DE1695397A1

DE1695397A1 - Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolen

Info

Publication number: DE1695397A1
Application number: DE19671695397
Authority: DE
Inventors: Ludwig Dr Hepding; Rainer Dr Klink
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1966-10-15
Filing date: 1967-03-01
Publication date: 1971-03-18
Also published as: DE1620043A1; BE705082A; DE1620043C3; NL6711502A; CH495996A; US3491105A; FR7260M; GB1133408A; DE1620043B2; YU111370A; CH487899A; ES346075A1; NL155543B; DK125891B; YU34239B; IL28550A

Description

in vitro und in vivo gegen krankheitserregende Trichomonaden, Amöben und - im Gegensatz zu dem ähnlich gebauten Handelsproduitt 1-(2'-rIydroxyätnyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol (Clönt *&)-\ auca ₍je,^en Trypanosomen wirksam sind. Insbesondere erstreckt oicn die V/irkung auf Tricnomonas vaginalis, Tricnomonaa fetus, rjitaiuoeua nistolytica und Trypanosoma congolense. Bei oraler Anv/enüung zeigten die Substanzen im Tierversuch bei Triciiomonaden- und Aiaübeninfektionen (durch Trichomonas fetus er- ;

zeugte J^Jeritoniti3, durcn Trichomonas vaginalis erzeugter kfjij'/j^'öijf /uaüounleberabüzes3 und Darmamübiasis) eine gute neil//irkuntf. Dia Veraucne erstreckten sich auf Mäuse, Ratten und

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Insbesondere haben sich 1-(4-¥itrophenyl)-2-methyl-4- tend -5-nitroimidazol, sowie 1-(5-Nitro-2-pyridyl)--4- und -5-nitroimidazol als wirksam erwiesen.

Die Verbindungen der .Formel I können demzufolge als Pharmazeutika und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Pharmazeutika verwendet werden.

"Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II

worm

R die angegebene Bedeutung hat und

13

I R einen gegebenenfalls durch 1 oder

I- . 2 Nitrogruppen und/oder 1 oder

τ?

niedere Alkylgruppen substituierter

Phenyl- oder Pyridylrest bedeutet,

in saurem Medium nitriert»

R bedeutet vorzugsweise in Z- oder 4-Stellung durch mindestens eine Nitrogruppe substituiertes Phenyl oder in 3- und/oder 5-Stellung durch eine oder zwei Nitrogruppen substituiertes 2-Pyridyl, im einzelnen insbesondere o- oder p-Mtrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 2-Methyl-4-nitrophenyl, 3-Methyl-4-nitrophenyl, 3-Mtro-2-pyridyl, 5-Nitro-2-pyridyl, 3,5-Dinitro-2-pyridyl.

H?- hat bevorzugt dieselbe Bedeutung wie R²J es kann aber auch z. B. Phenyl, 2-Pyridyl, o-, m- oder p-Tolyl bedeuten.

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Die Nitrierung der Iinidazolderivate der JOrmel II erfolgt in an sich bekannter Weise mit Mtrierungsmitteln "bei Reaktionstemperaturen zwischen etwa -20 und 150, vorzugsweise 0 und 130°. Als Nitrierungsmittel dienen in erster Linie Salpetersäure und deren Derivate, z. B. deren Metallsalze, ferner Acylnitrate und Distickstoffpentoxid. Man nitriert z. B. mit 100 %iger Salpetersäure hei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 100°, wobei man zusätzlich inerte lösungsmittel wie Acetanhydrid, Bisessig oder-Gemische derselben zusetzen kann. Bs ist auch möglich, die Umsetzung mit verdünnter, etwa 50 - bis 100 $iger, z. B. 65 folgev Salpetersäure bzw. mit Metallnitraten, vorzugsweise Kalium- oder Natriumnitrat, vorzunehmen, wenn man in konzentrierter oder rauchender Schwefelsäure arbeitet; die Reaktionstemperaturen liegen bei diesen Ausführungsformen vorzugsweise bei 80 - 120 bzw. 0 130°. Als Acylniträte eignen sich z. B. Acetyl- oder Benzoylnitrat bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50°. Distickstoffpentoxid wird in inerten, nicht nitrierbaren Lösungsmitteln, z. B. Kohlenstofftetrachlorid, bei Temperaturen zwischen ebenfalls etwa 0 und 50° eingesetzt.

Enthält die Ausgangsverbindung II keine Nitrogruppe, so wird durch das erfindungsgemäße Verfahren neben der Nitrogruppe in 4- oder 5-Stellung des Imidazolrings noch eine (bzw. zwei) weitere Witrogruppe(n) am Phenyl- oder Pyridylring eingeführt.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren' erhält man in der Regel sowohl das 4- als auch das 5-Nitroimidazolderivat.. Die Aufarbeitung und die Trennung der Isomeren bietet in der Regel keine Schwierigkeiten; sie erfolgt durch Kristallisation und/oder Chromatographie. Zur Isomerentrennung kann man sich aucn. der unterschiedlichen Basizitäten der 4- und 5-Nitroimidazolderivate bedienen; z. B. ist das 1-(4-Nit.rophenyl)-2-methyl-4-nitroimidazol in 20 ^iger Schwefelsäure bei Raumtemperatur fast unlöslich, das entsprechende 5-Nitroimidazolderivat dagegen löslich»

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Man erhält die gewünschten Produkte durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser und Filtration und reinigt sie durch Umkristallisieren, gegebenenfalls unter Zusatz von Aktivkohle ο

Die Ausgangsstoffe der Formel- II sind entweder bekannt oder sie können leicht analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden_o

Bevorzugt werden nach der Erfindung Verbindungen folgender allgemeiner Formeln III bis VI erhalten:

¹TT j

Tl

y^ R¹

HJa

IHb

IVa

worin

Έ? H, OBj oder

W H oder

R-' H oder MO₂ und Z GH oder Έ

bedeuten, mindestens aber einer der 3

Reste

und R-

sein

2/1 8 17

IVb

NO.

VIa

VIl)

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder ■anorganischen Stoffe in forage, die für die parenterale, enteral oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nieat in Reaktion treten, wie beispielsweise Afasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiums te ar at, 'Calk, Vaseline, Cholesterin

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BAD

usw. Zur parenteral en Applikation dienen insbesondere -Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. I¹Ur die enterale Applikation eignen sich, ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Sälben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotisehen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.

Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg verabfolgt. ' ■

Beispiel 1

Man löst 101,5 g 1-(4-Nitrophenyl)-2-methyl-imidazol (F. 134 135°» erhalten durch zweistündiges Rühren von 2-Methyl-imidazol mit 4-Nitrofluorbenzol in Dimethylformamid bei 120 - 125⁰X in 200 ml 65 ^iger Salpetersäure, gibt 50 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erwärmt das Gemisch auf 120°. Man hält eine Stunde bei dieser Temperatur und gibt während dieser Zeit portionsweise weitere 150 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Innerhalb einer weiteren Stunde läßt man auf 50° abkühlen und gießt dann auf 800 g Eis. Dabei scheidet sich das rohe gelbe 1-(4-Nitrophenyl)-2-methyl-4-nitro-imidazol ab, das durch Umkristallisation aus Aceton und Chromatographie an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt wird. Man erhält 5,1 g vom F. 185 - 186°.

Das wässerige Filtrat wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und dann zweimal in je 200 ml 0,5n Schwefelsäure aufgeschlämmt wird. Man saugt erneut ab (A), kocht den Niederschlag mit 400 ml 2n Schwefelsäure auf,

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' , '^;: -^γ- 1635397

filtriert heiß und kühlt das Filtrat. Es scheidet sich kristallines 1-(4^;-Iiitrophenyl)-2-methyl-5-nitroiTnidazol ab. Durch Alkalisierung des Mitrats kann man eine zweite Fraktion erhalten. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und an Kieselgel mit Äthylacetat als Blutionsmittel chromatographiert. Man erhält 16 g vom F. 164,5 - 165,5°·

Aus dem Filtrat von (A) kann man durch Zugabe von Natronlauge,· Absaugen, Auswaschen mit Wasser und Trocknen 19,5 g Ausgangsmaterial zurückgewinnen.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolderivaten der Formel I

worin R^ „ ₁

R¹ H oder CH₃,

1 ρ

R einen durch 1 oder 2 Nitrogruppen

_R2 und gegebenenfalls zusätzlich

durch 1 oder 2 niedere Alkylgruppen substituierten Phenyl- oder Pyridylrest und die eine der Gruppen R eine Nitrogruppe, die andere Wasserstoff bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

worin
t' R die angegebene Bedeutung hat und

Ή. einen gegebenenfalls durch 1 oder ^R II 2 Nitrogruppen und/oder 1 oder 2

niedere Alkylgruppen substituierten Phenyl- oder Pyridylrest

bedeutet, ·

in saurem Medium nitriert

t Λ *5a1z-S dee ¹XnUSiU

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2. "Verbindungen der Formel IHb.

3. Verbindungen der Formeln IVb, Vb und VIb₀

4. 1-(4-Mtrophenyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.

5. 1-(5-Nitro-2-pyridyl)-5-nitro-imidazol.

6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel HIb neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 1 bis 500 mg einer Verbindung der Formel IHb neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

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