Verfahren zur herstellung neuer Sulfonamide Gelgenstand Ider vorliegenden Erfindung ist de Her- stellung von 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidinen der Formel
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worin eineir, der Reste Rt und R2 für einen Niederalkoxyniederalkylrest und Idler andere für einen Niederalkoxy- rest oder einen Niedenatlioxynirederalkoxyrest steht und Ra einen nie, deren Alkylrest oder einen nce, deren Alkoxy nest bedeutet, sowie gqgebenenfalls den Salzen und NAcyldleriv.
aten dieser Verbindugen
In Iden neuen Verbindungen sind niedere Alkylreste instesondere solche mit 1-5 Kohelsntfofatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste oder ge- rade der verzweigtye, in beilibger Stellung verbundene Butyl- oder Penylreste. Nieduralkoxygreste sind bei -spielsweis, e solche, die die oben genannten Alkylreste Zenthlalten, insbesondere Methoxy-, Äthoxy- oder Prop oxyreste.
Die in den Niederalkoxyniederalkylresten entahltenen Niederalkoxyrelste sind Ibeispielsweise Edie vorstehend genannten. Die das Sauerstoff mit dem Pyrimidinkern verbindenden Alkylenreste stehen vorzugsweise für Alkylenneste mit 1-5, insbscondere 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Methylenreste, in beliebiger Sbell. ung ver- bundene Athylen-, Propylen-, Butylen-o. der Pentylenreste. Niederalkoxyniederalkylreste sind insbesondere Reste der Formel RO-(CH2)n-, worin R einen Alkyl- rest mit 1-3 Ko. hlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet.
Die in den Nielderalkoxyniederalkoxyresten enthalte- neu Alkoxygruppen sind beispielsweise die oben ge nannten. Der diese Alkoxygruppen mit dem am Pyrimidinkern befindlichen Sauerstofaatomverbindende Alkyl ennest besitzt. in.
d, er Regel zwischen der Alkoxygruppe und dem genannten Saurertoffatom mindestens zwei Kohelstoffatome und enthlält vorzugsweise 25 Kohelenstoffatome und steht speziel für 1, 2-Äthylen, ferner für 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3qPropylen, gerades oder v, erzweigtes, in beliebiger Stellung verbundenes, jedoch die benachbarGen Sauerstoffatome Idturch mindlestens zwei Kohelsntoffatome trennendes Butylen oder Pent ylen.
Als Salze Sind-z. B. MebalTsalze zu nennen, insbe- sondere solche mit Alkali-, Endalkali-ader Erdmetallen, wie Natrim. Kalium, Calciassm, Magnesium oder Aluminium.
Als allfällige N1-Acylderivate seien insbesondere solche genannt, in Idenen der Acylrest ein niederer aloi- phatischler oder ein aromatischer oder araliphatischer Canbonsäurerest ist, vorzugsweise der Rest einer Fett saure, z. B. eine, r niederen Fettsäure, wie ein Carbalkoxygrest, z. B. der Carbäthoxyrest, Ider Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-oder Caproylres. t, ader einer höhleren Fettsäure, z.
B. der Lauroyl-, Palmityl-oder Olëylrest, einer Phenylfettsäure, wie. der Phenylessigsäure, oder . einer Benzoësäure, wie der Bezoeësäure, In erster Linie ist-lder Acylrest jedoch Acetylrest.
Die neurn Sufalnlamiee, ihre Salze und N1-Acylderivate besitze gute antibakterille Eigenaschfaten. Beispielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an Tieren, wie z. B. bei mit Str-qptokokken, oder Staphylokokken infizierten Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung auf. Sie weisen gegenüber vergleichebaren bekannten Verbindungen Vor, teile auf. Sie können daher als Chemotherapeutika, z. B. bei bakteriellen Infektionen, Verwendung finen. Sie sind aber audh als Zusätze zu Tierfuttemitteln geeignet und können als Zweischenprodukte für die herstellung anderer wertvoller Che ; mo- therapeuktia dienen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R5 einen niederen Alkoxyrest oder einen Rest der Formel -(CH2)n-OR'5 und R'5 und R6 niedere Alkylreste bedeuten, n jeweiLs fiir 1, 2 oder 3. und R, suie fur R3 angegebenen bedeutungen hat und insbesondere für Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, methoxymethyl oder Äthoxymethyl steht, die ejsprecheden Verbindugen, bei denen die Substitassuten in 2-und 4$tellung ver- tauscht sind, und insbesondere das 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2, 4-di (methoxymethyl)-5-methyl-pyr imidin, das 6-(p-Aminobenzolsufonamido)-2,4-di(methoxymethyl)-5-methoxy-pryimidin, das 6-(p-Aminobenzolsulfomaido)
-2-metoxymetyl-4-metoxy-5-äthylyrimiden, das 6-(p-Aminobenolsulfinido-2-methoxymethyl-4-methoxy-5-methylprimidin, sowei die Salze und N1-Acyslerivate dieser Verbindungen Das erfindungsgemässe Vedahren zw Herstellung der neuen Verbindungen ist dadruch gekennzichnet, dass man in einer Verbindung der Fomel
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worin R3 die oben gegeben Bedeuteng hat, Z die friee Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Amiogrupp eüberführbaren Substituent Z1 darstellt und einer der Reste R1, und R2' eine Niederalkoxyniederalkylrest und der andere einen gegen einen Niederalkoxy- oder Niederalkoxyniederalkoxyrest austauchbaren Substituenten X danstellt, X gegen eien Niederalkoxy- ode Niederalkoxyniederalkoxyrest austrauscht und in beliebiger Reihenfolge in erhaltenen Ver bin,
dungen, die den Re, st ZX enthalten, diesen durch Reduktion oder Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführt und gebenenfalls zur herstellung von N1-Acylverbindungen erhaltene Verbindungen Nt-acyliert.
Die Umsetzung erfolt in an sich bekanater Weise.
X ist z. B. eine Ammoniumgruppe, wie besonders eine Trialkylammoniumguppe, oder ein Halogenatom, : vie vor allem ein Chlor-oder Brcnatos Der Austausch von X gege ein Niederalkoxy- oder Niederalkoxyniederalkoxygruppe kann z. B. druch Umsetzung mit einem Niederalkoxyniederalknaloat, wie vor allem d, en Alkalimetallverbindungen, erfogen.
Die nachträgliche allfällige Umwandlung des Restes Zt in die Aminogruppe eròlgt in an sich bekanter Weise.
Druch Hydrolyse in der Amincgruppe umwandel- bare Reste sind z. B. Acylanxnogwppen, vor allem aliphatische Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyamino , grupen, z. B. die Carbäthoxyaminogupee. Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl- oder Caproyalminogruppe, vor allen aber die Acetylaminogruppe, Dihalogenpahsophralmigrppen, z. B. die Diechlprosphroyamigorupe, oder Methylidemainogruppen, wie z. B. Alkylden- oder Bezylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden- oder Benzylidenaminogruppe. So kann man auch Ausgangsstoffe der Formel
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worin R, den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z. B. auch einer Alkandicarbonsäure darstellt und R1, R2' und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben.
Ein durch Reduktio in die- Amingruppe umwandelbarer Rest ist geispielsweise eine druch Hydrogenolyse spaltbare Acylaminogurppe, wie die Carbobenz oxyaminogiruppe Mer die Nitrogruppe, oder eine Azo- gruppe, wie Aryl-, vor allem Phenylazogruppe, sobei im letzteren Fall besonders eine Verbindung der Formel
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als Ausgansgmaterila verwendet wird, vorin R1', R2' und R3 die oben gegebenen Behdeutngen haben.
Die Hydrlyse bzw. Reduktion der gendnnten Gruppen wird in an sich bekannter Weise drugeführt.
Die N1-Acylerung kann in üblicher Weise unter Verwendung N1-acylierender Mittel druchgeführt werden. Soche wind vor allem Säureahydriede oder -halogeine, wie -chloride. Die Reaktiton wird zweickmässig in GeagenwaIt basischer Mittel, wie lanorganischer oder orgamscher Basen, z. B. Alkalicarbaonaten oder tertiären Aminen, wie Pyridin, Picolin, Liutidn, Collidin, Trimthylamin, Träthylamin, Tributylamin oder 1, 6-Bis-dimethylamno-hexan, und in Gegenwart inerter Verdünndungsmttel, insbsonderer organischer Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol, Halgoenierter Kohlenswasserstofe, z. B. Methylenchorid oder Chorofm, Dmiethyflrmai, niederer aliphatischer Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder gegebenenfalls der bassischen Mittel selbst, wtie z. B.
Pyridin, oder Mischungen davon, wie besonders Pyridin-Aceton, druchgefhrt, Vorteilhaft arbeitet man in möglicst wasserfreinem Me dium. Wird ein Säurehalogenid verwendet, so kann man auch ein Metansalz des Sulfonamids, z. B. eín Alkali- salz oder besser das Silberalz, verwenden, wodurch sich die oben empfohe Beifügung basischer Mittel erüb rigt. IhLrer zusätzlichen Verwendung, z. B. als Verdiin- nungsmittel. steht aber nichts im Weg.
Bei der N1-Acylierung von Verbindugen, in denen Z die Aminogruppe bedeutet, ist darauf zu achten, dass die Reaktion unter milden Bedingungen unsd unter Verwendung etwas äqusmolekularer Mengen der REaktions teilnehlmer durchgeführt wirtd, um zu vermeiden, dass N1,N4-Bis-acylverbindugen oder druch Acylwaneung N4-Acylverbindugen entstehen. Vorteilhaft arbeitet man deshalb bei niederer Temperatur, z. B. unter 4 ; 0 , wie zwgisehen 10 und 30', und in wasserfreinem Medium. Bei Verwendung der Säurehalgoenide empfeidlt es sich, von den Metailsalzen des Sulfonamids, wie dem Silbersalz, auszugehen.
Führt man den Acylrest in das N1-Stickstoffatom einer Verbindung ein, in der Z nicht finir die Aminagmppe steht, so geht man vorzugsweise von Verbindugen aus, in denen Z eine durch Reuktion in die Amingoruppe überführbare Gruppe bedeutet. Diese wird dann in an sich bekannter Weise reduziert, zweckmässilg unter Vermeidkug hydrolysierender Beidigungen und höherer Temperaturen, um Abspaltung o, der Umlagerung des N1-Acylrestes an das n4-Stickstfootom zu vermeiden.
Besonders geeiignet ist die Reduktion mXit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Edlmethalkatlaystoren, wie Palladium auf Kohle, man kans aber auch von einer Verbindung ausgehen, in der Z einen druch Hydroblyse unter milden Be dingungen verseift werden, lohae Idass die Nt Acylpppe dabei abgespalten wird.
Von den neuen Aminobenzolsufonamieden, welche am N1-Stickstoffatom noch eine Wasserstoffatom enthalten, lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. druch Umsetzung mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendlbaren Basen, wie Hydroxyden von Alkali-, Erdlalkali-oder Erdmetllen, z. B. Natrum-, Kalium- oder CValciumhydroxyden, oder organischen Basen, wie Amine.
Die Salze der Sulfonamideverindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Sulfonamidv3erbaungen dienen, indem man die Sulfonamidverbindugen in die Salze überführt, dielse abtrennt und aus den Salzen wiederum die Sulfonannidverbindungen freisetzt.
Die Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach : an sich bekannten Me thoden erhalten werden.
Die erfindugsgemässen Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in FoIm ihrer Salze verwendet w3erden.
Die neuen Verbindurngen können als Heilmttel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche, das aktive Material in Mischung mit einem für die enterale, parentenale oder topiche Appliation geeigenten pahramzeutische, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angageben.
Beispiel 1
Im Bombenorohr werden 17, 9 g 6(p-Aminobazolsulfonamido)-2-methoxymethyl-4-chlor-5-methoxpyr imidin Imit 13, 5 g Natriummethylat in 250 cm Meth- anol 12 Stunden bei 120 umgsetzt. Die Lösung wird eingeegnt, der Rückstand in Wasser gelöst, Druch Neutralsieren mit Essigsäure erhält man das 6-(p-Amino- benzolsulfonamido)-2-(metoxymethyl)-4,5-dimdethoxy pyrimidin Ider Formel
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DAs Ausgangamaterial wird auf folgende Weise hergestellt : 62 g Metoxhyaetamidn-hyrochorid und 95 g Metoxymalonsäureäthylester werden in 200 canes abos hltem Methanol gelöst.
Dazu lässt man eine Methylat- lösung aus 34, 5 g Natrim und 800 cm3 absolutem Meth an-ol bei 10-20 zutropfen und rührt 24 Studen bei Zimmertemperatur. Darauf wird das Méthanol abgezogen, der Rückstanid in wenig Wlasser aufigenommen, diese Lösurhg mit Eisessig auf pH 6 gestellt und dann mit Äther extrahiert. Nach Abdestillieren des Äthers erhält man das 2-(Metoxymethyl)-4,6-dihoxyr-5metoxypyrimidin, das nach UmkristaEisieren iaus Eisessig bei 213-214 schmilzt.
Von dieser Verbindung werden 27, 9 g zusammen mit 100 cm3 Toluol, 50 cm3 Triäthylamin 2 Stunden bei 120 erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert. der Rüsckstand auf Eis ausgetragen und mit Ammoniak neutraliert. Der Niedersclag wrid in Methylenchlorid iau%enommen, die Lösung getrocknet und dann fraktioniert. Das 2-(Methoxymethyl)-4,6-dichlor-5-metoxypyrimidin siedet bei 92-93 /0, 22 mm und schmilzt Ibei 40 .
14, 5 g 2i (Methoxymethyl)-4, 6 dichlor-5 methoxy- pyrimidin werden bei 130 zu einer Schmelze von 22, 4 g Sulfanilamid, 18, 2, g waslserfreier Pottasche und 9, 8 g Acetamid gegeben. Die Mischung wird 2 Studen bei
150 weitergrührt, nach Abkühlen mit 100 cm3 Was . ser versetzt und der pH-Werlt auf 8, 2-8, 5 eingestellt.
Vom überschüssigen Suflanilamie wird abfilteriet und das Filtrat mit Eisessig neutralisiert, wobei das 6-(p Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-chlor-5 mothoxypyrimlidin ausfällt. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmitzt es bei 167-168 .
Auf analoge Weise wenden folgende Verbindugen hemgestellt : 6(p-AminabenDalsulfonamida)2(menihoxymethyl)
4-methoxy-5-methyprimdiin ; F. 206-207 C.
6-(p-Amoinobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)
4-metoxy-5-äthyl-pyrimidin ; F. 180-181 (nach Umkrisallisation aus wässrigem Athanol).
Beispiel 2
3, 4 g 6-(p-Aminobenolaufljamido)-2-(metoxymetyl)-4-methoxy-5-methylpyrimdin werden in 20 CM3 Sithanol gelost und 2, 1 g Benzaldehyld in der Wärme zugeben. Nach 10stündigem Kochen unter RücHluss wird der alkohol abgezogen. Der viskoe Rückstand dirstallisiert almählich durch, er wird mit Äther digeriert und abgenustcht. 2, 4 g deser Suibstanz werdlen bei 40 zu einer Mischung von 8 cm3 Pyridin und 1, 33 g Acetanhydrid gegeben und 2 Stunden Ibei tdieser Tempenatur gerührt. dann bei 20'weitere 15, 0 cm3 Wasser zugegeben.
Das ausfallende Proukt ist N1-Acetyl-6-(p-amino benzolksulfonaido-2-(metoxymethyl)-4-methoxy-5methylpyrimidin der Formel
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iEschuiilztbea21-224 .
PATENTAN9RUCH verfahren zur Herstellung von 6-(p-Aminobenzolsulfoamido)-pyrimidienen der Formel
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fworin-eer der Reste Rt und R 2 für einen Nieder alkoxyniederalkylrest und Ider andere für einen Niederalkoxyrest oder einen Niedralkoxyniederalkoxyrest steht und R, einen niederen Alkylrest Qdereiuenniede- ren Alkoxyrest bedeutet, dadruch gekennzeichnet, dass amn in einer Verbindug der Formel
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worin R3 ldie oben gegebene Bedeutung hat,
Z die freie Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Amingoruppe überführbaren Substituenten Z3 darstellt und einer der Reste R1' und R2' einen Nie deralkoxyniederalkylrest und der andere einen gegen einen Niederalkoxy-oder Niederalkoxymederalkoxyrest austauschbaren Substuenten X darstellt, X gegen einen Niedera1koxy-oder NiederalZnoxyniedeálioxyrest austauscht und in erhaltenen Verbindungen, die den Rest Z1 enthalten Z1 druch Redktuion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überfhrt.