Verfahren zur Herstellung von neuen antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen antimikrobisch wirksamen ci-Nitrofu- randerivaten der Formel
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in der n 0, 1 oder 2 und Rt und R2 Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Arylrest oder einen Acylrest, z. B.
einen Halogenacylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aminoacylrest bedeuten.
Diese neuen Nitrofuranderivate besitzen eine starke und im Vergleich zu anderen als Chemotherapeutica bereits bekannten Nitrofuranderivaten überlegene Wirksamkeit.
Die Substituenten Rt und R2 können niedere verzweigte oder unverzweigte Alkylreste sein, wie etwa Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Amyl- oder ähnliche Reste, ferner Phenyloder substituierte Phenylreste, wie etwa Halophenyl-, Dihalophenyl-, niedrig Alkoxyphenyl- di-niedrig Alkoxyphenyl-, niedrig Alkylphenyl-, di-niedrig Alkylphenyl und dergleichen Reste, oder Acylreste, wie etwa niedrige Alkanoylreste, beispielsweise Acetyl-, Propionyl- oder dergleichen Reste, oder Aroylreste, wie Benzoylreste und dergleichen, oder monocyclische hetero- cyclische Acylreste, wie Furoyl-, Morpholinoacetyloder Morpholinopropionylreste, oder halo- oder nitrosubstituierte Acylreste der genannten Arten, wie etwa Chloracetyl-, Chlorpropionyl-, Nitrofuroyl-, Nitrobenzoyl-,
4-Niedrigalkylpiperazino-niedrigalkyl-rste und dergleichen, oder Aminoacylreste wie Amino-niedrigalkylreste, beispielsweise Aminoacetylreste, oder auch Aminocarbonylreste.
Nitrofuranderivate sind bereits als antimikrobisch wirksame Heilmittel bekannt, jedoch wurde gefunden, dass Verbindungen der obigen allgemeinen Formel bestimmte Vorteile aufweisen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit einer freien Aminogruppe und insbesondere Verbindungen mit einer einzigen Vinylbrücke (n=1).
Die neuen Verbindungen zeigen gegenüber bekannten Verbindungen besondere Vorteile bei der Bekämpfung von Infektionen, welche durch Bakterien oder Fungi verursacht werden wie etwa durch Staphylokokken, Escherichia, Klebsiella, Candida und Trichphyton.
Sie sind insbesondere wirksam gegen Infektionen, die durch Trichomonae wie etwa T. vaginalis und T. foeti verursacht werden.
Die neuen Verbindungen können oral in den üblichen Formen in Mengen von etwa 10 bis 200 mg/ kg/Tag oder topisch in Cremen oder Salben mit einer Konzentration von etwa 0,05 bis 2 O/o verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Furanderivate der Formel
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an der Stelle 5 des Furanrings nitriert, indem man sie mit Salpetersäure und Acetanhydrid umsetzt.
Diese Nitrierung erfolgt vorzugsweise bei etwa -20" C.
Beispiel I
60 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Rühren und Kühlung bei -150 C mit 24 ml HNO3 (d = 1,52) versetzt. Bei der gleichen Temperatur wurden 11,2 g 3-Acetylamino-5-[ss-(2-furyl)-vinyl]- 1,2,4-oxadiazol portionsweise eingetragen. Die Substanz ging zunächst in Lösung, es schieden sich jedoch schon bald feine Kristalle ab. Gegen Ende des Eintragens hatte sich ein dicker Kristallbrei gebildet. Es wurde noch 30 Minuten gerührt, dann abgesaugt und mit Eisessig nachgewaschen. Die Ausbeute betrug 6,0 g 3-Acetylamino-5-[ss-(5-nitro-2-furyl)- vinyl]-1,2,4-oxadiazol.
Schmelzpunkt 2530 C unter Zersetzung. Die Substanz lässt sich aus Eisessig umkristallisieren.
Zur Herstellung des Ausgangsproduktes wurden 5,8g 3-Amino-5- [ss-(2-furyl)-vinyl] 1,2,4-oxadiazols und 3,2 g Pyridin in 120 ml trockenen Chloroform suspendiert und unter Rühren tropfenweise mit 3,2 g Acetylchlorid versetzt. Das 3-Acetylamino-5-[ss-(2-furyl)-vinyl] 1,2,4-oxadiazol kristallisierte aus. Ausbeute: 5 g, Schmelzpunkt 183/85 . Aus der Mutterlauge erhielt man wietere 1,5 g nicht ganz reines Produkt.
Beispiel 2
Man kochte 1 g 3-Acetylamino-5- [ss-(5-mtro-2-fury- vinyl]-1,2,4-oxadiazol zusammen mit 20 ml einer 10 0/oigen alkoholischen Salzsäure am Rückfluss, kühlte ab und saugte die kräftig gelb gefärbten Kristalle ab. Ausbeute 0,6 g 3 -Amino-5-[ss-(5-ntro-2-furyl)-vinyl] 1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt: 232 unter Zersetzung.
Beispiel 3
Nitrierte man 11,5 g 3-Propionylamino-5-[ss-(2-furyl)- vinyl]-1,2,4-oxadiazol (Fp. 178/1800, dargestellt analog zur 3-Acetylaminoverbindung wie in Beispiel 2 beschrieben) analog Beispiel 1, so erhielt man 6 g 3-Propionylamino-5- [ss-(5-nitro2-furyl)-vinyl] -1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 202-2040 C.
Beispiel 4
Es wurde ein Nitriergemisch aus 60 ml Essigsäureanhydrid, 25 mol rauchender Salpetersäure (d = 1,51) und 0,1 g Bortrioxyd hergestellt, Man trug unter Rüh- ren6g 3-Chloracetylamino-5- [ss-(2-furyl)-vinyl] 1,2,4-oxadiazol ein (Temperatur -200) und rührte weiter 6 Stunden bei dieser Temperatur. Die Ausbeute betrug 3,2 g 3-Chloracetylamino-5-[ss-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -1 2,4-oxadiazol.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Eisessig 191/93 .
Beispiel 5
Aus 7,7 g 3-ss-Chlorpropionylamino-5- [ss-(2-furyl)- vinyl]-1,2,4-oxadiazol (Fp. 170/71 Zersetzung) erhielt man analog Beispiel 4 eine Ausbeute von 2,3 g 3-,6'-Chlorpropionylamino-5 -[ss-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 196/97 Zersetzung.
Beispiel 6
In ein Nitriergemisch aus 12 ml Essigsäureanhydrid, 5 ml HNO3 (d = 1,51) und 0,1 g B203 trug man bei -20"2g 3-Morpholinoacetylamino-5 [ss-(2-furyl)-vinyl]-1,2,4-oxadiazol ein. Die Substanz ging in Lösung. Man rührte noch 20 Minuten, gab das Reaktionsgemisch auf 50 g Eis, verdünnte mit der gleichen Menge Wasser und brachte die Lösung mit NaHCO3 auf pH 4. Es wurde filtriert und mit weiterem Natriumbicarbonat auf pH 6 gebracht.
Dabei kristallisierten 1,1 g 3 -Morpholinoacetylamino-5 tp-(5-ntro-2-furyl)-vinyl] 1,2,4-oxadiazol aus. Schmelzpunkt 164" unter Zersetzung. Die Substanz kann aus Dioxan umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 166/68 unter Zersetzung.
Das Ausgangsprodukt wurde wie folgt dargestellt:
12 g 3-Chloracetylaniiino-5-[ss-(2-furyl)-vinyl] 1,2,4-oxadiazol wurden mit 70 cm3 Tetrahydrofuran versetzt und dem Gemisch wurden auf einmal 17 g Morpholin hinzugefügt. Dabei ging der grösste Teil in Lösung. Nach kurzen Rühren bildete sich ein nicht mehr rührbarer dikker Brei, den man noch einen Tag stehen liess. Dann wurde abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Ausbeute nahezu quantitativ, Schmelzpunkt 170/75 .
Beispiel 7
Man kühlte 30 ml Essigsäureanhydrid auf -20" ab und tropfte 13 ml HNO3 (d = 1,51) hinzu. In die Nitrierlösung wurden bei gleicher Temperatur 5 g 3-(ss-Morpholinopropionylamino)-5- [ss-(-furyl)-vinyl]-1,2,4-oxadiazol eingetragen. Das Produkt ging rasch in Lösung. Nach 30 Minuten Rühren bei -20" schied sich ein gelbes Kristallisat ab. Ausbeute: 2,7 g, Schmelzpunkt 225 Zers.. Die Mutterlauge wurde auf Eis gegossen. Man erhielt weitere 1,2 g Produkt, Fp. 2250 unter Zersetzung. Gesamtausbeute: 3,7 g 3 -(ss-Morpholinopropionylamino)-5- [ss < (5-nitro-2-furyl)-vinyl)-1,2,4-oxadiazol in Form des salpetersauren Salzes. Durch längeres Rühren mit Natriumbicarbonatlösung wurde die freie Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt 150/52".
Das Ausgangsprodukt wurde wie folgt dargestellt:
In eine Mischung aus 200 ml Wasser und 35 g Morpholin trug man 18 g 3-ss-Chlorpropionyl-5-[ss-(2-furyl)- vinyl] -1,2,4-oxadiazol ein. Darauf wurde 2 Stunden bei 45" C gerührt und so lange bei 450 C (ca. 3 Stunden) gehalten, bis eine Probe des immer dicker werdenden Reaktionsgemisches sich klar in 2 n Salzsäure löste. Nach dem Abkühlen saugte man ab.
Ausbeute: 16 g 3 -(ss-Morpholinopropionylsamino)-5- [ss-(2-furyl)-vinyl]-1,2,4-oxadiazol.
Schmelzpunkt 176/77 .
Beispiel 8
In ein Nitriergemisch aus 15 ml Essigsäureanhydrid und 8 ml HNO3 (d = 1,51),wurden 2,5 g 3-(N-Acetyl)-äthylamino-5 [ss-(2-furyl)-vinyl]-1 2,4-oxadiazol eingetragen (Reaktionstemperatur -200). Man rührte 30 Minuten und goss auf Eis. Die sich abscheidende zähe, hellbraune Masse wurde noch einige Male mit Wasser behandelt und in wenig Äthanol aufgenommen.
Beim Stehen im Eisschrank kamen Kristalle. Man erhielt 0,65 g 3 -(N-Acetyl)-äthylamino-5-[ss-(5- nitro-2-furyl)-vinyl]-1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 82/85 . Die Substanz lässt sich aus Athanol umkristallisieren.
Die Darstellung des Ausgangsproduktes wird nachstehend beschrieben:
44g 3-Acetylamino-5- [ & 2-furyl)- vinyl] -1,2,4-oxadiazol wurden in 220 ml 2 n Natriummethylatlösung eingetragen. Man rührte eine Stunde. Dann wurde das Methanol im Vacuum abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml destilliertem Dimethylformamid aufgenommen.
Man fügte 78 g Äthyljodid hinzu und rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die klare Lösung wurde im Vacuum von Dimethylformamid befreit und mit Wasser versetzt. Man stellte mit verdünnter Salzsäure auf pH 7 ein und nahm den abgeschiedenen Sirup in Äther auf. Der Rückstand wurde mit Petroläther extrahiert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Das 3-(N-Acetyl)-äthylamino-5- [ss-(2-furyl)vinyl]-1,2,4-oxadiazol schmolz bei 73/76 .
Beispiel 9
In eine bei -20" hergstellte Mischung aus 325 ml Essigsäureanhydrid, 130 ml HNO3 (d = 1,51) und 0,7 g Bortrioxyd trug man 50,7 g 3-Acetylamino-5-(2-furyi)- 1 ,2,4-oxadiazol ein. Nach 30 Minuten Rühren war alles gelöst. Man rührte weitere 15 Minuten bei -10" und goss auf ausreichend Eis. Die klare Lösung wurde mit festem NaHCO3 auf pH 4 gebracht und über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Nach dem Absaugen erhielt man 44,9 g 3-Acetylamino-5-[5-nitro (2-furyl)] -1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 181/820 unter Zersetzung. Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan schmolz die Substanz bei 182/830.
Das Ausgangsprodukt wurde durch Acetylierung von 3-Amino-5 (2-furyl)-1,2,4-oxadiazol mit Acetylchlorid in Pyridin dargestellt. Schmelzpunkt 151".
Beispiel 10 lOg 3-Acetylamino-5- [5-Nitro-(2- furyl)] -1,2,4-oxadiazol und 200ml 1 0/obige alkoholische Salzsäure wurden 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Man engte die Mutterlauge ein und kristallisierte den Rückstand aus Äthanol.
Gesamtausbeute: 7,2 g 3-Amino-5- [5-nitro-(2-furyl)] i,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 200/2020.