolgen, welche die gewünschte Menge der wirksamen Verbihdungen, vor allem 1-.
[5-Nitrothiazolyl-(2)] -^-oxo-^-acetyl-tetrahydro-imidazol'
erhalten. , · ·
Als Zusatz zu Tierfutter, z.B. Geflügelfutter, können
die neuen Verbindungen, insbesondere das l-[5-Nitro-thiazolyl-._
(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol, z.B. mit Cerelose. vermischt werden (Gehalt an aktiver Verbindung z.B. 0,1-1 #,
l'
vorzugsweise 0,5 #). Diese Vormischung kann dann dem Futter
in üblicher Weise zugesetzt werden, zweckmässig so, dass der Gehalt an Wirkstoff ca. 0,01 % beträgt. . , "
I '
Beispiel 10: ·": - r"' ■ ! ■ . ■
Tabletten enthaltend 500 rag l-[5-Nitrothiazolyl-
(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol können in folgender
Zusammensetzung hergestellt werden:
• 909 8 4 8/1350
pro Tablette
l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol
500,0 mg
■ ί
Weizenstärke . 40,0 rag
Kolloidale Kieselsäure mit
hydrolysiert er Stärke . 30,0 mg
Marantastärke 30,0 mg
Magnesiumstearat 6,0 mg
Talk 19,0 mg
625,0 mg
Die Hälfte· der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der
4-fachen Menge Wasser verkleistert. Das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol
wird mit der restlichen Stärke homogen vermischt, anschliessend wird der Kleister und
soviel Wasser eingeknetet, bis eine plastische Massei entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter
Stärke portionsweise eingearbeitet.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4-
5 mm Maschenweite getrieben und bei 45 C getrocknet. Das
getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8 - 1,4 mm Maschenweite gesehlagen und die restlichen Spreng-, Gleit*
und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogen!sation
werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 mm Durchmesser
und einem Gewicht von 625 mg.gepresst.
90 98 48/1350 BAD original
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-0xfc-»l,3-diazacycloalkanverbindungen
der allgemeinen Formel
T-M N-R /Tv
\ /
Ί .
worin T einen 5-Nitro-thiazolyl-2-restJ Z einen niederen Alkylenrest,
der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5 Kohlenstoff
atome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert
sein kann, und R einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
T-N
(II)
worin T und Z die angegebenen Bedeutungen habend N-acyliert, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
T· - N N-R (III)
909848/1350
BAD ORiGi Mil
worin R und Z die angegebenen Bedeutungen haben und T' einen
in 5-Stellung unsubstituierten Thiazolyl-2-rest bedeutet, nitriert.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel
T-N N-R
■ V · '
Il
0
0
worin T einen 5-Nitro-thiazolyl-2-rest, Z einen niederen Alkylenrest,
der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5 Kohlenstoff atome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls
substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R einen Acylrest bedeutet.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel
OJKT-
-N N-R
\ /
C
Il
0
0
worin R, einen niederen Alkylrest oder vor allem Wasserstoff, R einen niederen Fettsäure- oder Halogenfettsäurerest darstellt,
und Z, einen durch niedere Alkylreste substituierten
BAD ORIGINAL
909848/1350
7 »ι - ι * a » ->
ι τ > ■ t
) 1 ι
— C-XJ — ι j J » Ii ι
oder unsubstituierten Propylen-(l,3)-, Butylen-(l,4)-, Pentylen-(l,5)~
oder Aethylen-(1,2)-rest darstellt.
4. l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydro
-imidazol.
5. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 2 bis
genannten Verbindungen als Wirkstoff.
909848/1360
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|---|---|---|---|
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| CH1080063A CH459232A (de) | 1963-08-30 | 1963-08-30 | Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole |
| CH539564A CH463514A (de) | 1964-04-24 | 1964-04-24 | Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen |
| CH896164 | 1964-07-08 | ||
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| CH294965 | 1965-03-03 | ||
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