DE1545693B2 - Neue Nitrothiazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Nitrothiazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

worin R einen niederen Acyl- oder Halogenacylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Z Äthylen-(1,2) oder Propylen-(1,3) darstellt.
2. l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydrp-imidazol.
3. i - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - 3 - chloracetyl-tetrahydro-imidazol.
4. 1 - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - 3 - butyryltetrahydro-imidazol.
5. l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-hexahydro-pyrimidin.
6. Verfahren zur Herstellung von Nitrothiazolderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge-
worin Z die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise entsprechend N-acyliert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
N —R
worin Z die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise nitriert.
7. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer der in einem der Ansprüche 1 bis 5 genannten Verbindungen, und einem pharmazeutischen Trägermaterial.
Gegenstand der Erfindung sind Nitrothiazolderivate der allgemeinen Formel
O2N
N-R
Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe. Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Vorzugsweise geht man so vor, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
.40
worin R einen niederen Acyl- oder Halogenacylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Z Äthylen-(l,2) oder Propylen-(1,3) darstellt, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Rest Z ist vorzugsweise Äthylen-(1,2).
Als niedere Acyl- oder Hajögenäcylr'e^te" sind z. B. die Reste der Propionsäure, ButtersäureTTn^ methylessigsäure, Valeriansäure, vor allem der EIsTg^ säure, oder der Mono- oder Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure zu nennen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharr makologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gramnegative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli-Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten
worin Z die eingangs gegebene Bedeutung hat, N-acyliert. Die N-Acylierung kann in üblicher Weise mit Säuren der Formel R— OH oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, vor allem den Halogeniden, wie Chloriden oder Bromiden, oder auch Anhydriden, ferner auch aktivierten Estern und Amiden durchgeführt werden. Aktivierte Ester sind z. B. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie Ester von Phenol, Thiophenol,.p-Nitrophenol, Cyanmethylalkohoj und ähnlichen, Aktivierte Amide sind z. B. die N-Acylderivate von Pyrazolen, wie 3,5-Dimethylpyrazol oder Imidazolen, wie Imidazo! selbst. Je nach der Natur der Acylierungskomponente kann die Verwendung eines Kondensationsmittels zweckmäßig sein. So begünstigen disubstituierte Carbodiimide die Reaktion der Säuren, Basen, wie Pyridin oder Acylationen, die Reaktion der Säureanhydride, und Basen, wie Pyridin oder Alkali, z. B. Soda, die Reaktion der Säurehalogenide.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
-N
IO
Beispiel 2
20,0 g 1 - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - tetrahydroimidazol und 80,0 g Chloressigsäureanhydrid werden zusammen während 4 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Alkohol versetzt und filtriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Dimethylformamid-Wasser um. Man erhält so das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(chloracetyl)-tetrahydro-imidazol der Formel
worin Z die angegebene Bedeutung hat, nitriert. Die Nitrierung wird in für die Thiazol-Chemie bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure. Dabei können gegebenenfalls vorhandene Phenylreste ebenfalls nitriert werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milch- \ zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche -^ öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futterbzw. Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.
Beispiell
10g 1 τ [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - tetrahydroimidazol werden mit 50 ml Acetanhydrid während 4 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur filtriert man den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus pimethylformamid-Äthanol um. Man erhält so das l-[5-Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - 3 - acetyl - tetrahydro - imidazol . der Formel
-N CH2-CH2 ""
in Kristallen vom F. 170 bis 173° C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 5,0 g l-[Thiazolyl-(2)]-3-acetyl-2-oxo-tetrahydro-imidazolin 50 mlkonz. Schwefelsäure gibt man unter Rühren bei 1O0C 20 ml konzentrierte Salpetersäure. Nach 3 Stunden Rühren bei 100C wird auf Eis gegossen. Es fällt ein Niederschlag aus, den man filtriert und aus Methanol-Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält so das 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydro-imidazol vom F. 166° C, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete !-[Thiazolyl - (2)] - 3 - acetyl - 2 - oxo - tetrahydro -. imidazol kann durch Acetylierung von l-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydro-imidazol mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden. Die Verbindung schmilzt bei 185° C.
Beispiel 4
2,0 g 1 - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - hexahydropyrimidin werden in 5,0 ml Dimethylformamid mit 5,0 ml Essigsäureanhydrid während 2 Stunden auf 1300C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 ml Wasser zu und extrahiert mit 50 ml Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Schicht wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein kristalliner Rückstand von l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-hexahydropyrimidin der Formel
O2N
O2N
in gelben Kristallen vom F. 163 bis 166° C.
das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther bei 220 bis 223° C schmilzt.
B eis piel 5
10,0 g 1 - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - oxo - tetrahydroimidazol werden mit 50,0 g Buttersäureanhydrid während 4 Stunden auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äthanol versetzt und filtriert. Das Filtrat dampft man ein und kristallisiert den Rück-
stand aus Äthanol—Wasser um. Man erhält das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-butyryl-tetrahydroimidazol der Formel
N-C-CH2-CH2-CH3
in gelben Kristallen vom F. 143 bis 145° C.
Beispiel 6
15
Die neuen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, wobei die tägliche Dosis 0,01 bis 0,10 mg/kg Körpergewicht beträgt. Die Verabreichung kann z. B. in Form von Kapseln erfolgen, welche die gewünschte Menge der wirksamen Verbindungen, vor allem l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydro-imidazol enthalten. Als Zusatz zu Tierfutter, z. B. Gefiügelfutter, können die neuen Verbindungen, insbesondere das l-[5-Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - 3 - acetyl - tetrahydroimidazol, z. B. mit einem Filterhilfsmittel vermischt werden (Gehalt an aktiver "Verbindung z.B. 0,1 bis 1%, vorzugsweise 0,5%). Diese Vormischung kann dann dem Futter in üblicher Weise zugesetzt werden, zweckmäßig so, daß der Gehalt an Wirkstoff etwa 0,01% beträgt.
Beis piel 7
Tabletten enthaltend 500 mg l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol ,
Weizenstärke '.'.Y.'.
Kolloidale Kieselsäure mit
hydrolysierter Stärke ,
Marantastärke
Magnesiumstearat
Talk..
pro Tablette
500,0 mg
40,0 mg
30,0 mg
30,0 mg
6,0 mg
19,0 mg
625,0 mg
vermischt, anschließend wird der Kleister und so viel Wasser eingeknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionsweise eingearbeitet. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4 bis 5 mm Maschenweite getrieben und bei 45° C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8 bis 1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg gepreßt.
Vergleichsversuche
Das 1 - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - 3 - (chloracetyl)-tetrahydroimidazol (I), das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-butyryl-tetrahydroimidazol (II) und das 1 - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - 3 - acetyl - hexahydropyrimidin (III) wurden bezüglich ihrer trichomonastatischen Wirkung mit dem bekannten l-(/?-Hydroxyäthyl) - 2 - methyl - 5 - nitro - imidazol [Metronidazol] (IV) verglichen.
Die Wirkung der genannten Verbindungen gegen Trichomonas foetus wurde folgendermaßen ermittelt:
In Kulturröhrchen wurde das Nährmedium (Bouillon mit 10% inaktiviertem Pferdeserum) mit steigenden Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen versetzt. Dann wurden alle Röhrchen mit je einer identischen Anzahl von Trichomonaden inokuliert. Die Kulturen wurden während 3 Tagen bei 37° C inkubiert. Danach wurde die Vermehrung der Trichomonaden durch mikroskopische Untersuchung abgelesen. Diejenige Konzentration, bei welcher keine Vermehrung der Trichomonaden erfolgt, wird als Minuten trichomonastatische Konzentration bezeichnet. Diese Konzentration ist in der folgenden Tabelle angegeben.
40
45
Herstellung
Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4fachen Menge Wasser verkleistert. Das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol wird mit der restlichen Stärke homogen
Verbindung Minimale trichomonastat. Wirkung
με/mi
I
II
III
IV		 0,01
0,01
0,01
10
Wie die obige Tabelle zeigt, besitzen die Verbindungen I bis III bereits in 100- bis lOOOmal geringerer Konzentration als die Vergleichsverbindung IV eine jegliche Vermehrung der Trichomonaden unterbindende Wirkung. Die Verbindungen I bis III sind also der Verbindung VI auch bei Berücksichtigung einer eventuellen höheren Toxizität [I: LD50 (Ratte) = 1100 ±470 mg/kg p.o., IV: LD50 (Ratte) «5400 mg/kg p. o.] deutlich überlegen.

Claims (1)

  1. meinen Formel
    Patentansprüche:
    1. Nitrothiazolderivate der allgemeinen Formel
    -N Z
    O,N
    IO
DE1545693A 1962-05-30 1965-08-20 Neue Nltrothiazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1545693C3 (de)

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