NO120936B - - Google Patents

Description

Fullmektig: Mag. scient. Per Aubert.

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 2-okso-l,3-diazacykloalkanforbindelser.

Oppfinnelsens gjenstand er en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 2-okso-l,3-diazacykloalkanfor-bindelser med den generelle formel

hvori R1betyr en eventuelt med en nitrogruppe substituert fenylrest, en lavere alkylrest eller fremfor alt et hydrogenatom, Z betyr en lavere alkylenrest, som skiller de to nitrogenatomer med 2 til 3, spesielt med 2, karbonatomer og R betyr en eventuelt med halogen substituert lavere alkyl- eller en fenylgruppe.

Lavere alkylrester er ovenfor og i det følgende fortrinnsvis slike med maksimalt 5 karbonatomer, som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller pentylrester.

Resten Z kan være rettlinjet eller forgrenet. Den er f.eks. en propylen-(1,3)- eller fremfor alt en etylen-(l,2)-rest, som kan være usubstituert eller substituert med lavere alkylrester.

Z er fortrinnsvis etylen-(l,2). n

Resten med formel R-C- , hvori R betyr en eventuelt

med halogen substituert lavere alkylgruppe, er fremfor alt rester av propionsyre, smørsyre, trimetyleddiksyre, valeriansyre,

fremfor alt eddiksyre eller f.eks. mono- eller dikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre. Resten med formel

R-C- , hvori R betyr en fenylgruppe, er slike av benzosyre, som i den aromatiske ring f.eks. kan være substituert med halogen, lavere alkoksy, lavere alkyl, trifluormetyl eller nitro.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske, særlig antiparasitære egenskaper. Forbindelsene har fremfor alt virkning overfor protozoer og ormer og en antibakteriell virkning. De er f.eks. på et infisert dyr, eksempelvis mus, virksomt mot gram-negative bakterier, som salmonella tyfi eller mot coli-basiller som esch. coli. De nye forbindelser er særlig virksomme, hvilket har vist seg ved forsøk med hamstere, mot trikomonader og amøber og, ved mus og sauer, mot schistosomer. Videre er forbindelsene virksomme overfor coccidier. Forbindelsene egner seg særlig til behandling av de sykdommer som oppstår på grunn av ovennevnte sykdomsbefordrere. De nye forbindelser er imidlertid også verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av andre nyttige forbindelser og stoffer.

Det skal spesielt fremheves forbindelser med formelen hvor R2betegner en lavere alkanoyl- eller lavere halogen-alkanoylrestjfremfor alt en alkanoylrest med mellom 2-5 karbonatomer, først og fremst en acetylrest, og Z1betegner en rest av propylen-(1,3)- eller fremfor alt etylen-(1,2), substituert med lavere alkyl eller i usubstituert form.

Som spesielt verdifull angående biologiske egenskaper anføres l-(5-nitrotiazolyl-(2))-2-okso-3-acetyl-heksahydro-pyrimidin, og fremfor alt l-(5-nitrotiazolyl-(2))-2-okso-3-acetyl-tetrahydroimidazol.

De nye forbindelser fremstilles på i og for.seg kjente måt er.

Fortrinnsvis går man frem således at man innfører resten R-C- ved acylering i en forbindelse med den generelle formel

hvori R-^og Z har den innledningsvis angitte betydning. Hertil om-setter man da 3-usubstituerte forbindelser på vanlig måte med syrer med formel R-COOH eller deres reaksjonsdyktige derivater, fremfor alt halogenidene, som klorider eller bromider eller også anhydrider, videre også aktiverte estere og amider. Aktiverte estere er f.eks. estere med elektron-tiltrekkende strukturer, som estere av fenol, tiofenol, p-nitrofenol, cyanmetylalkohol og lignende. Aktiverte amider er f.eks. N-acylderivatene av pyrazolen, som 3,5-dimetyl-pyrazol eller imidazoler, som imidazol selv. Alt etter acylerings-komponentenes natur kan anvendelsen av et kondensasjonsmiddel være hensiktsmessig. Således begunstiger disubstituerte karbodiimider

reaksjonen av syrene, baser, som pyridin eller acylationer reaksjonen av syreanhydridene, og baser som pyridin eller alkali, f.eks. soda, reaksjonen av syrehalogenidene.

En annen fremgangsmåte til fremstilling av de nye forbindelser består i at man nitrerer en forbindelse med den generelle formel

hvori R, R^og Z har de angitte betydninger. Nitreringen gjennom-føres på den for tiazol-kjemien kjente måte, eksempelvis ved behandling med en blanding av konsentrert svovelsyre og konsentrert salpetersyre eller med det blandede anhydrid av salpetersyre og en karbonsyre som eddiksyre. Derved kan eventuelt tilstedeværende fenyl-rester likeledes nitreres.

De nye forbindelser finner anvendelse som legemidler, eksempelvis i form av farmasøytiske preparater, hvor forbindelsene innarbeides i blanding med bærematerialer som er egnet for enteral, parenteral eller topikal innføring og er av organisk, anorganisk,

fast eller flytende form. Til fremstilling av nevnte preparater anvendes stoffer som ikke reagerer med nevnte forbindelser, som f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, planteoljer, benzylalkoholer, gummi, polyalkylenglykoler, vaselin, kolesterol, eller andre kjente bæremidler eller legemiddelkomponenter. De farmasøytiske preparater kan opparbeides som tabletter,drageer, salver, kremer, eller i flytende form som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Preparatene er eventuelt sterilisert og kan inneholde hjelpestoffer som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, nettdannelses- eller emulsjonsmiddel, salter til påvirkning av det osmotiske trykk eller pufferforbindelser. Preparatene kan videre inneholde andre hensiktsmessige, terapeutisk verdifulle stoffer.

De i det foregående nevnte forbindelser kan imidlertid

også anvendes sammen med vanlige for- eller bærestoffer i form av veterinærpreparater, eller som for- eller f6rtilsetningsmiddel ved opp-drett av dyr.

De som utgangsstoffer anvendbare forbindelser med formel

er kjente eller lar seg f.eks. oppnå, idet man intramolekylært kon-denserer en forbindelse med den generelle formel

hvori har den angitte betydning, Z betyr en lavere alkylenrest, som adskiller X fra nitrogenatomet med 2 til 3 karbonatomer, og X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksylgruppe, et halogenatom som klor, under avspaltning av syre.

De ikke-nitrerte forbindelser som skal nitreres fremstilles på analog måte som de nitrerte endeprodukter ved ringslutning og N-acylering. De øvrige utgangsstoffer blir i den grad de er nye likeledes fremstilt på i og for seg kjent måte. De nye utgangsstoffer har, når de inneholder nitrogrupper, likeledes antiparasitære egenskaper, eksempelvis mot ovennevnte parasitter, og finner til-svarende anvendelse.

Oppfinnelsen beskrives i det følgende under henvisning til eksemplene. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1.

10g l-(5-nitrotiazolyl-(2))-2-okso-tetrahydroimidazol kokes med 50 ml acetanhydrid i 4 timer. Etter avkjøling til værelse-temperatur filtreres det utfelte stoff fra og omkrystalliseres i dimetylformamid-etanol. Man får på denne måte 1-(5-nitrotiazolyl-(2))-2-okso-3-acetyl-tetrahydro-imidazol med formel

som gule krystaller med smeltepunkt l63-l66°C. Eksempel 2.

20,0 g l-(5-nitro-tiazolyl-(2))-2-okso-tetrahydro-imidazol

og 80,0 g kloreddiksyreanhydrid oppvarmes sammen i 4 timer ved 120°C. Etter avkjøling tilsettes blandingen 200 ml alkohol og filtreres. Bunnfallet krystalliseres fra dimetylformamid-vann. Man får på

denne måte 1-(5-nitrotiazolyl-(2))-2-okso-3-(kloracetyl)-tetrahydroimidazol med formel

som krystaller med smeltepunkt 170-173°C.

Eksempel 3-

10,0 g l-(5-nitro-tiazolyl-(2))-2-okso-tetrahydro-imidazol oppvarmes sammen med 20,0 g benzosyreanhydrid i 4 timer og ved 150°C under god omrøring. Reaksjonsblandingen omkrystalliseres deretter fra dimetylformamid. Man får l-(5_nitro-tiazolyl-(2))-2-okso-3~benzoyl-tetrahydroimidazol med formel

som gule krystaller med smeltepunkt 273°C.

Eksempel 4.

10,0 g l-(4-metyl-5-nitrotiazolyl-(2))-okso-tetrahydroimidazol kokes med 50 ml eddiksyre-anhydrid i 4 timer. Etter av-kjøling faller det ut et bunnfall som omkrystalliseres fra dioksan. Man får l-(4-metyl-5-nitro-tiazolyl-(2))-2-okso~3-acetyl-tetrahydroimidazol med formel

som smelter ved 213-215°C.

Eksempel 5.

En oppløsning av 5,0 g l-(tiazolyl-(2))-3-acetyl-2-okso-tetrahydro-imidazol i 50 ml konsentrert svovelsyre tilsettes under omrøring ved 10°C 20 ml konsentrert salpetersyre. Etter tre timers røring ved 10°C helles blandingen opp i isbad. Det utfelles et bunnfall som frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol-dimetylformamid. På denne måte fåes l-(5-nitro-tiazolyl-(2))-2-okso-3_acetyl-tetrahydroimidazol med smeltepunkt l66°C, hvor produktet er identisk med produktet beskrevet i eksempel 1.

l-(tiazolyl-(2))-3-acetyl-2-okso-tetrahydroimidazol som

ble anvendt som utgangsprodukt, kan fremstilles ved acetylering av l-(tiazolyl-(2))-2-okso-tetrahydro-imidazol med eddiksyreanhydrid. Forbindelsen smelter ved l85°C.

Eksempel 6.

10,0 g l-(4-(p-nitrofenyl)-5-nitro-tiazolyl-(2))-2-okso-tetrahydro-imidazol og 50 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 4 timer ved 120°C under røring. Etter avkjøling frafiltreres bunnfallet, som omkrystalliseres fra dimetylformamid-vann. Man får l-(4-p-nitro-fenyl)-5-nitro-tiazolyl-(2))-2-okso-3-acetyl-tetrahydro-imidazol med formel

som gule krystaller med smeltepunkt 245-247°C.

Eksempel 7.

2,0 g l-(5-nitrotiazolyl-(2))-2-okso-heksahydro-pyrimidin oppvarmes i 5S0 ml dimetylformamid tilsatt 5,0 ml eddiksyreanhydrid i 2 timer ved 130°C. Etter avkjøling tilsettes 50 ml vann, og man ekstraherer med 50 ml metylenklorid. Metylenkloridsjiktet fraskilles og inndampes i vakuum. Man får et krystallinsk bunnfall bestående av l-(5~nitrotiazolyl-(2))-2-okso-3-acetyl-heksahydropyrimidin med

formel

som etter omkrystallisering fra metylenklorid-petroleter smelter ved 220-223°C

Eksempel 8.

IOjO g l-(5-nitrotiazolyl-(2))-okso-tetrahydroimidazol

oppvarmes med 50,0 g smørsyreanhydrid i 4 timer ved 150°C. Etter avkjøling tilsettes etanol og man filtrerer. Filtratet inndampes og omkrystalliseres fra etanol-vann. Man får l-(5-nitrotiazolyl-(2))-2-okso-3_butyryl-tetrahydroimidazol med formel

som gule krystaller med smeltepunkt l<i>(3-l45<0>C.

Sammenligningsforsøk.

1-/ 5-nitro-tiazolyl-(2_)_/-2-okso-3-(kloracetyl)- tetrahydroimidazol (I), l-/<->5-nitro-tiazolyl-(2_)7-2-okso-3-benzoyl-tetrahydroimidazol (II), 1-/ 4-(p-nitrofenyl)-5_nitro-tiazolyl-(2) 7-2-okso-3-acetyl-tetrahydroimidazol (III), l-/<->5-nitro-tiazolyl-(2_)7-2-okso-3-butyryl-tetrahydroimidazol (IV) og l-/~5-nitrotiazolyl-(2_)7-2-okso-3-acetyl-heksahydropyrimidin (V) ble sammenlignet med hensyn til deres tichomonastatiske virkning med det kjente l-/_ 5~ nitro-tiazolyl-( 2_)7-2-okso-tetrahydroimidazol (VI).

Virkningen av de nevnte forbindelser overfor trichomonas foetus ble fastslått på følgende måte:

I små kulturrør ble næringsmediet (buljong med 10%

inaktivert hesteserumj blandet med stigende konsentrasjon av de forbindelser som skal undersøkes. Deretter ble alle smårør inokulert hver med et identisk antall av trichomonader. Kulturene ble inkubert i 3 dager ved 37°C. Deretter ble trichomonadenes formering avlest ved mikroskopisk undersøkelse. Den konsentrasjon hvor det ikke foregikk noen formering av trichomonadene, betegnes som min. trichomonastatisk konsentrasjon. Denne konsentrasjon er angitt i

følgende tabell.

Som tabellen viser har forbindelsene I til V allerede i 10-100 ganger mindre konsentrasjon enn sammenligningsforbindelsen VI en virkning som underbinder enhver formering av trichomonader. Forbindelsen I til V er altså tydelig overlegen overfor forbindelse VI.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 2-okso-l,3-diaza-cykloalkanforbindelser med den generelle formel

hvori R^ betyr en eventuelt med nitrogruppe,substituert fenylrest, en lavere alkylrest eller et hydrogenatom, Z betyr en lavere alkylenrest som skiller de to nitrogenatomer med 2 til 3 karbonatomer, og R betyr en eventuelt med halogen substituert lavere alkyl- eller en fenylgruppe, karakterisert ved at man i en forbindelse med den generelle formel

hvori R-^ og Z har de angitte betydninger, innfører resten

ved acylering eller nitrerer en forbindelse med den generelle formel

hvori R1 og Z har de angitte betydninger.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man går ut fra forbindelser hvori Z betyr etylen-(1,2)-resten, R^ betyr et hydrogenatom og R metylresten.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man går ut fra forbindelser, hvori Z betyr etylen-(l,2)-resten, R^ betyr et hydrogenatom og R betyr klormetylresten.