Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls im Phenylrest substituierten (p-Aminobenzolsulfonamido)-l-phenyl-1, 1,2, 3-triazolen, sowie gegebenenfalls der Salze und Nl-Acyl- derivate dieser Verbindungen.
In den neuen Verbindungen steht der p-Aminobenzolsulfonamidorest vorzugsweise in 4-Stellung.
Der Phenylrest in l-Stellung kann unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Fluor, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl in Frage.
Der Triazolring kann weitere Substituenten aufweisen, er kann beispielsweise durch niedere Alkylreste, z.B. durch die oben genannten, C-substituiert sein.
Als Salze sind z.B. Metallsalze zu nennen, insbesondere solche mit Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium.
Als Nl-Acylderivate seien insbesondere solche genannt, in denen der Acylrest ein niederer aliphatischer, oder ein aromatischer oder araliphatischer Carbonsäurerest ist, vorzugsweise der Rest einer Fettsäure, z.B. einer niederen Fettsäure, wie ein Carbalkoxyrest, z.B. der Carbäthoxyrest, der Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- oder Caproylrest, oder einer höheren Fettsäure, z.B. der Lauroyl-, Palmityl oder Oleylrest, einer Phenylfettsäure, wie der Phenylessigsäure, oder einer Benzoesäure, wie der Benzoesäure. In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest.
Die neuen Sulfonamide, ihre Salze und N1-Acylderi- vate besitzen gute antibakterielle Eigenschaften. Beispielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an Tieren, z.B. bei Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung gegen die verschiedensten gram-positiven und gram-negativen Bakterien, wie z.B. Staphylokokken und Coli-Bazillen auf. Sie besitzen gegenüber vergleichbaren bekannten Verbindungen Vorteile. Sie können daher als Chemotherapeutika, z.B. bei bakteriellen Infektionen Verwendung finden. Sie sind aber auch als Zusätze zu Tierfuttermitteln geeignet und können als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Chemotherapeutika dienen.
Besonders hervorzuheben ist das l-Phenyl-4-(p-ami no-benzolsulfonamido)- 1 3-triazol der Formel
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sowie die Salze und N5-Acyl-, insbesondere Acetyl-derivate dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Y-l-Phenyl- 1,2,3-triazol oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
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oder einem Salz davon umsetzt, wobei die Reste Y und Z unter Kondensation die Brücke der Formel -NH- bildende Reste sind und X die Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest X1 darstellt, die gegebenenfalls erhaltenen Bis-p-X-benzolsulfonylverbindungen zu den Mono-p-X-benzolsulfonylverbindungen spaltet und in erhaltenen Verbindungen, die den Rest X1 enthalten diesen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführt. Wenn erwünscht, können die erhaltenen Verbindungen Nl-acyliert werden.
Diese Umsetzungen können in an sich bekannter Weise mit den aus der Sulfonamidchemie bekannten Gruppen erfolgen.
So kann man z.B. ein p-X-Benzolsulfonsäurehalogenid, vor allem das Chlorid mit einem Amino-l-phenyl 1,2,3-triazol kondensieren, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und wobei die üblichen Kondensationsmittel, z.B. Alkalicarbonate, vor allem aber tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, oder N,N'-Tetraalkyl-diaminoalkane, wie z.B. N,N'-Te tramethyl-w,w'-diaminohexan oder das Aminotriazol selbst, und gegebenenfalls die üblichen Verdünnungsmittel, we Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Methyläthylketon, Aceton, Dioxan, Nitrobenzol und dgl.
Verwendung finden können. Dabei lassen sich je nach den Reaktionsbedingungen, wie Kondensationsmitteln, Reaktionstemperatur, Verdünnungsmittel oder Verwendung eines Überschusses an Sulfonsäurehalogenid, Bis-p -X-Benzolsulfonylverbindungen als Nebenprodukte oder zur Hauptsache gewinnen, die sich in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls gleichzeitig mit der Umwandlung von X in die Aminogruppe in die Mono-p-X-benzolsulfonylverbindungen umwandeln lassen. So kann man die Bis-Verbindungen z.B. durch Hydro- oder Aminolyse, gegebenenfalls gleichzeitig mit einer etwaigen Hydrolyse des Restes X, in die Monoverbindungen überführen.
Man kann aber auch eine Verbindung der Formel
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worin X die angegebene Bedeutung hat, mit einem Y-1- -Phenyl-1,2,3-triazol umsetzen, worin Y einen gegen die p-X-Benzolsulfonylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet. Y ist dabei z.B. eine freie oder zweckmässig substituierte, wie alkylierte oder benzylierte Mercaptogruppe, eine Alkylsulfonyl-, wie Methylsulfonylgrtippe, eine Ammoniumgruppe oder ein Halogenatom. Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise.
Vorteilhaft geht man von Halogen-l -phenyl-1,2,3-triazolen, wie von Chlor- 1 - -phenyl- 1,2,3 -triazolen, oder von Ammonium- 1 -phenyl- -1,2,3-triazolsalzen, wie z.B. von Trialkylammonium-1 -phenyl-l 3-triazolsalzen, z.B, von den Halogeniden, aus. Geht man von Halogen-, Alkylsulfonyl- oder Ammoniumverbindungen aus, so verwendet man das p-X -Benzolsulfonsäureamid zweckmässig in Form eines Metallsalzes, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, oder arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender I Kon- densationsmittel.
Bei Verwendung der Alkylsulfonyloder Ammonium- 1 -phenyl-1 ,2,3-triazole hat sich ausserdem die Benützung eines Säureamids, wie eines Nieder alkanoylamids, z.B. Acetamid oder Dimethylformamid, als Verdünnungsmittel als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die letztgenannten Verfahren, ausgehend von den Halogen-, Alkylsulfonyl- oder Ammonium-l-phenyl-l,2.3-tri- azolen, haben den Vorteil, dass sie sehr gut mit p-X-Benzolsulfonsäureamiden durchführbar sind, worin X die freie Aminogruppe darstellt, während bei den übrigen Verfahren X zweckmässig einen die Bildung der Aminogruppe erlaubenden Rest X3 darstellt.
Die genannten, allfälligen Umwandlungen des Restes X in die Aminogruppe können in an sich bekannter Weise erfolgen.
Durch Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbare Reste sind z.B. Acylaminogruppen, vor allem aliphatische Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyaminogruppen, z.B. die Carbäthoxyaminogruppe, Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl- oder Caproylaminogruppe, vor allem aber die Acetylaminogruppe, Dihalogenphosphorylaminogruppen, z.B. die Dichlorphosphorylaminogruppe, oder Methylidenaminogruppen, wie z.B.
Alkyliden- oder Benzylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden- oder Benzylidenaminogruppe. So kann man auch Ausgangsstoffe der Formel
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verwenden, worin Ro den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z.B. auch einer Alkandicarbonsäure darstellt und Z die eingangs gegebene Bedeutung hat, und vor allem Halogen darstellt.
Ein durch Reduktion in die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist beispielsweise eine durch Hydrogenolyse spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenzoxyaminogruppe oder die Nitrogruppe, oder eine Azogruppe, wie eine Aryl-, vor allem Phenylazogruppe, wobei im letzteren Fall besonders eine Verbindung der Formel
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als Ausgangsmaterial verwendet wird, worin Z die eingangs gegebene Bedeutung hat und vor allem Halogen bedeutet.
Die Hydrolyse, bzw. Reduktion der genannten Gruppen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren besteht darin, dass man p-Acetylamino-benzolsulfochlorid mit einem Amino-1-phenyl-1, 1,2,3 -triazol umsetzt und das Kondensa- tionsprodukt hydrolysiert.
Die allfällige Nl-Acylierung kann in üblicher Weise unter Verwendung N1-acylierender Mittel durchgeführt werden. Solche sind vor allem Säureanhydride oder -halogenide, wie -chloride. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart basischer Mittel, wie anorganischer oder organischer Basen, z.B. Alkalicarbonaten oder tertiären Aminen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin oder 1,6-Bis-di- methylamino-hexan, und in Gegenwart inerter Verdün nungsmittel, insbesondere organischer Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol, halogenierter Kohlenwasserstoffe, z.B.
Methylenchlorid oder Chloroform, Dimethylformamid, niederer aliphatischer Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder gegebenenfalls der basischen Mittel selbst, wie z.B. Pyridin, oder Mischungen davon, wie besonders Pyridin-Aceton, durchgeführt. Vorteilhaft arbeitet man in möglichst wasserfreiem Medium.
Wird ein Säurehalogenid verwendet, so kann man auch ein Metallsalz des Sulfonamids, z.B. ein Alkalisalz oder besser das Silbersalz, verwenden, wodurch sich die oben empfohlene Beifügung basischer Mittel erübrigt. Ihrer zusätzlichen Verwendung, z.B. als Verdünnungsmittel, steht aber nichts im Weg.
Bei der allfälligen Nl-Acylierung von Verbindungen, in denen X die Aminogruppe bedeutet, ist darauf zu achten, dass die Reaktion unter milden Bedingungen und unter Verwendung etwa äquimolekularer Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt wird um zu vermeiden, dass N1,N4-Bis-acylverbindungen oder, durch Acylwanderung, N-Acylverbindungen entstehen. Vorteilhaft arbeitet man deshalb bei niederer Temperatur, z.B. unter 400, wie zwischen 100 und 300, und in wasserfreiem Medium. Bei Verwendung der Säurehalogenide empfiehlt es sich, von den Metallsalzen des Sulfonamids, wie dem Silbersalz, auszugehen.
Von den neuen Aminobenzolsulfonamiden, welche am N,-Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom enthalten, lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z.B. durch Umsetzung mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, wie z.B. Hydroxyden von Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyden, oder organischen Aminen.
Die Salze der Sulfonamidverbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Sulfonamidverbindungen dienen, indem man die Sulfonamidverbindungen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Sulfonamidverbindungen freisetzt.
Die erfindungsgemässen Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder als Salz verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Die zum Teil bekannten 4-Amino-1-phenyl-1,2,3-tn azole kann man überraschenderweise in sehr guter Ausbeute erhalten, wenn man ein entsprechendes Phenylazid mit Propiolsäure-tert.-butylester umsetzt, diesen Ester mit Methanol oder Äthanol ümestert, den erhaltenen Methyl- bzw. Äthylester mit Ammoniak in das Amid überführt und das so erhaltene Amid einem Hofmann Abbau unterwirft.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, vielche das aktive Material in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen wirksamen Verbindungen können aber auch in der Veterinärmedizin in Form von Veterinärpräparaten, oder auch als Zusätze von Tierfuttermitteln Verwendung finden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zur Lösung von 7,5 g l-Phenyl-4-amino-1,2,3-triazol- hydrochlorid in 100 cm3 abs. Pyridin gibt man unter Rühren bei 100 portionsweise 10 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid, belässt darauf während 1 Stunde bei Raumtemperatur und erwärmt anschliessend während 2 Stunden auf u0-800. Darauf kühlt man ab und setzt 400 cm3 4n-Salzsäure zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und darauf aus 750 cm Methanol umgelöst. Das erhaltene Produkt, I-Pllenyl-4-(p-acetylamino-benzol-sulfonamido)-1, 1 ,2,3-tri- azol [F. 218-2190 (unter Zersetzung)] wird mit 100 cm3 2n-Natronlauge gelöst.
Die Lösung kocht man während 2 Stunden am Rückfluss, kühlt darauf ab und stellt das pH mit Salzsäure auf 7. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus 250 cm3 Methanol umgelöst, und man erhält 1 -Phenyl-4-(p-ami nobenzolsulfonamido)- 1 ,2,3-triazol der Formel
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als farblose Nadeln vom F. 184-186 .
Versetzt man das erhaltene 1 -Phenyl-4-(p-amino-ben- zolsulfonamido)-l 1,2,3 -triazol in Aceton und Pyridin mit Essigsäureanhydrid, so erhält man das N1-Acetyl-l-phe nyl-(p-amino-benzolsulfonamido)- 1 3-triazol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 -Phenyl-4- -amino-l 1,2,3 -triazol-hydrochlorid kann wie folgt herge- stellt werden:
Eine Lösung von 30 g Phenylazid und 30 g Propiolsäure-tert.butylester in 50 cm3 abs. Toluol werden im Rohr während 20 Stunden auf 1000 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Den krist. Rückstand löst man aus Isopropanol um und er hält 1 1-Phenyl-1, 2, ,2,3-triazol-4-carbonsäure-tert. butylester vomF. 1000
51,8 g dieser Verbindung werden mit 1 Liter methanolischer Salzsäure 4 Stunden am Rückfluss gekocht.
Darauf dampft man zur Trockne ein und löst den Rückstand aus Methanol um. Man erhält 1-Phenyl-1,2,3-tri- azol-4-carbonsäuremethylester vom F. 1210.
37 g dieses Methylesters werden mit 250 cm3 flüssigem Ammoniak im Autoklaven 4 Stunden auf 80-900 erhitzt. Man kühlt darauf ab, lässt den überschüssigen Ammoniak abdampfen, löst den krist. Rückstand aus Alkohol um und erhält 1-Phenyl-1, 1,2,3 -triazol-4-carbon- säureamid vom F. 229-2310.
300 cm3 2n-Natronlauge werden bei 0 mit 20 g Brom versetzt. Darauf setzt man 20,4 g 1 -Phenyl- 1,2,3- -tnazol-4-carbonsäureamid zu, lässt 1 Stunde bei 00, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und kocht darauf während 4 Stunden am Rückfluss. Nach dem Kühlen extrahiert man mehrmals mit Chloroform, zieht darauf diesen Extrakt mit verd. Salzsäure aus, und dampft die Salzsäureschicht im Vakuum zur Trockne ein.
Der krist. Rückstand wird aus Salzsäure umgelöst und man erhält I-Phenyl-4-amino-l 1 ,2,3-triazol-hydrochlorid vom F. 184-1860. Die auf übliche Weise hergestellte entsprechende freie Base schmilzt nach Umlösen aus Isopropanol bei 104-1050.
Beispiel 2
Man löst 6,3 g 4-(p-Aminobenzolsulfonamido) 1 -phe- nyl-l,2,3-tnazol in einem Gemisch von 50 ml abs. Aceton und 3,2 ml abs. Pyridin, versetzt tropfenweise innert einigen Minuten mit 2 ml Acetanhydrid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von 200 ml Wasser und 1 ml konz. Ammoniak scheidet sich ein öl ab, das langsam kristallisiert. Man löst aus der lOfa- chen Menge Acetonitril um und erhält N1-Acetyl-4-(p -aminobenzolsulfonamido)- 1 -phenyl- 1,2,3 -triazol der Formel
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vom F. 181-1830 (u. Zers.).
Beispiel 3
Zur Lösung von 0,8 g Natrium in 50 ml abs. Alkohol gibt man 6 g Sulfanilamid und verdampft die erhaltene Suspension nach gutem Durchrühren zur Trockne. Den farblosen kristallinen Rückstand suspendiert man darauf in 50 ml abs. Dimethylformamid, setzt 6 g 5-Chlor-1 -phenyl-1,2,3-triazo1 zu und rührt das erhaltene Gemisch während 3 Stunden bei 50-600. Sodann wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Den zurückbleibenden farblosen Syrup versetzt man mit 100 ml Wasser und 2 ml Eisessig, worauf nach einigem Stehenlassen bei 0 Kristalle erhalten werden. Diese löst man aus Methanol um und erhält 5-(p-Aminobenzolsulfonamido)- 1 -phenyl- 1,2,3 -triazol der Formel
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vom F. 196-1980 (u. Zers.).
Beispiel 4
Zur Lösung von 10 g 4-Amino-5-methyl-l -phenyl-1, 2,3-triazol-hydrochlorid in 50 ml abs. Pyridin gibt man bei 0 portionsweise unter Rühren 12 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid, rührt darauf 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 60-700. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 250 ml Wasser, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie gut mit Wasser.
Das so erhaltene rohe 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonami- do)-5-methyl-1-phenyl-1, 2, 3-triazol vom F. 2510 (u.Zers.) löst man in 200 ml 2-n. Natronlauge, kocht während 2 Stunden am Rückfluss und bringt nach dem Abkühlen den pH-Wert der Lösung auf 7. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Alkohol umgelöst.
Man erhält 4-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-methyl- 1 - -phenyl-l ,2,3-triazol der Formel
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vom F. 191-1920.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-5-me thyl-l-phenyl-1,2.3-triazol-hydrochlorid lässt sich beispielsweise wie folgt herstellen:
Zur Lösung von 13 ml Brom in 600 ml 2-n. Natronlauge gibt man bei 0 44 g 5-Methyl-l-phenyl-l.2,3-tri- azol-4-carbonsäureamid und kocht die erhaltene Lösung nach einigem Stehenlassen während 6 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform, zieht dieses mit wässriger 2-n. Salzsäure aus und verdampft diesen Auszug im Vakuum zur Trockne. Den kristallinen Rückstand löst man aus Methanol um und erhält das Hydrochlorid von 4-Amino-5-methyl-l-phenyl -1,2,3-triazol als farblose Kristalle vom F. 191-1920 (u.
Zers.).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 10,8 8 g 4-Amino-1-(p-chlorphe- nyl)-1,2,3-triazol in 200 ml absolutem Pyridin gibt man portionenweise 14,8 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid, lässt die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und rührt anschliessend 2 Stunden bei 70-800.
Dann lässt man sie über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Die klare dunkelrote Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Der ölige Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgeschlämmt und leicht erwärmt bis die Masse kristallin ist. Das Gemisch wird auf 0 abgekühlt und der Niederschlag abgenutscht. Die erhaltenen Kristalle werden mit 150 ml 2n Natronlauge und Aktivkohle erwärmt und die Lösung durch Diatomeenerde filtriert.
Das Filtrat wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von ungefähr 6 gebracht und auf 0 abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 4-(p-Acetylaminoben zolsulfonamido)- 1 -(p-chlorphenyl)- 1,2,3 -triazol schmilzt bei 230-2310 (unter Zers.).
13,8 g dieser Verbindung werden in 300 ml 2 n-Natronlauge 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wird Aktivkohle zugegeben und durch Diatomeenerde filtriert.
Das Filtrat wird durch vorsichtige Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert von ungefähr 7 gebracht, auf 0 abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die Umkristallisation aus 1300 ml Methanol liefert das 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)- 1 -(p-chlorphe- nyl)-1,2,3-triazol der Formel
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in Form von farblosen Kristallen von F. 220- 2210 (u.
Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-l-(p -chlorphenyl)-l,2,3-triazol (F. 162 - 1630) kann z.B. durch Kondensation von p-Chlorphenylazid mit Propiolsäure zur 1-(p-Chlorphenyl)-1, 1,2,3 -triazol-4-carbonsäure F. 165- 1660), Versetzen der Letzteren mit Thionylchlorid zum Säurechlorid, Umsetzen des Säurechlorids mit Natrium azid zum 1-(p-Chlorphenyl)-1, 2, ,2,3-triazol-4-carbonsäureazid (F. 143 - 1440), Umlagern dieses Azids in Äthanol zum 1 -(p-Chlorphenyl)-4-carbäthoxyamino- 1,2,3 -triazol (F. 165 - 1670) und Hydrolyse des Letzteren erhalten werden.
Process for the production of new sulfonamides
The present invention relates to a process for the preparation of (p-aminobenzenesulfonamido) -l-phenyl-1, 1,2, 3-triazoles and optionally the salts and Nl-acyl derivatives of these compounds.
In the new compounds, the p-aminobenzenesulfonamido radical is preferably in the 4-position.
The phenyl radical in position 1 can be unsubstituted or substituted one or more times. Particularly suitable substituents are lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl or butyl, lower alkoxy radicals such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy, halogen atoms such as chlorine, bromine or fluorine, or the pseudohalogen trifluoromethyl.
The triazole ring can have further substituents, for example it can be replaced by lower alkyl radicals, e.g. by the above, be C-substituted.
The salts are e.g. To mention metal salts, in particular those with alkali, alkaline earth or earth metals, such as sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum.
Nl-acyl derivatives that may be mentioned in particular are those in which the acyl radical is a lower aliphatic, or an aromatic or araliphatic carboxylic acid radical, preferably the radical of a fatty acid, e.g. a lower fatty acid such as a carbalkoxy radical, e.g. the carbethoxy radical, the propionyl, butyryl, valeryl or caproyl radical, or a higher fatty acid, e.g. the lauroyl, palmityl or oleyl radical, a phenyl fatty acid such as phenylacetic acid, or a benzoic acid such as benzoic acid. However, the acyl radical is primarily the acetyl radical.
The new sulfonamides, their salts and N1-acyl derivatives have good antibacterial properties. For example, when experimentally infected in animals, e.g. in mice, a very good healing effect against a wide variety of gram-positive and gram-negative bacteria, e.g. Staphylococci and coli bacilli. They have advantages over comparable known compounds. They can therefore be used as chemotherapeutic agents, e.g. find use in bacterial infections. But they are also suitable as additives to animal feed and can serve as intermediate products for the manufacture of other valuable chemotherapeutic agents.
Particularly noteworthy is the l-phenyl-4- (p-ami no-benzenesulfonamido) -1 3-triazole of the formula
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and the salts and N5-acyl, especially acetyl, derivatives of these compounds.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that a corresponding Y-1-phenyl-1,2,3-triazole or a salt thereof is mixed with a compound of the formula
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or a salt thereof, where the radicals Y and Z are radicals forming the bridge of the formula -NH- with condensation and X represents the amino group or a radical X1 which can be converted into the amino group by reduction or hydrolysis, the bis-pX-benzenesulfonyl compounds obtained, if any cleaves to the mono-pX-benzenesulfonyl compounds and converts this into the amino group by reduction or hydrolysis in compounds obtained which contain the radical X1. If desired, the compounds obtained can be NI-acylated.
These reactions can take place in a manner known per se with the groups known from sulfonamide chemistry.
So you can e.g. condense a p-X-benzenesulfonic acid halide, especially the chloride, with an amino-1-phenyl 1,2,3-triazole, where X has the meaning given above and where the usual condensing agents, e.g. Alkali carbonates, but especially tertiary organic bases such as pyridine, picoline, lutidine, collidine, lower trialkylamines such as trimethyl- or triethylamine, or N, N'-tetraalkyl-diaminoalkanes, such as e.g. N, N'-Te tramethyl-w, w'-diaminohexane or the aminotriazole itself, and optionally the usual diluents such as benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, methyl ethyl ketone, acetone, dioxane, nitrobenzene and the like.
Can be used. Depending on the reaction conditions, such as condensing agents, reaction temperature, diluent or the use of an excess of sulfonic acid halide, bis-p -X-benzenesulfonyl compounds can be obtained as by-products or mainly, which can be obtained in a manner known per se, optionally simultaneously with the conversion of X. to convert into the amino group in the mono-pX-benzenesulfonyl compounds. So you can use the bis connections e.g. by hydrolysis or aminolysis, if appropriate simultaneously with any hydrolysis of the radical X, into the monocompounds.
But you can also use a compound of the formula
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where X has the meaning given, react with a Y-1-phenyl-1,2,3-triazole, where Y is a radical which can be exchanged for the p-X-benzenesulfonylamino group. Y is e.g. a free or appropriately substituted, such as alkylated or benzylated mercapto group, an alkylsulfonyl, such as methylsulfonyl group, an ammonium group or a halogen atom. This implementation takes place in the usual way.
It is advantageous to use halogen-1-phenyl-1,2,3-triazoles, such as chlorine-1-phenyl-1,2,3-triazoles, or ammonium-1-phenyl-1,2,3- triazole salts, such as from trialkylammonium-1-phenyl-l 3-triazole salts, e.g. from the halides. If you start from halogen, alkylsulfonyl or ammonium compounds, then the p-X -benzenesulfonic acid amide is advantageously used in the form of a metal salt, e.g. an alkali or alkaline earth metal salt, or works in the presence of such salts forming condensation agents.
When using the alkylsulfonyl or ammonium-1-phenyl-1, 2,3-triazoles, the use of an acid amide, such as a lower alkanoyl amide, e.g. Acetamide or dimethylformamide, proven to be particularly advantageous as diluents.
The latter processes, starting from the halogen, alkylsulfonyl or ammonium-l-phenyl-l, 2,3-triazoles, have the advantage that they can be carried out very well with pX-benzenesulfonic acid amides, in which X represents the free amino group, while in the remaining processes, X expediently represents a radical X3 which allows the formation of the amino group.
The mentioned, possible conversions of the radical X into the amino group can take place in a manner known per se.
Residues convertible to the amino group by hydrolysis are e.g. Acylamino groups, especially aliphatic acylamino groups such as carbalkoxyamino groups, e.g. the carbethoxyamino group, alkanoylamino groups such as the propionyl, butyryl or caproylamino group, but especially the acetylamino group, dihalophosphorylamino groups, e.g. the dichlorophosphorylamino group, or methylidene amino groups, e.g.
Alkylidene or benzylidene amino groups, especially the isopropylidene or benzylidene amino group. So you can also use starting materials of the formula
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use, in which Ro is the acyl radical of a dibasic acid, especially carbonic acid, or e.g. also represents an alkanedicarboxylic acid and Z has the meaning given at the beginning and, above all, represents halogen.
A radical which can be converted into the amino group by reduction is, for example, an acylamino group which can be cleaved by hydrogenolysis, such as the carbobenzoxyamino group or the nitro group, or an azo group, such as an aryl, especially phenylazo group, in the latter case especially a compound of the formula
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is used as starting material, in which Z has the meaning given at the beginning and in particular is halogen.
The hydrolysis or reduction of the groups mentioned can be carried out in a manner known per se.
A particularly advantageous process consists in reacting p-acetylamino-benzenesulfochloride with an amino-1-phenyl-1,1,2,3-triazole and hydrolyzing the condensation product.
Any N1-acylation can be carried out in a customary manner using N1-acylating agents. These are primarily acid anhydrides or halides, such as chlorides. The reaction is conveniently carried out in the presence of basic agents, such as inorganic or organic bases, e.g. Alkali carbonates or tertiary amines, such as pyridine, picoline, lutidine, collidine, trimethylamine, triethylamine, tributylamine or 1,6-bis-dimethylamino-hexane, and in the presence of inert diluents, especially organic solvents such as dioxane, benzene, toluene, halogenated hydrocarbons, e.g.
Methylene chloride or chloroform, dimethylformamide, lower aliphatic ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, or optionally the basic agents themselves, such as e.g. Pyridine, or mixtures thereof, such as especially pyridine-acetone carried out. It is advantageous to work in a medium that is as water-free as possible.
If an acid halide is used, a metal salt of the sulfonamide, e.g. Use an alkali salt or, better still, the silver salt, which eliminates the need to add basic agents as recommended above. Your additional use, e.g. as a diluent, but nothing stands in the way.
In any Nl-acylation of compounds in which X is the amino group, care must be taken that the reaction is carried out under mild conditions and using approximately equimolecular amounts of the reactants in order to avoid N1, N4-bis-acyl compounds or , through acyl migration, N-acyl compounds arise. It is therefore advantageous to work at a low temperature, e.g. below 400, such as between 100 and 300, and in an anhydrous medium. When using the acid halides, it is advisable to start from the metal salts of the sulfonamide, such as the silver salt.
Salts can be obtained in the usual way from the new aminobenzenesulfonamides, which still contain a hydrogen atom on the N, nitrogen atom, e.g. by reaction with bases, in particular with therapeutically useful bases, such as e.g. Hydroxides of alkali, alkaline earth or earth metals, e.g. Sodium, potassium or calcium hydroxides, or organic amines.
The salts of the sulfonamide compounds can also be used to purify the sulfonamide compounds obtained by converting the sulfonamide compounds into the salts, separating them and in turn liberating the sulfonamide compounds from the salts.
The starting materials according to the invention can also be formed under the reaction conditions or used as a salt.
The starting materials are known or can be produced by methods known per se.
The partially known 4-amino-1-phenyl-1,2,3-tnazoles can surprisingly be obtained in very good yield if a corresponding phenyl azide is reacted with tert-butyl propiolate and this ester is transesterified with methanol or ethanol , the methyl or ethyl ester obtained is converted into the amide with ammonia and the amide obtained in this way is subjected to Hofmann degradation.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations, may contain the active material in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical administration.
The new active compounds can, however, also be used in veterinary medicine in the form of veterinary preparations or as additives to animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To dissolve 7.5 g of l-phenyl-4-amino-1,2,3-triazole hydrochloride in 100 cm3 of abs. 10 g of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride are added in portions to pyridine while stirring at 100, then left for 1 hour at room temperature and then heated to u0-800 for 2 hours. It is then cooled and 400 cm3 of 4N hydrochloric acid are added. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and then redissolved from 750 cm of methanol. The product obtained, I-pllenyl-4- (p-acetylamino-benzene-sulfonamido) -1, 1, 2,3-triazole [F. 218-2190 (with decomposition)] is dissolved with 100 cm3 of 2N sodium hydroxide solution.
The solution is refluxed for 2 hours, then cooled and the pH is adjusted to 7 with hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and redissolved from 250 cm3 of methanol, and 1-phenyl-4- (p- ami nobenzolsulfonamido) - 1, 2,3-triazole of the formula
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as colorless needles from F. 184-186.
If the 1-phenyl-4- (p-amino-benzenesulfonamido) -l 1,2,3 -triazole obtained in acetone and pyridine is treated with acetic anhydride, the N1-acetyl-1-phenyl- (p -amino-benzenesulfonamido) - 1 3-triazole.
The 1-phenyl-4-amino-1,2,3-triazole hydrochloride used as starting material can be prepared as follows:
A solution of 30 g of phenyl azide and 30 g of tert-butyl propiolate in 50 cm3 of abs. Toluene are heated to 1000 in the tube for 20 hours. After cooling, it is evaporated to dryness in vacuo. The krist. The residue is redissolved from isopropanol and it keeps 1 1-phenyl-1, 2,, 2,3-triazole-4-carboxylic acid tert. butyl ester from F. 1000
51.8 g of this compound are refluxed with 1 liter of methanolic hydrochloric acid for 4 hours.
It is then evaporated to dryness and the residue is dissolved in methanol. 1-Phenyl-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid methyl ester with a melting point of 1210 is obtained.
37 g of this methyl ester are heated to 80-900 for 4 hours with 250 cm3 of liquid ammonia in an autoclave. It is then cooled, the excess ammonia is allowed to evaporate and the crystal is dissolved. A residue from alcohol and 1-phenyl-1, 1,2,3-triazole-4-carboxylic acid amide of F. 229-2310.
300 cm3 of 2N sodium hydroxide solution are mixed with 20 g of bromine at 0. 20.4 g of 1-phenyl-1,2,3-tnazole-4-carboxamide are then added, the mixture is left to stand for 1 hour at 00, then for 2 hours at room temperature and then refluxed for 4 hours. After cooling, the mixture is extracted several times with chloroform, this extract is then extracted with dilute hydrochloric acid, and the hydrochloric acid layer is evaporated to dryness in vacuo.
The Krist. The residue is redissolved from hydrochloric acid and I-phenyl-4-amino-l 1,2,3-triazole hydrochloride with a melting point of 184-1860 is obtained. The corresponding free base, prepared in the usual way, melts at 104-1050 after being redissolved from isopropanol.
Example 2
6.3 g of 4- (p-aminobenzenesulfonamido) 1-phenyl-1,2,3-tnazole are dissolved in a mixture of 50 ml of abs. Acetone and 3.2 ml of abs. Pyridine, 2 ml of acetic anhydride are added dropwise within a few minutes and the mixture is stirred overnight at room temperature. After adding 200 ml of water and 1 ml of conc. Ammonia separates out an oil that slowly crystallizes. The 10-fold amount of acetonitrile is redissolved and N1-acetyl-4- (p -aminobenzenesulfonamido) -1-phenyl-1,2,3-triazole of the formula is obtained
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from F. 181-1830 (and decomp.).
Example 3
To dissolve 0.8 g of sodium in 50 ml of abs. 6 g of sulfanilamide are added to alcohol and the suspension obtained is evaporated to dryness after thorough stirring. The colorless crystalline residue is then suspended in 50 ml of abs. Dimethylformamide, 6 g of 5-chloro-1-phenyl-1,2,3-triazo1 are added and the mixture obtained is stirred for 3 hours at 50-600. It is then evaporated to dryness in vacuo. The remaining colorless syrup is mixed with 100 ml of water and 2 ml of glacial acetic acid, whereupon crystals are obtained after standing for some time at 0. This is redissolved from methanol and 5- (p-aminobenzenesulfonamido) -1-phenyl-1,2,3-triazole of the formula is obtained
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from F. 196-1980 (and decomp.).
Example 4
To dissolve 10 g of 4-amino-5-methyl-1-phenyl-1, 2,3-triazole hydrochloride in 50 ml of abs. Pyridine is added a little at a time with stirring to 12 g of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride, then stirred for 1 hour at room temperature and 3 hours at 60-700. After cooling, 250 ml of water are added, the precipitated crystals are filtered off with suction and washed well with water.
The crude 4- (p-acetylaminobenzenesulfonamido) -5-methyl-1-phenyl-1, 2, 3-triazole obtained in this way, having a melting point of 2510 (u. Decomp.), Is dissolved in 200 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution, refluxed for 2 hours and, after cooling, brings the pH of the solution to 7. The precipitated crystals are suction filtered and redissolved from alcohol.
4- (p-Aminobenzenesulfonamido) -5-methyl-1 - -phenyl-1,2,3-triazole of the formula is obtained
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from F. 191-1920.
The 4-amino-5-methyl-1-phenyl-1,2,3-triazole hydrochloride used as starting material can be prepared as follows, for example:
To dissolve 13 ml of bromine in 600 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is added to 44 g of 5-methyl-1-phenyl-1,2,3-triazole-4-carboxamide at 0.25 and the resulting solution is refluxed for 6 hours after standing for a while. After cooling, it is extracted with chloroform, this is drawn off with aqueous 2-n. Hydrochloric acid and evaporates this extract to dryness in a vacuum. The crystalline residue is redissolved from methanol and the hydrochloride of 4-amino-5-methyl-1-phenyl -1,2,3-triazole is obtained as colorless crystals from F. 191-1920 (u.
Dec.).
Example 5
14.8 g of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride are added in portions to a solution of 10.8 8 g of 4-amino-1- (p-chlorophenyl) -1,2,3-triazole in 200 ml of absolute pyridine Stand for hour at room temperature and then stir for 2 hours at 70-800.
They are then left to stand at room temperature overnight. The clear, dark red solution is evaporated to dryness in vacuo. The oily residue is slurried in 300 ml of water and gently warmed until the mass is crystalline. The mixture is cooled to 0 and the precipitate is filtered off with suction. The crystals obtained are heated with 150 ml of 2N sodium hydroxide solution and activated charcoal and the solution is filtered through diatomaceous earth.
The filtrate is brought to a pH of approximately 6 with glacial acetic acid and cooled to 0. The precipitated crystals are separated off, washed with water and dried. The 4- (p-acetylaminobenzenesulfonamido) -1 - (p-chlorophenyl) -1,2,3 -triazole thus obtained melts at 230-2310 (with decomposition).
13.8 g of this compound are refluxed for 2 hours in 300 ml of 2N sodium hydroxide solution, then activated charcoal is added and the mixture is filtered through diatomaceous earth.
The filtrate is brought to a pH of about 7 by carefully adding glacial acetic acid, cooled to 0 and the crystals which have precipitated out are separated off by filtration. Recrystallization from 1300 ml of methanol gives 4- (p-amino-benzenesulfonamido) -1 - (p-chlorophenyl) -1,2,3-triazole of the formula
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in the form of colorless crystals from F. 220-2210 (u.
Dec.).
The 4-amino-1- (p -chlorophenyl) -1, 2,3-triazole (F. 162-1630) used as starting material can e.g. by condensation of p-chlorophenyl azide with propiolic acid to give 1- (p-chlorophenyl) -1, 1,2,3 -triazole-4-carboxylic acid F. 165-1660), treatment of the latter with thionyl chloride to form the acid chloride, reaction of the acid chloride with sodium azide to 1- (p-chlorophenyl) -1, 2,, 2,3-triazole-4-carboxylic acid azide (F. 143 - 1440), rearrangement of this azide in ethanol to 1 - (p-chlorophenyl) -4-carbethoxyamino- 1,2,3-triazole (F. 165-1670) and hydrolysis of the latter can be obtained.