Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls im Phenylrest substituierten (p-Aminobenzolsulfonamido)-l-phenyl-1, 1,2, 3-triazolen, sowie gegebenenfalls der Salze und Nl-Acyl- derivate dieser Verbindungen.
In den neuen Verbindungen steht der p-Aminobenzolsulfonamidorest vorzugsweise in 4-Stellung.
Der Phenylrest in l-Stellung kann unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Fluor, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl in Frage.
Der Triazolring kann weitere Substituenten aufweisen, er kann beispielsweise durch niedere Alkylreste, z.B. durch die oben genannten, C-substituiert sein.
Als Salze sind z.B. Metallsalze zu nennen, insbesondere solche mit Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium.
Als Nl-Acylderivate seien insbesondere solche genannt, in denen der Acylrest ein niederer aliphatischer, oder ein aromatischer oder araliphatischer Carbonsäurerest ist, vorzugsweise der Rest einer Fettsäure, z.B. einer niederen Fettsäure, wie ein Carbalkoxyrest, z.B. der Carbäthoxyrest, der Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- oder Caproylrest, oder einer höheren Fettsäure, z.B. der Lauroyl-, Palmityl oder Oleylrest, einer Phenylfettsäure, wie der Phenylessigsäure, oder einer Benzoesäure, wie der Benzoesäure. In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest.
Die neuen Sulfonamide, ihre Salze und N1-Acylderi- vate besitzen gute antibakterielle Eigenschaften. Beispielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an Tieren, z.B. bei Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung gegen die verschiedensten gram-positiven und gram-negativen Bakterien, wie z.B. Staphylokokken und Coli-Bazillen auf. Sie besitzen gegenüber vergleichbaren bekannten Verbindungen Vorteile. Sie können daher als Chemotherapeutika, z.B. bei bakteriellen Infektionen Verwendung finden. Sie sind aber auch als Zusätze zu Tierfuttermitteln geeignet und können als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Chemotherapeutika dienen.
Besonders hervorzuheben ist das l-Phenyl-4-(p-ami no-benzolsulfonamido)- 1 3-triazol der Formel
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sowie die Salze und N5-Acyl-, insbesondere Acetyl-derivate dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Y-l-Phenyl- 1,2,3-triazol oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
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oder einem Salz davon umsetzt, wobei die Reste Y und Z unter Kondensation die Brücke der Formel -NH- bildende Reste sind und X die Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest X1 darstellt, die gegebenenfalls erhaltenen Bis-p-X-benzolsulfonylverbindungen zu den Mono-p-X-benzolsulfonylverbindungen spaltet und in erhaltenen Verbindungen, die den Rest X1 enthalten diesen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführt. Wenn erwünscht, können die erhaltenen Verbindungen Nl-acyliert werden.
Diese Umsetzungen können in an sich bekannter Weise mit den aus der Sulfonamidchemie bekannten Gruppen erfolgen.
So kann man z.B. ein p-X-Benzolsulfonsäurehalogenid, vor allem das Chlorid mit einem Amino-l-phenyl 1,2,3-triazol kondensieren, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und wobei die üblichen Kondensationsmittel, z.B. Alkalicarbonate, vor allem aber tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, oder N,N'-Tetraalkyl-diaminoalkane, wie z.B. N,N'-Te tramethyl-w,w'-diaminohexan oder das Aminotriazol selbst, und gegebenenfalls die üblichen Verdünnungsmittel, we Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Methyläthylketon, Aceton, Dioxan, Nitrobenzol und dgl.
Verwendung finden können. Dabei lassen sich je nach den Reaktionsbedingungen, wie Kondensationsmitteln, Reaktionstemperatur, Verdünnungsmittel oder Verwendung eines Überschusses an Sulfonsäurehalogenid, Bis-p -X-Benzolsulfonylverbindungen als Nebenprodukte oder zur Hauptsache gewinnen, die sich in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls gleichzeitig mit der Umwandlung von X in die Aminogruppe in die Mono-p-X-benzolsulfonylverbindungen umwandeln lassen. So kann man die Bis-Verbindungen z.B. durch Hydro- oder Aminolyse, gegebenenfalls gleichzeitig mit einer etwaigen Hydrolyse des Restes X, in die Monoverbindungen überführen.
Man kann aber auch eine Verbindung der Formel
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worin X die angegebene Bedeutung hat, mit einem Y-1- -Phenyl-1,2,3-triazol umsetzen, worin Y einen gegen die p-X-Benzolsulfonylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet. Y ist dabei z.B. eine freie oder zweckmässig substituierte, wie alkylierte oder benzylierte Mercaptogruppe, eine Alkylsulfonyl-, wie Methylsulfonylgrtippe, eine Ammoniumgruppe oder ein Halogenatom. Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise.
Vorteilhaft geht man von Halogen-l -phenyl-1,2,3-triazolen, wie von Chlor- 1 - -phenyl- 1,2,3 -triazolen, oder von Ammonium- 1 -phenyl- -1,2,3-triazolsalzen, wie z.B. von Trialkylammonium-1 -phenyl-l 3-triazolsalzen, z.B, von den Halogeniden, aus. Geht man von Halogen-, Alkylsulfonyl- oder Ammoniumverbindungen aus, so verwendet man das p-X -Benzolsulfonsäureamid zweckmässig in Form eines Metallsalzes, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, oder arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender I Kon- densationsmittel.
Bei Verwendung der Alkylsulfonyloder Ammonium- 1 -phenyl-1 ,2,3-triazole hat sich ausserdem die Benützung eines Säureamids, wie eines Nieder alkanoylamids, z.B. Acetamid oder Dimethylformamid, als Verdünnungsmittel als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die letztgenannten Verfahren, ausgehend von den Halogen-, Alkylsulfonyl- oder Ammonium-l-phenyl-l,2.3-tri- azolen, haben den Vorteil, dass sie sehr gut mit p-X-Benzolsulfonsäureamiden durchführbar sind, worin X die freie Aminogruppe darstellt, während bei den übrigen Verfahren X zweckmässig einen die Bildung der Aminogruppe erlaubenden Rest X3 darstellt.
Die genannten, allfälligen Umwandlungen des Restes X in die Aminogruppe können in an sich bekannter Weise erfolgen.
Durch Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbare Reste sind z.B. Acylaminogruppen, vor allem aliphatische Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyaminogruppen, z.B. die Carbäthoxyaminogruppe, Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl- oder Caproylaminogruppe, vor allem aber die Acetylaminogruppe, Dihalogenphosphorylaminogruppen, z.B. die Dichlorphosphorylaminogruppe, oder Methylidenaminogruppen, wie z.B.
Alkyliden- oder Benzylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden- oder Benzylidenaminogruppe. So kann man auch Ausgangsstoffe der Formel
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verwenden, worin Ro den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z.B. auch einer Alkandicarbonsäure darstellt und Z die eingangs gegebene Bedeutung hat, und vor allem Halogen darstellt.
Ein durch Reduktion in die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist beispielsweise eine durch Hydrogenolyse spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenzoxyaminogruppe oder die Nitrogruppe, oder eine Azogruppe, wie eine Aryl-, vor allem Phenylazogruppe, wobei im letzteren Fall besonders eine Verbindung der Formel
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als Ausgangsmaterial verwendet wird, worin Z die eingangs gegebene Bedeutung hat und vor allem Halogen bedeutet.
Die Hydrolyse, bzw. Reduktion der genannten Gruppen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren besteht darin, dass man p-Acetylamino-benzolsulfochlorid mit einem Amino-1-phenyl-1, 1,2,3 -triazol umsetzt und das Kondensa- tionsprodukt hydrolysiert.
Die allfällige Nl-Acylierung kann in üblicher Weise unter Verwendung N1-acylierender Mittel durchgeführt werden. Solche sind vor allem Säureanhydride oder -halogenide, wie -chloride. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart basischer Mittel, wie anorganischer oder organischer Basen, z.B. Alkalicarbonaten oder tertiären Aminen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin oder 1,6-Bis-di- methylamino-hexan, und in Gegenwart inerter Verdün nungsmittel, insbesondere organischer Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol, halogenierter Kohlenwasserstoffe, z.B.
Methylenchlorid oder Chloroform, Dimethylformamid, niederer aliphatischer Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder gegebenenfalls der basischen Mittel selbst, wie z.B. Pyridin, oder Mischungen davon, wie besonders Pyridin-Aceton, durchgeführt. Vorteilhaft arbeitet man in möglichst wasserfreiem Medium.
Wird ein Säurehalogenid verwendet, so kann man auch ein Metallsalz des Sulfonamids, z.B. ein Alkalisalz oder besser das Silbersalz, verwenden, wodurch sich die oben empfohlene Beifügung basischer Mittel erübrigt. Ihrer zusätzlichen Verwendung, z.B. als Verdünnungsmittel, steht aber nichts im Weg.
Bei der allfälligen Nl-Acylierung von Verbindungen, in denen X die Aminogruppe bedeutet, ist darauf zu achten, dass die Reaktion unter milden Bedingungen und unter Verwendung etwa äquimolekularer Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt wird um zu vermeiden, dass N1,N4-Bis-acylverbindungen oder, durch Acylwanderung, N-Acylverbindungen entstehen. Vorteilhaft arbeitet man deshalb bei niederer Temperatur, z.B. unter 400, wie zwischen 100 und 300, und in wasserfreiem Medium. Bei Verwendung der Säurehalogenide empfiehlt es sich, von den Metallsalzen des Sulfonamids, wie dem Silbersalz, auszugehen.
Von den neuen Aminobenzolsulfonamiden, welche am N,-Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom enthalten, lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z.B. durch Umsetzung mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, wie z.B. Hydroxyden von Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyden, oder organischen Aminen.
Die Salze der Sulfonamidverbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Sulfonamidverbindungen dienen, indem man die Sulfonamidverbindungen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Sulfonamidverbindungen freisetzt.
Die erfindungsgemässen Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder als Salz verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Die zum Teil bekannten 4-Amino-1-phenyl-1,2,3-tn azole kann man überraschenderweise in sehr guter Ausbeute erhalten, wenn man ein entsprechendes Phenylazid mit Propiolsäure-tert.-butylester umsetzt, diesen Ester mit Methanol oder Äthanol ümestert, den erhaltenen Methyl- bzw. Äthylester mit Ammoniak in das Amid überführt und das so erhaltene Amid einem Hofmann Abbau unterwirft.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, vielche das aktive Material in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen wirksamen Verbindungen können aber auch in der Veterinärmedizin in Form von Veterinärpräparaten, oder auch als Zusätze von Tierfuttermitteln Verwendung finden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zur Lösung von 7,5 g l-Phenyl-4-amino-1,2,3-triazol- hydrochlorid in 100 cm3 abs. Pyridin gibt man unter Rühren bei 100 portionsweise 10 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid, belässt darauf während 1 Stunde bei Raumtemperatur und erwärmt anschliessend während 2 Stunden auf u0-800. Darauf kühlt man ab und setzt 400 cm3 4n-Salzsäure zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und darauf aus 750 cm Methanol umgelöst. Das erhaltene Produkt, I-Pllenyl-4-(p-acetylamino-benzol-sulfonamido)-1, 1 ,2,3-tri- azol [F. 218-2190 (unter Zersetzung)] wird mit 100 cm3 2n-Natronlauge gelöst.
Die Lösung kocht man während 2 Stunden am Rückfluss, kühlt darauf ab und stellt das pH mit Salzsäure auf 7. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus 250 cm3 Methanol umgelöst, und man erhält 1 -Phenyl-4-(p-ami nobenzolsulfonamido)- 1 ,2,3-triazol der Formel
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als farblose Nadeln vom F. 184-186 .
Versetzt man das erhaltene 1 -Phenyl-4-(p-amino-ben- zolsulfonamido)-l 1,2,3 -triazol in Aceton und Pyridin mit Essigsäureanhydrid, so erhält man das N1-Acetyl-l-phe nyl-(p-amino-benzolsulfonamido)- 1 3-triazol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 -Phenyl-4- -amino-l 1,2,3 -triazol-hydrochlorid kann wie folgt herge- stellt werden:
Eine Lösung von 30 g Phenylazid und 30 g Propiolsäure-tert.butylester in 50 cm3 abs. Toluol werden im Rohr während 20 Stunden auf 1000 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Den krist. Rückstand löst man aus Isopropanol um und er hält 1 1-Phenyl-1, 2, ,2,3-triazol-4-carbonsäure-tert. butylester vomF. 1000
51,8 g dieser Verbindung werden mit 1 Liter methanolischer Salzsäure 4 Stunden am Rückfluss gekocht.
Darauf dampft man zur Trockne ein und löst den Rückstand aus Methanol um. Man erhält 1-Phenyl-1,2,3-tri- azol-4-carbonsäuremethylester vom F. 1210.
37 g dieses Methylesters werden mit 250 cm3 flüssigem Ammoniak im Autoklaven 4 Stunden auf 80-900 erhitzt. Man kühlt darauf ab, lässt den überschüssigen Ammoniak abdampfen, löst den krist. Rückstand aus Alkohol um und erhält 1-Phenyl-1, 1,2,3 -triazol-4-carbon- säureamid vom F. 229-2310.
300 cm3 2n-Natronlauge werden bei 0 mit 20 g Brom versetzt. Darauf setzt man 20,4 g 1 -Phenyl- 1,2,3- -tnazol-4-carbonsäureamid zu, lässt 1 Stunde bei 00, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und kocht darauf während 4 Stunden am Rückfluss. Nach dem Kühlen extrahiert man mehrmals mit Chloroform, zieht darauf diesen Extrakt mit verd. Salzsäure aus, und dampft die Salzsäureschicht im Vakuum zur Trockne ein.
Der krist. Rückstand wird aus Salzsäure umgelöst und man erhält I-Phenyl-4-amino-l 1 ,2,3-triazol-hydrochlorid vom F. 184-1860. Die auf übliche Weise hergestellte entsprechende freie Base schmilzt nach Umlösen aus Isopropanol bei 104-1050.
Beispiel 2
Man löst 6,3 g 4-(p-Aminobenzolsulfonamido) 1 -phe- nyl-l,2,3-tnazol in einem Gemisch von 50 ml abs. Aceton und 3,2 ml abs. Pyridin, versetzt tropfenweise innert einigen Minuten mit 2 ml Acetanhydrid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von 200 ml Wasser und 1 ml konz. Ammoniak scheidet sich ein öl ab, das langsam kristallisiert. Man löst aus der lOfa- chen Menge Acetonitril um und erhält N1-Acetyl-4-(p -aminobenzolsulfonamido)- 1 -phenyl- 1,2,3 -triazol der Formel
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vom F. 181-1830 (u. Zers.).
Beispiel 3
Zur Lösung von 0,8 g Natrium in 50 ml abs. Alkohol gibt man 6 g Sulfanilamid und verdampft die erhaltene Suspension nach gutem Durchrühren zur Trockne. Den farblosen kristallinen Rückstand suspendiert man darauf in 50 ml abs. Dimethylformamid, setzt 6 g 5-Chlor-1 -phenyl-1,2,3-triazo1 zu und rührt das erhaltene Gemisch während 3 Stunden bei 50-600. Sodann wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Den zurückbleibenden farblosen Syrup versetzt man mit 100 ml Wasser und 2 ml Eisessig, worauf nach einigem Stehenlassen bei 0 Kristalle erhalten werden. Diese löst man aus Methanol um und erhält 5-(p-Aminobenzolsulfonamido)- 1 -phenyl- 1,2,3 -triazol der Formel
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vom F. 196-1980 (u. Zers.).
Beispiel 4
Zur Lösung von 10 g 4-Amino-5-methyl-l -phenyl-1, 2,3-triazol-hydrochlorid in 50 ml abs. Pyridin gibt man bei 0 portionsweise unter Rühren 12 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid, rührt darauf 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 60-700. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 250 ml Wasser, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie gut mit Wasser.
Das so erhaltene rohe 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonami- do)-5-methyl-1-phenyl-1, 2, 3-triazol vom F. 2510 (u.Zers.) löst man in 200 ml 2-n. Natronlauge, kocht während 2 Stunden am Rückfluss und bringt nach dem Abkühlen den pH-Wert der Lösung auf 7. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Alkohol umgelöst.
Man erhält 4-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-methyl- 1 - -phenyl-l ,2,3-triazol der Formel
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vom F. 191-1920.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-5-me thyl-l-phenyl-1,2.3-triazol-hydrochlorid lässt sich beispielsweise wie folgt herstellen:
Zur Lösung von 13 ml Brom in 600 ml 2-n. Natronlauge gibt man bei 0 44 g 5-Methyl-l-phenyl-l.2,3-tri- azol-4-carbonsäureamid und kocht die erhaltene Lösung nach einigem Stehenlassen während 6 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform, zieht dieses mit wässriger 2-n. Salzsäure aus und verdampft diesen Auszug im Vakuum zur Trockne. Den kristallinen Rückstand löst man aus Methanol um und erhält das Hydrochlorid von 4-Amino-5-methyl-l-phenyl -1,2,3-triazol als farblose Kristalle vom F. 191-1920 (u.
Zers.).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 10,8 8 g 4-Amino-1-(p-chlorphe- nyl)-1,2,3-triazol in 200 ml absolutem Pyridin gibt man portionenweise 14,8 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid, lässt die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und rührt anschliessend 2 Stunden bei 70-800.
Dann lässt man sie über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Die klare dunkelrote Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Der ölige Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgeschlämmt und leicht erwärmt bis die Masse kristallin ist. Das Gemisch wird auf 0 abgekühlt und der Niederschlag abgenutscht. Die erhaltenen Kristalle werden mit 150 ml 2n Natronlauge und Aktivkohle erwärmt und die Lösung durch Diatomeenerde filtriert.
Das Filtrat wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von ungefähr 6 gebracht und auf 0 abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 4-(p-Acetylaminoben zolsulfonamido)- 1 -(p-chlorphenyl)- 1,2,3 -triazol schmilzt bei 230-2310 (unter Zers.).
13,8 g dieser Verbindung werden in 300 ml 2 n-Natronlauge 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wird Aktivkohle zugegeben und durch Diatomeenerde filtriert.
Das Filtrat wird durch vorsichtige Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert von ungefähr 7 gebracht, auf 0 abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die Umkristallisation aus 1300 ml Methanol liefert das 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)- 1 -(p-chlorphe- nyl)-1,2,3-triazol der Formel
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in Form von farblosen Kristallen von F. 220- 2210 (u.
Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-l-(p -chlorphenyl)-l,2,3-triazol (F. 162 - 1630) kann z.B. durch Kondensation von p-Chlorphenylazid mit Propiolsäure zur 1-(p-Chlorphenyl)-1, 1,2,3 -triazol-4-carbonsäure F. 165- 1660), Versetzen der Letzteren mit Thionylchlorid zum Säurechlorid, Umsetzen des Säurechlorids mit Natrium azid zum 1-(p-Chlorphenyl)-1, 2, ,2,3-triazol-4-carbonsäureazid (F. 143 - 1440), Umlagern dieses Azids in Äthanol zum 1 -(p-Chlorphenyl)-4-carbäthoxyamino- 1,2,3 -triazol (F. 165 - 1670) und Hydrolyse des Letzteren erhalten werden.