AT262995B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Oxo-tetrahydro-imidazolderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Oxo-tetrahydro-imidazolderivaten 
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen   2-Oxo-tetrahydro-imidazolderivaten   der allgemeinen Formel 
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 in welcher Ri einen Alkyl-, Alkenyl- oder in seinem aromatischen Anteil gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylendioxygruppen, Halogenatome,   Trifluormethyl- und/oder   Nitrogruppen substituierter Aralkylrest und   R Rg, R , R   und   R6   unabhängig voneinander Wasserstoff, einen der unter Ri genannten Reste oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylendioxygruppen, Halogenatome,   Trifluormethyl- und/oder Nitrogruppen'3Ubstituierten   Arylrest bedeutet. 



   Niedere Alkylreste sind nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste. 



   Die niederen Alkenylreste enthalten vor allem höchstens 5 Kohlenstoffatome und sind z. B. Vinyl-, Propenyl-,   Butenyl- oder Pentenylreste ;   vor allem sind sie Allyl- oder Methallylreste. 



   Arylreste sind vor allem höchstens zweikernige carbocyclische Arylreste, wie Naphthyl- oder besonders Phenylreste. 



   Die neuen Verbindungen   be3itzen   wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gramnegative Bakterien, z. B. Salmonella typhi, oder Coli-Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amöben sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen.

   Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe. 



   Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel 
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 worin R2-R6 niedere Alkylreste, Wasserstoffatome oder, gegebenenfalls wie angegeben substituierte Phenylreste bedeuten und Ri einen niederen Alkylrest bedeutet, und ganz besonders das   1-[5- Nitrothiazolyl-   (2) ]-2-oxo-3-methyl-tetrahydro-imidazol der Formel 
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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

     Erfindungsgemäss   stellt man sie her, indem man entsprechende 2-Oxo-tetrahydro-imidazole der allgemeinen Formel 
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 i-RThiazolchemie bekannten Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und   konzentrier@er Salpetersäure   oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer   Carbonsäure,   wie   Esig3äure.   Dabei können gegebenenfalls vorhandene Arylreste ebenfalls nitriert werden. 



   Eine besonders vorteilhafte Nitrierungsmethode besteht z. B. darin, dass man das Salpetersäureadditionssalz eines   2-0x3-te : rahydroimidazolderivates, das   in l-Stellung einen in 5-Stellung unsubstituierten   Thiazolyl-2-rest   enthält, bildet und dieses mit einem sauren Mittel behandelt. 



   Die Bildung des Salperersäureadditionssalzes erfolgt z. B. durch Umsetzen eines 2-Oxo-tetrahydroimidazolderivates, das in 1-Stellung einen in 5-Stellung unsubstituierten   Thiazolyl-2-rest   enthält, mit einem kleinen Überschuss an   Salpe : ersäuie, vorzugsweise   in konzentrierter Form, in Gegenwart eines geeigneten 
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   In der Relktion   verve : ide, e   saure Mittel sind in erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, welche vorzugsweise in konzentrierter Form verwendet wird. 
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 sich bekannten Methoden isoliert, z. B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder Eiswasser, und in sehr reiner Form erhalten. 



   Die Erfindung   begriffe   auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff 
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 den Rfinden, welche sie in Mischung mit eine n fur die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeatischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylen-glykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als   Lösungen,   Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie   Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel,   Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. 



  Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden. 



   Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben. 

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   Beispiel :
Zu einer Lösung von   4,   0 g 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazol in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man 1, 6 g konzentrierte Salpetersäure. Das Gemisch wird 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Dabei bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Aceton gewaschen wird. Das so erhaltene 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-methyltetrahydroimidazol der Formel 
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 schmilzt bei   zo  
Das als Ausgangsstoff   verwendete l- [ThiazolyI- (2)]-2-cxo-3-methyltetrahydroimidazol   kann auf folgende Weise erhalten werden : 
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    010,   0 g 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol werden zu einer Suspension von 1, 5 g Natriumhydrid in 100 ml Toluol zugegeben.

   Die Mischung wird unter Rühren   l   h lang bei   80'erhitzt.   Bei dieser Temperatur werden langsam 8, 0 g Dime. hylsulfat zugefügt. Die Reaktionsmischung wird weitere 4 h bei 80  erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 1-[thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-   methyl-etrahydroimidazol   in Form von Kristallen vom F. 128-130 . 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Oxo-tetrahydro-imidazolderivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 in welcher R einen Alkyl-, Alkenyl- oder in seinem aromatischen Anteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach EMI3.4 und/oderRi genannten Reste oder einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylendioxygruppen, Halogenatome, Trifluormethyl- und/oder Nitrogruppen substituierten Arylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.5 in welcher die Substituenten R1-R6 die obige Bedeutung haben, nitriert. <Desc/Clms Page number 4>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure nitriert.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Bildung des Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel (II) und Behandlung desselben mit einem sauren Mittel nitriert.

   4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form von Säureadditionssalzen einsetzt.

   5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, in welchen R. einen niederen Alkylrest bedeutet, während R2-R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylreste oder gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylendioxygruppen, Halogenatome, Trifluormethyl- und/oder Nitrogruppen substituierte Phenylreste bedeuten.

   6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, in welchen Ri Methyl bedeutet, während R2-R6 je für ein Wasserstoffatom stehen.