DE2645709C2

DE2645709C2 - Verwendung von 1-(4-Nitrophenyl)-2-methyl-4-nitroimidazol bei der Erzielung einer Aversion gegen Alkohol

Info

Publication number: DE2645709C2
Application number: DE2645709A
Authority: DE
Inventors: Ahmad Dr.med. 1000 Berlin Behpour; Detlev Dr.rer.nat. 6101 Roßdorf Kayser; Gerhard Dr.med. 6200 Wiesbaden Martin
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: MARTIN, GERHARD, DR.MED., 6200 WIESBADEN, DE
Priority date: 1976-10-09
Filing date: 1976-10-09
Publication date: 1985-04-25
Also published as: BE859483A; FR2366838B1; JPS5347535A; DE2645709A1; IT7947855A0; GB1553141A; FR2366838A1

Description

3 4.

Alkoholanamnese (AA): Bei der Untersuchung findet sich ein latenter Diabe-

1966 Klinikeinweisung: Delirantes Bild einer chro- tes mellitus und eine latente Sideropenie. Entziehungsnischen Alkoholintoxikation. 1968 Klinikeinwei- kur vom September 1974 bis Februar 1975, inbeiderseisung: Praecoma hepaticum, Alkoholdelirium, öso- tigern Einverständnis beendet Seitdem alkoholfrei,
phagusvarizenblutung. 1970 Kiinikeinweisung: AI- 5 Bei einer. Erfolgsbeurteilung sind die ingesamt 27 1-koholdeurium. Behandlungen um 5 Fälle zu bereinigen: In einem FaI!

wurde nur auf Alkoholismus getestet, bei einem vreite-

Im Mai 1972 erscheint der Patient wieder delirös in ren handelte es sich um eine einmalige Trunkenheit, in der Praxis. Er wird 24 Stunden alkoholfrei gehalten, drei Fällen erschienen die Patieriten nach einmaliger dann Behandlungsbeginn mit 400 mg I. Gute Vertrag- io Tabletteneinnahme nicht wieder. Es verbleiben so 22 Iichkeit Erneute Gabe von 400 mg am folgenden Tag Fälle, bei denen von einer I-Behandlung gesprochen und von da ab jede Woche einmal 800 mg. Von Stund an werden kann. Die Entziehe ngskur war in 12 Fällen daverhielt sich der Patient unauffällig und arbeitete regel- von erfolgreich, in drei Fällen fraglich, in 7 Fällen ohne mäßig. Ende März 1973 versuchsweise Behandlungs- Erfolg. Der Behandlungserfolg korreliert eindeutig mit pause. Mai 1974 schwerer Kollaps. Ehefrau gibt an, er t5 der Dauer der Entziehungskur. Nach einer Einnahme trinke wieder Bier in größeren Mengen. Wicderaufnah- von 11 g I und mehr (entsprechend einer Wirkspiegelme der Behandlung mit gleich gutem Erfolg bis Januar dauer über 14 Wochen) wurden 8 Erfolgsfälle und' zwei 1975. Nach Obergang auf Placebobehandlung blieb der mit fraglichem Erfolg gezählt Unterhalb 6~g I (entspre-Patient unauffällig. chend einem Wirkspiegel von nicht über 8 Wochen) fan-

20 den sich sieben Versager, ein fraglicher Fall und nur 2 Beispiel 2 Entziehungserfolge.

Neben der Behandlung mit I wurde eine kritische

g I; 38jähriger Lagerarbeiter, Praxisbetreuung seit Prüfung auf mögliche Schaden durchgeführt Bei den 196Z Bestimmungen der Lymphozyten, sowie von Bilirubin

25 im Blut, GT, GOT, GPT, Gesamteiweiß, /i-Globulinen,

A: Zahlreiche Unfall- und Schlägcreiverletzungen. ^-Globulinen, Cholesterin und RR systolisch ergaben

A A: Im Oktober 1973 zur Alkoholentziehungskur in ge- sich keine Hinweise auf schädliche Nebenwirkungen. Im schlossener Anstalt Nach Entlassung noch alkohol- Gegenteil wurden bei den Leberfunktionsproben (BiIineuritische Beschwerden. Deswegen von Novem- rubin im Blut, ^-GT swd ^-Globulinen) eher Verändeber 1973 bis Fcoruar 1974 Behandlung mit I. Einen 30 rungen im Sinne einer deutlichen Normalisierung beob-Monat nach Abbruch dev Beha'/ilung unter Aiko- achtet; das gilt wahrscheinlich jedoch nur indirekt und holeinwirkung Kopf prellung, seit April 1974 relativ ausschließlich für alkoholtoxische Leberschäden, weil regelmäßige Tabletteneinnahme, 'nauffällig, gere- der Giftstoff Alkohol nicht mehr auf die Leber einvvirgelte Arbeit ken konnte.

35
Beispiel 3 Galenische Beispiele

g I. Ohne Beruf, Praxisbetreuung seit 1969. Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die die Substanz I enthalten:

A: Chondrodystrophische Zwergin. Bis 1972 anstei- 40

gende Blutsenkungsreaktion und ansteigende Le- Beispiel A!Tabletten
berwerte trotz energischer Leberbehandlung (Infusionen). Ein Gemisch von 8 kg I, 900 g Lactose, 800 g Mais-

AA: Eingeständnis eines überhöhten Weinkonsums. stärke, 720 g Kartoffelstärke, 860 g Cellulosepulver, Erstbehandlung von August bis November 1972, 45 432 g hochdisperse Kieselsäure, 144 g Natrium-Carbox-

gegen Ende 1973 wiederzunehmender Alkohol ver- ymethylcellulose und 144 g Magnesiumstearat wird in

brauch, deshalb erneut Behandlung von November üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede

1973 bis Januar 1975. Seitdem ohne Alkohol. Tablette 800 mg I enthält

Beispiel 4 50 Beispiel B:Dragees

g I, 54jähriger griechischer Gastarbeiter, Praxisbe- Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die an-

treuung seit 1965. * schließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus

Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farb-A: 1965 Magenstenose im Bulbusbereich, 1970 Diabe- 55 stoff überzogen werden.

tes mellitus, Appendektomie.
AA: Im März 1974 erklärt die Ehefrau, er komme jeden Beispiel C: Kapseln

Tag betrunken von der Arbeit. Nach Einleitung der Behandlung kommt die Ehefrau und bedankt sich < Ein Gemisch von 2 kg 1,44 kg Lactose und 40 g Ma-

für die gelungene Entwöhnung. Seit Beendigung 60 gnesiumstearat wird in üblicher Weise in Hartgelatineder Behandlung nach Angaben der Ehefrau nur * kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 200 mg I enthält.

noch gelegentlich 1—2 Glas Wein, etwas mehr,

wenn er in Griechenland im Urlaub ist. Beispiel D: Kapseln

Beispiel 5 65 Ein Gemisch von 4kg I, 1,247 kg Lactose und 53g Magnesiumstearat wird in üblicher Weise in Hartgelati-

g I, 44jährige Angestellte wird vom Kollegen zur nekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 400 mg I enthält.
Entziehungskur überwiesen.

Claims

1 2

- re weitere Wirkstoffe enthalten, ζ. B. ein oder mehrere

Patentanspruch: Vitamine; . .- :-ί

Die Mittel enthalten den Wirkstoff I vorzugsweise in

Verwendung von l-(4-Nitrophenyl)-2-methyl- Dosierungen zwischen etwa 200 und 2000, insbesondere

4-nitroimidazoI bei der Erzielung einer Aversion ge- 5 zwischen 600 und 1000 mg pro Dosierungseinheit Die

gen Alkohol. tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 4

und 40 mg/kg Körpergewicht, falls das Präparat täglich

gegeben wird.

Infolge der hohen Halbwertszeit des Wirkstoffes I, 10 die mehr als 40 Stunden beträgt, ist es jedoch möglich,

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von die erfindungsgemäßen Mittel seltener als täglich zu l-(4-Nitrophenyl)-2-methyI-4-nitroimidazol (I) bei der verabfolgen, z. B. nur alle drei Tage oder sogar nur ein-Erzielung einer Aversion gegen Alkohol. mal wöchentlich. Auf diese Weise ist erstmalig ein Do-Oral zu verabfolgende Alkoholentwöhnungsmittel sierungsschema mit großen Verabreichungsintervallen sind bekannt Der gegenwärtig bekannteste Wirkstoff 15 möglich. Wegen der notwendigerweise kurzen Dösiefür diese Indikation ist das Disulfiram. Dieser Stoff zeigt rungsintervalle bei Verabfolgung der bisher äblichen jedoch gewisse unerwünschte Nebenwirkungen. So Wirkstoffe war eine Einnahmekontrolle nicht gegeben, wurde von eurotoxischen Wirkungen disulfiramhaltiger Durch das neue Mittel ist die Möglichkeit der Einnah-Präparate berichtet Die Applikation von Disulfiram un- mekontrolle nun vorhanden.

terliegt außerdem gewissen Beschränkungen; zu den 20 Bei einer der möglichen bevorzugten Applikationsar-Kontraindikationen gehört unter anderem Diabetes. ten geht man von Tabletten oder Dragees aus, die Außerdem sieht das Dosierungsschema für das Disulfi- 800 mg enthalten.

ram eine tägliche Applikation vor; dieses Schema ist Beispielsweise kann man nach mindestens 12stündi-

insbesondere bei ambulanter Behandlung lästig und ger Alkoholkarenz morgens nüchtern eine halbe Tablet-

schwierig einzuhalten. 25 te (400 mg) geben, weitere 400 mg am nächsten Tag.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrun- Die spezielle Dosis hängt jeweils von den verschiede-

de, ein neues Mittel zum Erzielen einer Aversion gegen nen Faktoren ab, beispielsweise vom Alter, Körperge-

Alkohol aufzufinden, das die Nachteile der bekannten wicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Ge-

Mrttel nicht oder nur in geringerem Maße aufweist schlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt

Es wurde gefunden, daß I bei oraler Gabe an Men- 30 und -weg und von der Tatsache, ob das Mittel an Gesehen eine Aversion gegen Alkohol hervorruft sunde oder Kranke verabfolgt wird.

Dk* Substanz I ist bekannt (vgl. DE-OS 16 20 043). Bei der Verabfolgung der I enthaltenden Mittel wird

Auch die Wirksamkeit von I gegen krankheitserregende ein ausgesprochener Widerwille gegen Alkohol erzeugt,

Trichomonaden, Amöben und auch gegen Trypanoso- der sogar beim bloßen Riechen der Gasthausatmosphä-

men ist bekannt Aus der Literatur ist jedoch nicht zu 35 re auftreten kann. Die gelegentlich auftretenden Neben-

entnehnien, daß die Substanz I eine Aversion gegen Wirkungen sind in der Regel gering; sie bestehen haupt-

Alkohol hervorrufen kann. sächlich in Tachykardie, flush-ähnlichen Hautrötungen,

Die I enthaltenden Mittel sind für eine Applikation in Übelkeit. Druck im Kopf und Katergefühl. Diese Neallen Fällen geeignet, in denen der Aufnahme von Aiko- Genwirkungen können jedoch im Vergleich zu den behol entgegengewirkt werden soll, also insbesondere 40 kannt schweren Folgen eines ausgeprägten Alkoholauch für eine Verabreichung an gesunde Menschen. Bei abusus als vernachlässigbar angesehen werden.
Alkoholikern können sie als Alkoholentwöhnungsmittel Biochemisch wurde nachgewiesen, daß die durch I dienen, wobei auch das Erreichen eines zeitweiligen Al- hervorgerufene Alkoholunverträglichkeit ausschließkoholentzugs als wertvolles Ergebnis anzusehen ist. lieh über eine Erhöhung des Acetaldehyd-Gehaltes des

Die I enthaltenden Mittel können hergestellt werden, 45 Blutes nach Alkoholgenuß zustande kommt, während indem man die Substanz I zusammen mit mindestens wichtige Enzymsysteme durch I (im Gegensatz zu Disuleinem Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zu- firam) nicht gehemmt werden,
sammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen) in eine geeignete Dosierungsform bringt Die Fallbeispiele
so erhaltenen Zubereitungen können erfindungsgemäß 50

zum Erzielen einer Aversion gegen Alkohol oder auch Insgesamt wurden 22 Männer und 5 Frauen mit dem I

als Alkoholentwöhnungsmittel eingesetzt werden. enthaltenden Mittel behandelt. Der jüngste Patient war

Als Trägersubstanzen kommen organische oder an- 22, der älteste 68 Jahre alt; das Durchschnittsalter beorganische Stoffe in Frage, die sich für die orale oder für trug 44 Jahre. Nach der ersten Einnahme (zweimal je die parenteral Applikation eignen und mit der Sub- 55 400 mg) bestand die Dosierung in der einmaligen oralen stanz I nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzli- Gabe von 800 mg pro Woche. Die höchste Gesamtdosis ehe öle. Benzylalkohol, Gelatine, Kohlehydrate wie betrug 67 g I; damit konnte der Patient 84 Wochen ge-Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk. Zur ora- genüber Alkoholeinfluß abgeschirmt werden,
len Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln, ferner Sirupe, Säfte oder Tropfen, 60 B e i s ρ i e I 1
zur parenteral Applikation Lösungen vorzugsweise ^ ,.3₆j_{ährigerSektküfer}, p_raxisbetreuungseit 1959.
ölige Lösungen, ferner Suspensionen oder Implantate. β j ο ο
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein Anamnese (A):

und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabi- 1959 Aszites mit Tumorzellen, Laparotomie ohne

lisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur 65 Tumorbefund. 1962 Pleuritis mit Tumorzellen. Cy-

Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstan- clophosphamid-Behandlung, floride Leberzellschä-

zen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthal- digung, Diabetes mellitus, Berufsunfähigkeitsrente,

ten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehre- Ab 1964 Teilarbeit (6 Stunden täglich).