AT345459B

AT345459B - Verfahren zur herstellung neuer acylierter 6-amino-2,2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)penamderivate

Info

Publication number: AT345459B
Application number: AT616976A
Authority: AT
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1974-03-12
Filing date: 1976-08-19
Publication date: 1978-09-25
Also published as: ATA616976A

Description

Gegenstand des Hauptpatents Nr. 338 418 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, antibakteriell wirksamen Penamderivaten der Formel
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1 eine Acylgruppetrazolyl)-penam nach dem Verfahren des Hauptpatents. Diese Verbindungen, die im Patent Nr. 338 418 nicht ausdrücklich genannt werden, zeigen besonders wertvolle antibakterielle Eigenschaften und besitzen insbesondere wesentliche Vorteile gegenüber der strukturell am nächsten verwandten, im Patent beschriebenen Analoga.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Z 1 einen der Reste
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bedeutet, worin Z2 ein Wasserstoffatom, einen Alkanolrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, nach Patent Nr.

338 418, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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worin R2 Wasserstoff oder eine Tetrazolylpenamstickstoff-Schutzgruppe darstellt, mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel
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worin Z1 vorstehende Bedeutung hat, m = 1 und n = 0, oder m = 0 und n = 1 bedeuten, acyliert und im Falle m für 0 steht, die erhaltene Verbindung mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel
Z'-COOH umsetzt und gegebenenfalls die Tetrazolyl-Schutzgruppe entfernt und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich als Derivate von"Penam"bezeichnen, das von Sheehan et. al. in Journal of the American Chemical Society, 75,3293 [1953] als folgende Struktur definiert wurde :
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Der Ausdruck Penam sagt normalerweise zwar nichts über die Stereochemie aus, jedoch entspricht die absolute Stereochemie (absolute Konfiguration) der neuen Verbindungen in den 3-, 5- und 6-Stellungen derjenigen, die in den normalerweise durch Fermentation erhaltenen Penicillinen festgestellt wurde. Ausserdem befindet sich in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen das asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatom in der mit dem C -Atom des Penamkerns verknüpften Seitenkette in der (R)-Konfiguration.

In Analogie zu der in der Peptid-Chemie verwendeten Nomenklatur und in Übereinstimmung mit der üblichen Praxis zur Benennung von Penam-Verbindungen wird diese auch als D-Konfiguration bezeichnet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind 5-substituierte Tetrazolverbindungen, wobei derartige Verbindungen in zwei Formen vorkommen können :
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In einer gegebenen Verbindung koexistieren diese beiden Formen in einem dynamischen tautomeren Gleichgewichtsgemisch. Der Einfachheit halber werden im vorliegenden die neuen Verbindungen nur in der Form gezeigt, worin das Wasserstoffatom sich in der 1-Stellung des Tetrazolringes befindet. Jedoch umfasst die Erfindung diejenigen Verbindungen, worin das Wasserstoffatom sich in der 1-Stellung des Tetrazolringes befindet als auch diejenigen Verbindungen, worin das Wasserstoffatom sich in der 2-Stellung des Tetrazolringes befindet sowie Gemische davon.

Die 4-Hydroxy-l, 5-naphthyridingruppe ist ein tautomeres System, das als 1, 4-Dihydro-4-oxo-1, 5- - naphthyridingruppe bezeichnet werden kann.

Zu den typischen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gehören solche, in denen Z einen Acetyl-, Propionyl-, Butonyl-, Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl- oder Propylsulfonylrest bedeutet.

Die Acylierung des 6-Aminopenamderivats kann in einer oder zwei Stufen erfolgen.

Bei der 2-stufigen Verfahrensweise wird das Ausgangsamin zuerst zu 6- (D-2-Amlno-2- [4-hydroxy- phenyl]-acetamido)-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)-penam, der Verbindung der Formel (III), umgesetzt und diese hierauf mit einem aktivierten Derivat der entsprechenden Carbonsäure der Formel (IV) acyliert :
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worin Z 1 vorstehende Bedeutung hat.

Die Carbonsäuren der Formel (IV), worin Z 1 folgenden Rest bedeutet
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Schotten-Baumann-Verfahren bezeichnet wird, wird das Säurehalogenid einer Lösung des Ausgangsmaterials in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem andern inerten Lösungsmittel bei oder etwas unterhalb Umgebungstemperatur zugesetzt, wobei der pH-Wert des Lösungsmittels zwischen etwa 6 und etwa 9 vor, während und nach der Zugabe gehalten wird.

Andere verwendbare aktivierte Derivate der Carbonsäuren der Formel (IV) sind aktive Ester. Verwendbare aktive Ester sind beispielsweise Phenylester, wie p-Nitrophenyl-und 2,4, 5-Trichlorphenylester ; Thioester, wie Thiolphenyl und Thiolmethylester und N-Hydroxyester, wie N-Hydroxysuccinimd-und N-Hydroxyphthalimidester. Diese Ester werden nach wohlbekannten Verfahren hergestellt, und die Acylierung wird zweckmässigerweise durchgeführt, indem man den aktiven Ester und die Verbindung der Formel (III) oder ein Salz davon in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie N, N-Dimethylformamid, N. N-Dimethylacetamid oder. N-Methylpyrrolidon löst.

Die Lösung wird etwa bei Umgebungstemperatur mehrere Stunden stehen gelassen, beispielsweise über Nacht, worauf das Produkt nach Standardmethoden isoliert wird. In vielen Fällen kann der in diesem Verfahren verwendete aktive Ester durch das entsprechende Säureazid oder durch das Imidazol oder Triazolamid ersetzt werden.

Ein aktiviertes Derivat der Carbonsäure der Formel (IV), das in dem speziellen Fall, in dem Z1 den Rest
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bedeutet, verwendet werden kann, ist ein gemischtes Anhydrid. Typischerweise wird ein Carboxylatsalz von 4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carbonsäure mit etwa 1 Moläquivalent eines Niederalkylohlorformiats in einem reaktionsinerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und etwa 20 C, vorzugsweise etwa OOC, behandelt. Geeignete Salze für dieses Verfahren sind Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze und tertiäre Aminsalze, wie Triäthylamin, Tributylamin, N-Äthylpiperidin, N,. N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin und Pyridinsalze.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und N, N-Dimethylformamid.

Das sich dabei bildende gemischte Carbonsäure-Kohlensäureanhydrid wird normalerweise in situ zum Acylieren der Verbindung der Formel (ni) verwendet. Dies wird normalerweise durchgeführt, indem man Lösungen des zuvor hergestellten gemischten Anhydrids und der Verbindung der Formel (III) mischt. Die Acylierung wird normalerweise bei einer Temperatur von etwa-30 und etwa 20 C, vorzugsweise etwa -10OC, durchgeführt und benötigt bis zur Beendigung einige Stunden. In den meisten Fällen werden das ge-
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gebracht.

Eine weitere Methode, die zur Acylierung einer Verbindung der Formel (m) mit 4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carbonsäure angewandt werden kann, besteht darin, dass man die Verbindung der Formel (III) mit 4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carbonsäure in Gegenwart von gewissen Mitteln in Kontakt bringt, die in der Technik dafür bekannt sind, dass sie Peptidbindungen bilden. Zu derartigen Mitteln gehören Carbodiimide, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Äthyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimid, Alkoxyacetylene wie beispielsweise Methoxyacetylen und ÄthoxyacetylenundN-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1, 2- - dihydrochinolin.

Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, d. h. in einem solchen, das zum Lösen der Reaktionsteilnehmer dient und nicht mit den Ausgangsmaterialien oder dem Produkt in unerwünschter Weise reagiert, wie beispielsweise Acetonitril, N,. N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon.

In der zweiten erfindungsgemässen Verfahrensweise werden die Verbindungen der Formel (II) hergestellt, indem man 6-Amino-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)-penam, die Verbindung der Formel (V), mit einem aktivierten Derivat der entsprechenden Carbonsäure der Formel (VI) acyliert.

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Auf Grund der Tatsache, dass die Carbonsäuren der Formel (IV), worin Z 1 den Rest
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bedeutet, dazu neigen zu decarboxylieren, werden aktivierte Derivate davon gewöhnlich direkt aus einer Verbindung der Formel
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Nachstehend werden Vergleichsdaten von wie vorstehend beschriebenen MIC für die neuen Verbindungen und ähnliche Verbindungen, die nicht unter die Erfindung fallen wiedergegeben, wobei alle Verbindungen die allgemeine Formel
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aufweisen.

Tabelle 1
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Tabelle II
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g/ml)Tabelle II (Fortsetzung)
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Die antibakterielle in vitro-Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (II) und deren Salze machen sie als industrielle antimikrobielle Wirkstoffe wertvoll, beispielsweise bei der Behandlung von Wasser, Schleimbekämpfung, Farbkonservierung und Holzkonservierung sowie für topische Anwendungenitn Desin- fektionsmittel. Im Falle der Verwendung dieser Verbindungen für topische Anwendungen ist es oft zweckmässig, den Wirkstoff mit einem nichttoxischen Trägerstoff zu vermischen, wie ein Pflanzen- oder Mineral- öl oder einer Emollient-Creme.

Gleicherweise kann er in flüssigen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkanole, Glykole oder deren Gemische, gelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen ist es zweckmässig, Konzentrationen des Wirkstoffs von etwa 0, 1 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, zu verwenden.

Ausserdem zeigen die Verbindungen der Formel (n) und deren pharmazeutisch verträgliche (d. h. nichttoxische) Salze aussergewöhnliche und unerwartete antibakterielle Wirksamkeit in vivo. Zur Bestimmung dieser Wirksamkeit wird die Testverbindung an Mäuse verabreicht, die durch intraperitoneale Injektion eines lethalen Inokulums von pathogenen Bakterien infiziert worden sind. Die Testverbindung wird auf subkutanem (SC) Wege unter Anwendung einer Mehrfachdosierung verabreicht. Das Inokulum der Bakterien reicht von der einfachen bis zur etwa 10fachen Menge, die zum Töten von 110% Mäusen unter den Testbedingungen erforderlich ist.

Am Ende des Tests wird die Wirksamkeit der Verbindung bestimmt, indem man die Anzahl der überlebenden der behandelten Tiere zählt und die Wirksamkeit der Verbindung als prozentuale Menge an überlebenden Tieren ausdrückt. Die Verbindungen der Formel (II) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zeigen wertvolle antibakterielle in vivo-Wirksamkeit gegen beispielsweise Stämme von Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa.

Die antibakterielle in vivo-Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (n) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze machen sie geeignet zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen in Säugern einschliesslich Menschen, insbesondere bei Verabreichung auf parenteralem Wege. Die Verbindungen der Formel (II) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze finden weite Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionen, die durch empfindliche grampositive und gramnegative Bakterien beim Menschen hervorgerufen werden.

Für therapeutische Zwecke einer Verbindung der Formel (II) oder dessen Salz bei Säugern, insbesondere Menschen, kann die Verbindung allein verabreicht werden, oder sie kann mit andern antibiotischen Substanzen und/oder pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln gemäss pharmazeutischer Standard-Praxis verabreicht werden. So werden für die parenterale Verabreichung, wozu intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Anwendung gehören, sterile Lösungen des Wirkstoffs gewöhnlich hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird zweckmässigerweise eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe so gesteuert werden, dass das Präparat isotonisch ist.

Bei der Verwendung einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung bei Menschen wird die anzuwendende tägliche Dosis sich nicht wesentlich von andern klinisch verwendeten Penam-Antibiotika unterscheiden. Der verschreibende Arzt wird schliesslich die geeignete Dosis für einen Menschen bestimmen, wobei diese sich ändern kann gemäss Alter, Gewicht und Empfindlichkeit des einzelnen Patienten sowie von der Art und der Schwere der Symptome des Patienten. Jedoch werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen normalerweise parenteral in Dosen von etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden. Diese Zahlen dienen jedoch nur zur Veranschaulichung, wobei es in einigen Fällen erforderlich sein kann, Dosen ausserhalb dieser Grenzen anzuwenden.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel l : A) 6- (D-2-Amino-2- [4-hydroxyphenyl]-acetamido)-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)- - penam
Zu einer gerührten Lösung von 0, 19 ml Athylchloroformiat in 15 ml trockenem Aceton, gekühlt auf OOC, werden 1 Tropfen N-Methylmorpholin und dann 576 mg Natrium-N- (2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-D- - 2-amino-2- (4-hydroxyphenyl)-acetat (Long u. a., Journal of the Chemical Society (London), Teil C, 1920
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Dann wird eine eiskalte Lösung von dem Natriumsalz von 6-Amino-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl) -penam, hergestellt durch Zugabe von 10% Natriumhydroxyd zu einer Suspension von 436 mg 6-Amino-2, 2-dimethyl- - 3- (5-tetrazolyl)-penam in 5 ml Wasser (um einen pH-Wert von 7, 8 zu erhalten) und anschliessendes Verdünnen mit 25 ml Aceton, zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird für weitere 30 min gerührt. Dann wird das Aceton durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem wässerigen Rückstand werden 20 ml Methylenisobutylketon gegeben. Das Zweiphasensystem wird auf 100 C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 0, 9 angesäuert und dann bei 100C 1 h gerührt. Das Methylisobutylketon wird entfernt und verworfen.

Der pH-Wert der wässerigen Phase wird auf 6, 6 erhöht, und diese wird dann 3 h in einem Kühlschrank stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, und es werden 320 mg 6- (D-2-Amino-2- [4-hydroxyphenyl]-acetamido-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazo- lyl)-penam erhalten. Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) des Produkts zeigt Absorptionen bei 1775 cm-1

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Methylwasserstoffe) und 0, 95 ppm (Singulett, C-2-Methylwasserstoffe).

In den nachfolgenden Beispielen 4 bis 6 wurde vorstehende Arbeitsweise gleichfalls als Stufe A der erfindungsgemässen 2-stufigen Verfahrensvariante angewendet.
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[4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido] -2- [4-hydroxyphenyl]-acetamido)-2, 2-- dimethyl-3- (5-tetrazolyl)-penam
Eine Lösung von 4, 20 ml (0, 030 Mol) Triäthylamin in 50 ml Hexamethylphosphoramid wurde mit 2, 85 g (0, 015 Mol) 4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carbonsäure versetzt. Das Gemisch wurde 15 min lang bei 250 C gerührt und danach wurden 5 Tropfen N-Methylmorpholin zugesetzt. Die Lösung wurde auf zirka OOC gekühlt, worauf 1, 44 ml (0, 030 Mol) Äthylchlorformiat zugesetzt wurden.

Das Gemisch wurde 10 min lang bei 0 bis 50C gerührt, wonach zusätzliche 1, 44ml Äthylchlorformiat zugesetzt wurden und das Rühren weitere 10 min fortgesetzt wurde. Die so erhaltene Lösung des gemischten Anhydrids wurde mit einer Lösung, die aus 6, 65 g (0, 015 Mol) 6- (D-2-Amino-2- [4-hydroxyphenyl] -acetamido)-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)-penam- - trihydrat, 2, 10 ml (0, 015 Mol) Triäthylamin und 50 m1 Hexamethylphosphoramid hergestellt worden war, bei 0 bis 50C versetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 35 min lang gerührt, während man es sich langsam auf 250C erwärmen liess.

An diesem Punkt wurde das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Wasser verdünnt und anschliessend durch ein Celite-Kissen (ein diatomeenerdeartiges Kieselerdeprodukt) filtriert. Das Filtrat wurde weiteren 1000 ml Wasser zugesetzt, wobei der PH-Wert des Wassers auf 2, 5 durch Zugabe von 6 N Salzsäure während der Zugabe gehalten wurde. Dadurch fiel ein Feststoff aus. Nach Rühren des Gemisches bei zirka OOC etwa 15 min lang wurde der Niederschlag unter Stickstoff abfiltriert. Der dabei entstehende Feststoff wurde mit Wasser und anschliessend mit Äther gewaschen und anschliessend getrocknet, wobei man 3, 7 g der Titelverbindung dieses Beispiels erhielt. Das Produkt wurde weiter durch Triturieren mit Aceton und Trocknen gereinigt. Die Endausbeute betrug 3, 6 g (43%).

Beispiel 2 : 6- (D-2- [4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamldo]-2- [4-hydroxyphenyl]-
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kleine Menge an unlöslichem Material wurde abfiltriert und das Filtrat lyophilisiert, wobei man das Natriumsalz der Titelverbindung (6, 6 g) erhielt. Das IR-Spektrum des Produktes (KBr-Presslinge) zeigte Ab-
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1H) und 1, 0 (Singlet, 1H), wobei die Absorptionsbanden in ppm feldabwärts von Tetramethylsilan als internem Standard ausgedrückt wurden.

Beispiel 3 : 6- (D-2- [4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin- 3-carboxamido]-2- [4-hydr oxyphenyl]-acet- amido)-2,2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)-penam-Kaliumsalz
Man verfuhr nach Beispiel 2 mit dem Unterschied, dass die darin verwendete 1 N Natriumhydroxyd-
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Eine Lösung von 3, 54 g 6- (D-2-Amino-2- [4-hydroxyphenyl]-acetamido)-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)- - penam-trihydrat in 100 ml Tetrahydrofuran/Wasser (25 : 75) wurde bei 0 C unter Rühren mit Triäthylamin versetzt bis der pH-Wert 8, 0 betrug. Dieser Lösung wurden dann in Portionen binnen 30 min 1, 78 g 3-Acetylimidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid zugesetzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Triäthylamin auf 8, 0 gehalten wurde.

Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang bei PH 7, 5 nach Zugabe des Säurechlorids gehalten, wonach 200 ml Wasser zugesetzt wurden. Die Tetrahydrofuranmasse wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt, wonach der pH-Wert der restlichen wässerigen Lösung unter Verwendung von 6 N Salzsäure auf 3, 8 eingestellt wurde. Nach 15 min wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und getrocknet.

Dies ergab 3, 5 g des Rohproduktes. Das Rohprodukt wurde in Wasser suspendiert und der pH-Wert durch Verwendung von 2 N Natriumhydroxyd auf 8, 0 erhöht. Das Gemisch wurde 15 min lang gerührt und anschliessend filtriert.

Der pH-Wert des Filtrates wurde auf 3,8 eingestellt und der Feststoff abfütriert. Dies ergab 2,3 g

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(CD3)2 SO-Lösung)feldabwärts von Tetramethylsilan als internem Standard. Das IR-Spektrum des Produktes (in Mineralöl) zeigte starke Absorptionsbanden bei 1780,1730 und 1660 cm-1.

Beispiel 5 : 6- (D-2-[3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]-
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Die Titelverbindung wurde hergestellt in 67%iger Ausbeute durch Acylierung von 6-(D-2-Amino-2-[4- -hydroxyphenyll-acetamido)-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)-penam-trihydrat rait3-Methylsulfonylimid- azolidin-2-on-l-carbonylchlorid gemäss dem Verfahren des Beispiels 4. Das IR-Spektrum des Produktes (in
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(inHerstellung von 4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carbonsäure
A) Diäthyl-2- ( [3-pyridylamino]-methylen)-malonat
Ein Gemisch aus 23, 5 g (0,25 Mol) 3-Aminopyridin und 54 g (0,25 Mol) Diäthyl-2-(äthoxymethylen)- - malonat wurde unter Rühren 1 h lang auf 1550C erhitzt. Das Gemisch wurde auf 250C abgekühlt, worauf es
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Ein Gemisch aus 265 g Diphenyl und 735 g Diphenyläther wurde auf 2550C erhitzt, worauf das vorstehende Diäthyl-2-([3-pyridylamino]-methylen)-malonat alles auf einmal zugesetzt wurde. Die Temperatur des Gemisches wurde auf 255 C gehalten bis kein Äthanol mehr entwich. Das Gemisch wurde auf 250C gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Er wurde mit reichlich Hexan gewaschen und getrocknet.

Man erhielt40, 5 g
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Eine Lösung von 8, 0 g (0, 2 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser wurde mit 20, 0 g (0, 0917 Mol) Äthyl-4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxylat versetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 6 h lang erhitzt, worauf die heisse Lösung mit Aktivkohle behandelt und anschliessend heiss filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf 25 C abgekühlt und mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad 15 min lang gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser, anschliessend mit Äther und anschliessend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 11, 2 g (64%ige Ausbeute) 4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carbonsäure.

Beispiel 7 : 6- (D-2-[4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxyamido]-2-[4-hydroxyphenyl]-
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Die Reaktionsmischung wurde 35 min gerührt und dann mit 0, 6 g 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)- - penam versetzt. Das Rühren wurde 4 h bei 220C fortgesetzt, wonach die Reaktionsmischung unter Rühren tropfenweise zu 400 ml Aceton zugegeben wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,07 g (65% Ausbeute) der Titelverbindung. Das IR-Spektrum des Produktes (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionsbanden bei 1780,1655 und 1525 cm-1.
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Claims

(4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphenyl)-essigsäurePATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI14.1 worin Z 1 einen der Reste EMI14.2 EMI14.3 rest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, nach Patent Nr.

338418, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI14.4 worin R2 Wasserstoff oder eine Tetrazolylpenamstickstoff-Schutzgruppe darstellt, mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel EMI14.5 <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 m für 0 steht, die erhaltene Verbindung mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel Z -COOH umsetzt und gegebenenfalls die Tetrazolyl-Schutzgruppe entfernt und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als aktiviertes Derivat einer Carbonsäure ein Säurehalogenid einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von-10 bis 100C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Säurebinder durchführt, insbesondere von Triäthylamin, Pyridin oder Natriumbicarbonat.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Amino-Penamderivat in einem wässerigen Lösungsmittel löst und Säurechlorid zusetzt, während der pH-Wert auf 6, 0 bis 9, 0 gehalten wird. EMI15.2 EMI15.3 bedeutet, ein gemischtes Säureanhydrid einsetzt.

8. Verfahrne nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gemischtes Anydrid mit Chlorameisensäure einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man es bei einer Temperatur zwischen-20 und 200C durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung, mit Ausnahme einer Säure Z1-COOH, in der Z 1 EMI15.4 bedeutet, in Gegenwart eines peptidbildenden Mittels durchführt.