DE1670248A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Isothiazolen - Google Patents

Description

11. Juli 1967

Verfahren zur Herstellung von substituierten Isothlazolen

Die Erfindung betrifft ein. neues und überlegenes Verfahren für die Synthese von Substituierten Isothiazoles, insbesondere 5,4,5-substituierten isothiazoles, die als chemische Zwischenprodukte bei der weiteren Synthese biologisch aktiver Verbindungen, wie den Isothiazoipenieillinen und -cephalosporinen, wertvoll sind*

Die ständige Suche nach neuen und verbesserten antibaktöriellen Mitteln, wie den synthetischen Penicillinen, hat zur Synthese einer Reihe von substituierten Isofchiazolderivaten der 6-Aminopenicillansäure (6-APA) geführt. Diese Penicilline sind als antibakterielle Mittel, als Nahrungszusätze bei Tier-

209810/1740

futter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rindern, als therapeutische Mittel für Geflügel.und Tiere, einschließlich dem Menschen, bei der Behandlung von durch grama-positive Bakterien, insbesondere Staphylococcus aureuö und andere Penicilllnase erzeugenden Bakterien, hervorgerufenen Infektionskrankheiten und manchmal auch der durch gramm-negative Bakterien verursachten Infektionen wertvoll»

Die durch die Ieothiazolpenicilline gezeigte überlegene Wirksamkeit machte es erforderlich, eine neue und wirksamere Synthese für die Herstellung großer «engen von 3»^,5-substitu* ierten Isothiazoles der Formel

R - , , - COQH

in welcher R und H gleich oder verschieden sind und jeweils (niederes)Alkyl oder /g bedeuten, wobei /^? ei» Gruppe der Formel

• A

ist, in welcher A, B und C jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod!f Trifluormethyl, Hsthylsulfonyl, Kitro, (niederes)-Alkyl oder (niedores)Alkoxy öar3t©ilen, zu entv/ickeln.

Einige der durch das hierbeschriebene Verfahren hergestellten Isothiazole sind Verbindungen, die bereits vorher durch Ver·

209310Π740

fahren mit Ausbeuten hergestellt wurden, die niedrig und technisch unerwünscht waren.

In der belgischen Patentschrift 681 5o5 (T.Naito und 6.Bakagawa) sind Ausbeuten angegeben, die im allgemeinen gut unter 1oS6 bei der Synthese dieser Arten von Isothiaeolen lagen. Darüberhinaus umfaßten diese Verfahren zahlreiche lange und mühsame Stufen. Das neue Verfahren nach der Erfindung trägt dasu bei, beide Probleme durch Erzeugung größerer Ausbeuten des Produkte über eine direktere und wirksamere Synthese zu lösen.

Nach der Erfindung wird ein Verfahren für die Heroteilung von Isothiasolen der Formel

H-C C - GOOH

ti ti

N G-R²

•s

geschaffen, bei welcher R und R gleich oder verschieden sind und jeweils (niederes)Alkyl oder/ίζ- bedeuten, wobei ^?- eine Gruppe der Formel

ist, in welcher A, B und C jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluorjaethyl, Methylsulfonyl, Nitro, (niederee)-Alkyl oder (niederes)Alkoxy darstellen, welches die a) Umsetzung eines Aminoketone der Formel

209810/1740

	σ	ti	ρ
,A	ι	O	R"
BH2

2 1 "

in welcher R und R die vorstehende Bedeutung haben, R -C-OH,

O OO O

- C - OR⁵, -CN, - 8 - NH₂, - C - NHR⁵ oder -R-O- NR⁵R^

darstellt, wobei R* und R gleich oder verschieden sind und jeweils (niederes )Alkyl oder M- bedeuten, mit Riosphorpentasulfid und einer milden Qxydationsgruppe,wie 2,3-Dichlor~5»6-dicyan~ 1,4~ben2ochinon, Sauerstoff, Luft, I₂, Br₂, Cl₂, H₂O₂, Schwefel-FeCl,, Na₂S₂Og, Chloranil oder Halogen in Verbindung mit einem Säurespülmittel, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-3oo°C zur Herstellung eines Isothiazols der Formel

R-C C-R¹

ti Il

N C-R²

und, wenn R eine andere Bedeutung als -COOH hat,

b) Hydrolyeierung des erhaltenen, oxydierten Produkte mit einer Säure oder Base zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel

R _ c C - COOH

η ti

N C-R²

umfaßt.

209810/1740

Die Reaktionsstufe (a) sswischen dem Aminoketon, dein milden Oxydationsmittel wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diaethylacetaraid, Chloroform oder Tetrachloräthan durchgeführt. Die fieaktionstemperatur kann von O⁰C bis 3oo°C variieren, Jedoch liegt der bevorsugte Temperaturbereich zwischen ?5°C und 2oo°C. Es ist gewöhnlich am zweckmäßigsten, die Reaktion bei der Rückflußtemperatür des Lösungsmittels durchzuführen .

Die drei Reaktionsteilnehmer können in verschiedenen molaren Anteilen gemischt werden, Jedoch vorzugsweise in einem Verhältnis von Je 1 Mol Aminoketon und Oxydationsmittel und 2 Mol Hiosphorpentasulfid (Pp^S5» ^a^ch als P^S^ bekannt).

Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlor-t,4-bensochinon), Schwefel. Jod und Jod in Gegenwart eines Säurespülmittels, wie einer anorganischen Base (z.B. IUCO, oder eines organischen tertiären Amine (a.B. P#ridin oder Triäthylamin). Bei Verwendung von Halogen in Verbindung mit einem Säurespülmittel wird die Oxydationsstufe vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur im Anschluß an das Erhitzen des Aminoketone mit P₂Sc durchgeführt. Bei Abwesenheit des milden Oxydationsmittels wird das gewünschte Isothiazol immer noch gebildet, aber in viel geringeren Ausbeuten, und zwar durch Innenoxydation oder Disproportionierung« q

Wenn R des Ausgangsaminoketon3 eine Amidgruppe (-C-NHg₅

209810/1740

O O

» χ- "5 4-
-C-HHR' oder -G-KR-R ) darstellt, wird die Ainidgruppe häufig in die Cyan- (-CN) oder eine Toioamidgrupps (-C-HH₂, -C-HHR^ oder -C-IiR⁹R ) umgewandelt. Diese funktionellen Gruppen werden in Stufe (b) leicht zu der gewünschten Isothiazolcarbons^:iure hydrolysiert»

Die als Ausgangsisatsrialien bei dem Verfahren der- Erfindung verwendeten Aminoketone können durch verschiedene bekannte Verfahren hergestellt werden, werden jeden vorzugsweise durch Verfahren I hergestellt, welches höhere Ausbeuten mit minimalen Heinigungsschwierigkeitea ergabt.
I« Über Isoxazol (Doyle und Kayler, liS-Patentsehrift 2 996

H.Chea.Soc, 5838 (1963))

a. R-CHO + KH-OH.HCl + HaOH —ππ—^ R-CH=HOH + NaCl

R-CHO + KH₂OH.HCl + HaOH «m

b. R-CH-HOH + HaOH + Cl

R²-C-CHp~R¹ + NaOR⁵ 0

⁽²>

H-C-Cl R-OH

S-C=HOH

ei H-C

C-R¹

+ NaCl

(R⁵ * -CH₃ oder -

R-C ·
»

C-R
ir

C-R

Raney-Nickel

Ι«

209810/17A0

II. Über C-Acylierung

a. 3R - MgX + R - CH₂ - CN

1 b. RCN + CH,R

(6)

- R-C-CH₃-R¹

(7) 1

⁰O R

R^ JT R-C-Ol R G ΈΓ

d. ^C -C^ + >> \r^^XP^/

^ iyridin (8) V ϊί

NH O

(1) Vogel "Textbook of Practical Organic Chemistry", Seite 883.

(2) G.W.Perrold et al., J.Am.CheauSoc., 79, 462 (1957).

(3) A. C^ui lic ο und R.Pusco, Gaz2.Chim.Ital. 67, 589 (1937); CA. 32. 2217.

W G.Stagno d'Alcontres, Gazz.Chim.ltal. Bo, 441 (195o).

(5) R.Lukes und J.Kloubek, Collection Czechoslovak Chemical Communications, 25, 6o9 (196o); R.Lukes und J.Kovar, Chemicke Listy, 5o, 272 (1956).

(6) Beilstein, 1o 681; II 1o, 322; E II 1o, 469; Holzwart, J. Prakt. Chem. (2), 39, 242; B.Von Mayer, J.Prakt.Chem. (2), 92, 174.

(7) C.Korschun, Ber., 38, 1129 (19o5).

(8) E.Benary, Ber. 42, 3912 (19o9);. B.Benary und M.Hosenfeld, Ber., 55, 3417 (1922); E.Benary et al., Ber., 55, 342o, 3426 (1922); Ber., 56, 91o, 913 (1923).

209810/1740

Weim R eine andere Bedeutung hat als -COOH, wird das in Stufe (a) hergestellte Isothia&ol in Stufe (b) zu der gewünschten 4"Iscthiasolcarboiiß^:mre durch Berührung mit einer Säure oder Base hydrolysiert. .

C-R¹ + H-C - C - COOH

„ ,,

,C-R- (_oder)

Die Hydrolyse wird bei einer (Temperatur von 0-1oo°C und voraugcwaise bei einer temperatur oberhalb Haumteinperatur durchge~ führt» öle wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol> Propsnol, Isopropanol, Butanol, Äthylenglykol oder Propylenglykol, oder wässerigen Mischungen hiervon durchgeführt. Bevorzugte Hydrolysierungsmittel sind starke Mineralsäuren und Alkalihydroxyde. Bei Verwendung einer Base in der Hydrolysestufe wird das erhaltene verseifte Produkt durch einfache Ansäuerung zu der gevainschten Säure ussrev/andelt.

Bei atm bevorzufräGr. Aueführungsformen der Erfindung hat R die Bedeutung von /^ v;ie vorstehend c;nßegoben (und iat vorzugs;veiee Hienyl, Haloge-nphe&yl oder Bihalo-:enphginjpl), R bedeutet -CN oder -COOR , wobei R^ die vorstehende Bedeutung hat»

und H ist (niederes)Alkyl (und vorzugsweise Methyl).

Me Erfindung wird nachstehend durch Beispiele erläutert.

209810/1740

Beispiel i

Herstellung von 3~(2?6-Dichlorphenyl)--5-taethyl-4-isothiazolcarbonsäure !»»„« ^, :,

A. 1~

OH^j- Eine Suspension von 2oog (o_%7 Mol) 4-Carboaiethoxy-(2,6-dichlorphenyl )~5-ßiethylisoxai3ol (hergestellt durch die Arbeitsweise von Doyle und Kayler, US-Patentsehrift 2 996 5o1), 5og handelsüblichem Raney-Nickel und 11oo ml Methylalkohol wurde bei einem Druck von etwa 3,52 kg/cm (5o psig.) 12 Stunden lang hydrolysiert, nach welcher Zeit die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, Durch Filtrieren und Konzentration wurde ein rohes dunkelgelbes Material erhalten, welches aus 45o ml Sssigsäureaitril und Bildung von 119g (59,6%) eines Produkts, P * 152-155°C, uiBkristallisiert wurde. Bine analytische Probe wurde aus Toluol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 155-156,5⁰G.
Analysis (C₁₂H₁₁Ol₂KO₅):

ber.: G 5o,o2; H 3,85; H 4,86
gef.: 0 5o,12; H 3,86? a 4

B. 3-(2?6-Dichlorphsnyl)-5-ffiethyl-4-iaothiagolcarbonaäure.- ^S5' ^{S Me1;node} " ^£ille Mischung von 2,88g (o_to1 üfol) 1-Amino-

2-carbomethoxy-1-(2,6-dichlorphenyl)-1-buten-3-on, 6,6g (o,o3 hol) Hiosphorpentasulfid₅ ο,9Sg (o,o3 Mol) Schwefel, 2g Sand und 5o ml Toluol wurde 3o Minuten unter Rückfluß gehalten» Nach dem Abkühlen auf 25⁰C wurde die Mischung filtriert und das Toluol

20Θ810/17ΑΟ

unter verringertes Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 75 al Benzol gelöst, filtriert, und au? eiro 2x14· cm-Kolonne von AluminiuaoxyQ gebracht. Bas Banzolelust wurde gesammelt und das Lösungsmittel unter verringertem Bruci: entfernt. Der Rücketand vurde mit Jo el Methanol behandelt, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 1,5g des IsothiazolöBters als krißtsilliaer Rückstand erhalten wurden. Dieses Material wurde in 2ö al Methanol und 1o ml Wasser mit einem Gehalt an o,55g Natriumhydroxid gol$st. Nach 2-stiindigeai Rückfluß wurde <?.aö, Methanol unter verringertem Druck entfernt, 5 ffil Wasser zugegeben unddie Lösung; mit 15al-* und 1 oral-Anteilen Äthylacetat gewaschen» Nach der Ansäuerang mit fn-Clilorwasseratoffsäure wurde der Niederschlag dureß. Filtrieren sntfex-nt, alt V/asser gewaschen und getrocknet, T/ofcei 1,29g (^5% ins?«saiat) der gawünschten Säure, F = 2o8-2io°J, erholten wurden.

2, P₀S₅, I₂ Methode - Sine Mischung von 23_s2g (0,08 Mol) 1-Aminoä^^T^Tn--3-on, 53,3g (o,24

MoI) Fhospiiorpentasulfld und 4 ο ο si Toluol wurde 3o Minuten unter Rückfluß gehalten. Hach dem Kühlen auf 25°C wurde die Mi-εchung filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zu 54,6g ainee rotbraunen Öls konzentriert, Eine i¥obe vor 2,og (5,8%) dieses Öle wurde entuoacen und zur weiteren untersuchung der Oxydation durch Luft (vgl. Methods 5 nachstehend) in Luft

Der raetlicljte Teil wurde in 4oo al Benzol gelöst und filtriert, uc«l '11,05.(0,06 Mol) Kaliumcarbonat und eine LÖeung von

209810/1740

2o,5g (ο,ο8 Mol) Jod in 5© al Benzol zugegeben. Nach 55 Minuten bei 25°0 wurde die Reaktionsiaisckung mit 2oo ml 10%-igem Natriumbisulf it gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, danach unter verringertem Druck zu 2o,2g eines braunen Öls konzentriert, das sofort kristallisierte. Es wurde gereinigt, indem es über eine Kolonne von 3₉5 x 1? c© Aluminiumoxyd in Benzollösung geleitet wurde, worauf die Uaskristallisation aus Methanol-Wasser erfolgte, welche 1o,1g (42%) Kristalle etes Isothiazolesters ergab.
Analyse (C

ber.: C 47,7o; H 3,oo; H 4,6*
gef.: C 47,85; H 3,©5; » ***&

Eine Lösung dieses Materials in I08 ml Methanol und 54 öl Wasser, das 2,56g Natriiiisi^rdiroxyd enthält, wuräe 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach den Abkühlen auf 25°C wurde das Methanol zum großen Teil unter verringertem Druck entfernt und der wässerige Rückstand mit 2o 12I Äthylacetat gewaschen, danach mit 65 ml 1n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Ber Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt, lait Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 5»75g der kristallinen Säure, P = 215⁰O? erhalten wurden. Weitere 2,85g wurden aus dem üthylacetatex/brakt erhalten, was eine Hydrolyseausbeute voa 91% und eine Gesamtausbeute von 38% ergibt!.
Analyse (C₁₁

ber.i C 46,82·, H 2,45; K 4,84_? S 11 gef.i C 46,54; H 2,45| H 4,72; S 11,53

209810/1740

5» P₂Sr₁ Lui-b Methods - Die Probe von 2,og aus Methode 2 (nach Stehen an öer .Luft) wurde durch Chx'oraatographie auf einer 2 χ 11 cm-Kolonne von Merck-/sIuminiumoxyd gereinigt.

Die Eluate von Benzol, Benr.ol-Kfchylacetafc, <itbylace*;at tmd Aceton.wurden vereint und unter verringertem Druck zu eine« kristallinen Rückstand konzentriert-. Dieser wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert, V7obei o^4o3g (3o% Ausbeute aus dem Äusgangs-Aminoketon) kristalliner Isobhiazolester erhalten wurden ; F « 82-85⁰C. Die Hydrolyse des Isothiazolestars mit" NaOH in wässerigem Methanol ergab die gewünschte Saure, F * 2o8-21o 0.

*\. P2^S5- Chlorpnil-Methode - Sine Mischung von 2!p83g (o,o1 I5ol) 1-Amino~2-carboraethoxy-1-(2,6-dichlorphenyl)'-1-buten~3-*on» 6,66g (o,o3 Mol) Phoophorpentasuirid, 2,^5g (OjOi Mol) Chloranil (2,3_!5^>?6-^etrachlor-1,4-ben2Ochinoii) und 5o ml Toluol vmrde 15 Minuten in eineia Ö3.bad bei 12o°C unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen auf 25°C vmrde die Mischung filtriert und daß Filtrat unter verringertem Druck zu einer Mischung aus Ül und Feststoff konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 5o al Benzol gelöst, filtriert und unter verringertem Druck zu einem Volumen von etwa 2o el konzentriert. Mese Lösung wurds auf eine 1 χ 29 cm-Kolonnc von Aluminiuiaoxyd gebracht und mit 25o ml Benzol eluiert. Das Eluat wurde unter verringerteai Druck zu einem Feststoff konzentriert, welcher aus wässerigen Methanol uokrißtallisiert warde, wobei eich 1,6 g (53%) des Esters, F « 81~8*^OC, ergab&n. Die lyse des Esters mit NaOE in wässerigem Methanol ergibt die gewünschte Säure, F - 211-212⁰C.

209810/1740

Be in Di öl. 2

Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Standard-Aufberaifcungsarbeitaweise wurden verschiedene Bedingungssätze für dieee Reaktion bewertet oder ausgewertet.

ftLne Mischung von 2,88g (o,o1 Mol) i-Aaiino-2-carboaethoxy-· (<?»6-dichlorphenyl)~1-but£in-3-on, bo ml Toluol und des angegebenen Oxydation&mittelrs wurde unter Rückfluß gehalten, wie in Ta· belle I angegeben ist. Die umgesetzte Mischung wurde auf etwa 25⁰C gekühlt, 3o Minuten garührt; und filtriert. Das Piltrat wur de unter verringertem Druck zur ¹T roe Irene eingedampft. Der Rückstand wurde in 75 al Benzol aufgenommen, filtriert und auf ein volumen von 2o ml konaenbriert;, ?;eLches auf eine 1x29 cm-iColonne von Aluminiumoxyd «"vbrncht und mit 25o ml Benzol eluiert wurde. Bas LösunKSiaittiil wurde unter verringertem Druck aus den Bluat efifefornb und der Rückstand aus 2o ml Methanol und 6o ml Wasser kriBtallislerf;.

Tabelle I

ion

Mol
CUloranil

isio 1 ß

o,o3

o,o3^a
o,o3^b
o,o2^b

O₁O?

o,o3 o,o3 o,o3

o,ö1
»,öl

Rückflußzeit
Minuten

1o

15
15
15
15

Ausbeute %

33 37 37

53 61 61

209810/1740

	Mol P2S5	- 1*1-	Mo i --ι	Rückfluß- aeit Minuten	1870248
Reaktion Hr.	o,o1b ■"■	Mol Ohloranil	-	15	Ausbeute* %
. 8	o,o5b		—	15»	5o
9	o,o3a		—	15	57
1o	_ d

a) altee PpSt-verrcenclet; b) frischen PpSc verwendet·,

c) Versuch bei 1oö° anstatt RückfluStercperatur;

d) o.o1 Mol 2_k.^;5~Dichlor-5,6~dicy-iri-1_i4-berizochinon.

Bai8ρ 1 öl

Herstellu?ag von 3-(2,
bonsäure

Eine LÖaurvg von 5o,i (o,17 Mol) des oqurschlorlcis ·Όη 3-(2,6-Dichlorph&uyl)-5-aethyJ -4—isuxa-EcIeairteoacriure (hijr.^eeteilt äarc.ii die Arbeitsweise; von Doyle und Kay)sr, US-Patentschrift 2 9965o'l) in 3oo ir 1 Tetrahydrofur-aa v/urde zu 3oo rsl kalter konzentrierton Ammoniumhydroxyd gegeben und dia .erhaltene Mischung bei «tv;a 25 18 Stund an gelagert» Das Te-tr&hrdrc furan wurde unter verringertem Druck aus der Reaktionsrcischung entfernt und der Feetstoff durch Filtrieren entfernt, in Äthylacetat gelöst und mit wasserigem Natriumhydroxyd ße^aschen. Das Äthylacetat wurde unter verringerte» Druck entfernt und dor Hackstand aus Äthanol-tfssaer UißkrißtalllBiert, woboi oich 28_t1g (61%)Kristalle, P- 166°C, ergaben.

Analyse (C^^HqN^O₂JC.¹ I₂) '

ber.: C 48,73; H 2,97; N 1o,33 ·

G 48,85; H 3,o7; N 1o,15

209810/1740

*" Eine

Mischung von 26g (o,o96 iSol) 4-Carl-amoyl-J-CS^ö-dichlorphenyl)-5-oethyliso3ca_zol, 36 ral (o,26 Mol) Triethylamin und 2oo ml HiosphO-^oxychloriä wurde 2 Stunden untei' Rückfluß gehalten* Das überschüssige POCl* und Triätliy Ιακί.η wurden danach unter verringertem Druck entfernt und der-Rückstand in Chloroform gelöst und au Eis zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat gegenüber Lackmus bctsisch gemacht und die Schichten wurden abgetrennt. Die Chloroformschicht wurde danach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem Feststoff konzentriert, der aus 2-Propanol-Wasser umkristallisiert wurde, wobei sich 19»^-g (8o%) Kristalle, F « 99-1oo°C, ergaben.
Analyse (C₁₁H₆H₂OCl₂):

ber.: C 52,19; H 2,19; N 11,o7
gef.: C 52,o3; H 2,5^; N 1o,81

C, 1^Amino~2~cyan-.1--(2,6~dichlorphen;yl)~1 ~buten-3~on. Eine Lösung von 5g (o.o19 Mol) M-C5^ran~3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol in 1oo eil Äthanol vnirde mit etwa 2g Haney-Nickel und Wasserstoff bei einem Überdruck von etwa 3*52 kg/cm (5o psig) in einer Barr-Vorriihtung geschüttelt. Nachdem ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden war, wurde die Hydrierung gestoppt, der Katalysator durch Filtrieren mit Diatomeenerde entfernt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurdb aus wässerigem Isopropanol und aus einer Mi-

209810/1740

schung von Äthylaeetat und "Skellysolve B" (Petroläther, Kp 6o-68°C, im wesentlichen η-Hexan) umkristallisiert, wobei sich 2,26g Kristalle, F= 231-232°C, ergaben. Analjrse (G₁₁HgK₂OGl₂):

ber.: C 51,79; H 3,16; N 1o,98
: G 5-1,57; H 3,19; N I0.85

D. 4»Cyan-3"-(2>6-aichlorpiienyl)-5-fflethylisothiagol. Eine Mschung von 5?og (o,o12 Mol) 1-Amiiio-2-cyan-1-(2_r6-dichlor·« phenyl)-1—buten-3-on, 8g (o,o36 Mol) Biosphorpentasulfid, 1,15g (Oy.036 Mol) Schwefel und 80 ml Toluol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde heiß filtriert, danach in .Bis gekühlt und abermals filtriert. Das Toluol wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst, filtriert» danach unter verringertem Druck zu einem Peststoff konzentriert. Zwei ümkristallisationen dieses Feststoffs aus 95%-iger Äthanol ergaben 1.o5g (535») Kristalle, F - 12o-122°Cv Analyse (C^₁HgH

ber. : C 4-9,08; H 2,24; H 1o_?41
gef.: G 48,69; H 2,28j H 1o,14

E* ^-(2^6-Dichlorphenyl)-^5^-tαethyl·~4~isothiazol·carbonsäüre.~ Eine Mschung aus 3g 4«-Cyan~3-(2,6-dichlorphenyl)-5-iQethylisothiazol, 4o ml Methanol und 2o ml In-HaOH wird 2 Stunden unter = Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Methanol unter verringertem Druck entfernt. Die

"209810/174.0

wässerige Lösung wird mit 5o ml 'Ithylaoetat gewaschen und dann mit Chlorwasserstoff saure· angesäuert. Dar Niederschlag wird dur· Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; F » 2οβ-21ο°σ. Die Umkristallisption· aus Toluol ergibt ein Produkt mit einem Sahaelzpunt von 211-212⁰O.

Beispiel.4

Hers teilung von 3~ C 2,6-Dichlorphenyl )-5-äthy 1-^-isojbhi'asolcarbonaäure ;*

Zu einer kalten (5-To⁰C) Aufschlämmung von 37,8g (o,2 Mol) 2,6-Dichlorbensaldoxim in 2oo ml Wasser wurden langsam unter kräftigem Rühren 4-2$ ml (o,2 Mol) einer 5"r25?a-igen wässerigen Nafcriuzahypochlöritlösung so zugegeben, daß die !temperatur bei 5-1o° gehalten wurde. Bach Beendigung der Zugabe wurde die Mischimg Oj5 Stunden gerührt. Bas Zwischenprodukt 2,6-Dichlorbenzc nitriloxyd wurde durch Filtrieren gesammelt und sorgfältig mit Sis—iVasser gewaschen. Danach wurde es mit 2oo ml Absolutem Äfchanol aufgeschlEUnmt, auf 5° gekühlt und mit Jog (o,2o8 Mol) Äthylpropionylacetat behandalt. Zu der gut-gerührten Mischung wurde dann langsam eine Lösung von 1,76g NatriumhydiOxyd in 4o ml Äthanol gegeben. Έ.Β fand eine exotherme Heaktion etatb und dia Temperatttr stieg auf 3S»°C. Die klare Lösung wurde Ίο Minutan gerührt und daa LößungBraittel anschließend unter äineja fakuua entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit 2oo ml Waöaer und 2oo ml Äfchor aufgeschlämmt und die Schichten getrennt, öle wässerige

8-8 1 0/1 7AÖ

Baase wurde mit zwei 15o ml-Anteilen Ither extrahiert and die Itherextrakte vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet« Bei EindaBipfen des Lösungsmittels blieb ein kristalliner Feststoff zurück. Dieser wurde mit "Skellysolve B" aufgeschlämmt und unter Bildung von 1?S Produkt filtriert. Das Piltrat lieferte beim Kühlen 21,5g des Esters. Die ömkristallisiition aus Äther-"Skellysolve B" und danach aus "Skellysolve B^;? ergab 33,6g (53j5%) farblose Prismen, F « 62-63 C. Die Infrarot- und kernmagnefcischen Resonanzspektren stimmten mit der zugeordneten Struktur vollständig überein. Die analytischen Proben wurden aus wässerigem Äthanol kristallisiert und ergaben farblose Plättchen, E « 61-62°C.
Analyse (C₁^H₁₃Cl₂EO₅);

beiv: C 53,52; E .4,17
gef„: C 53>34; Η 4

B. J7Aiaino»2~carbäthQ2^~l~(2_A6~äichlörphe^a^^~1"Penten^ Eine Lösung von 31,8g (o/i Mol)4»Carbäthoiia-3-(2,6-dichlorphenyl) -5-äthylisöxazol in 2oo ml 95%-igeE· Äthanol wurde in einer Parr» ^ydriervorrichfiong 5 Stunden mit einem Raney-Nickel-Katalysator unter einer Wasserstoffatmosphare geschüttelt (Anfangsdruck von etwa 3,16 kg/cm (4-5 psig)). Der Katalysator vmrde durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt und das Piltrab zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in heissea Ithylacetat gelöst, filtriert und die Lösung gekühlt* Die Zugabe von "Skellysolve B" bewirkte die Ausfällung eines farblosen Feststoffs, F « 1o5-11o°°

209810/1740

Die TJnncristsllisation au6 einer Mischung; von Ithylaoetat und "Skellysolve E" ergab 26,2g (83*) kristallines"Material, F -■ 1q9,5-11o,5°C. Die.. Infrarot--und körnmagnetischen Resonanzspek tren bestätigten die Struktur.

C 53,^9i H 4,79
G 53,25; H 4,91"

C. ^«(2.,6

Eine i/Ltsdhung von 3»16g (o,o1 Mol) 1-Amino~2-aarbäthoxy-1-(2₁6-dichlorphenyl)-1-penten~5-cn_r -o-,9S g (o,o3 MoI) Schwefel und 6»65s"(ö»o3 Mol) Fb.osphorpentäsulfid in 8o ml Toluol wurde unter Rühren J Stunden hei Riiclcf lußtemperatur eriiitzt. Die .abgekühlte Mischung vnirde danach filtriert und das Filtrat zur Trockene eir gedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat "aufgeschlämmt und zur jSntfernung von Schwefel abermals filtriert. Das Piltraü wurde sur Ti-ockene eingedaspft und der Rückstand in äetn Mindeetvoluaian fisnscl pelcst. Diese Lösung v.-urde durch eine Aluminiumoxydkolonne filtriert. Die Elixierung mit Benzol ergab weiteren Schwefel und anschließend 1,37g des rohen Isothiazoleeters als Öl.

Die vorstehende Reaktion wurde unter Verwendung von 2_t4>g (o,o1 Mol) Chloranil anstelle des Schwefels und bei einer Re-Rktionaaeit von 3o Minuten wiederholt. Hierdurch wurden 1,9og· des rohen Ssters erhalten, .

3{T (ο,οο91 HqI) des vereinten» nicht gereinigten Esters

203810/17

wurden in 2"> ml 5o-?ä-i^en wässerigem Methanol mit einem Gehalt an 1,og (ομ18 Mol) Keliuniydroxyd gelöst und die Mischung unter Rühren I Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach, Verdünnung; mit 2o ml Wasser wurde die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gelagert« But Methanol wurdr unter verringertem Druck entfernt und der wässerige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die wisserige Rune wurde abgetrennt und auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und η it zwei 1ooaX -Anteilen Äthylacetat extrahiert, Haendem die vereinten Ertral:te über Magnesiumsulfat getrocknet worden waren, vur&e das Lösungsmittel entfernt, wobei ein gelber Biststoff, P « 2o5-2o6°C, erhalten wurde. Die Umkristalliaation aus Toliol ergab 1,24-i; (59%) weiße Kristalle, P - 2o6-2o8°C. Das Infi-erotspektru». (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen (cm ) Infolge -)H bei 31oo-2'4-oo (breit); Carboxyl C»O als Dublette bei 1720 ud 168o; und das trisubstituierte Ifcenyl bei 792. . .

Die vorstehend in Teil (C) hergestellte Säure wurde zu dem entsprechenden Penicillin umgewandelt, wie nachstehend in Teil (D) gezeigt iiird.

D. Natrium-6-/^-(2,6-dichlorphenyl )-^-äthylisothiazol-4- carboxamid7-pej3iciUanat , - Eine Mischung von 1,24g (4,14- Millifliol) der Isothiuzole.iure und 15 s»l Thionylchlorid wurde auf einem Wasserdaiapfbad Ί Stun-de erhitzt und danach das überschüssige Thionylchlorid unter verringertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Säurechiorid f/urde in 5 ajl Aceton gelöst und diese Lösung v'ür.de su einer gerührten und abgeschreckten (0-5°) Lösung

209810/1740

von ο5 895g (4-,14- Millimol) o-Aroinopeniciriansäure und 1,o41g (12,4 JSäilliciol) iifatriuTibicarbonat in einer .'iischung.-vo.ti 15 ^l iPaaser und 1o ml Aceton" zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung 2o Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit ithylacetat extrahiert und die wässerige Phase, mit 4-096-iger Ehööphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit »wet 25 ftil-Anteilen Äthylacetat rasch extrahiert. Die vereinten Extrakte wurdeja Kit icaltem V/aa&or gewaschen und übe© Hafesesluia-" sulfat getrocknet und anschließend mit 1,2og (4_T14 Millimoi). einer 5o%-igec Lösung von Hatrium-S-äthylhexanoat in Äther b«~ handelt. Die erhaltene trübe Lösung vurde zu einem geringen Volumen, eingedampft und' mit einem Überschuß an wasserfreiem Äther behandelt, v?obel ein farbloser Feststoff" erhalten·wurde. Bieser. wurde durch filtrieren gesaaimelt, mit Äther gewaschen und unter .einem Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die Ausbeute dös Penicilline betrug 1,2?g (63-3%). Die Infrarot- und kernmagnetischon Dssonanzspekftren stijatnten mit der zugeschriebenen Struktur völlig überein. Eine ana^bischo Probe wurde durch üinkristallisatlon aus einer Mischung.von 2-i^:ropanol und Wasser hergesbellt

ber,: C 45,9ü}" H 5,47
: C 46, o6; H 3,77

i 0/1 -740

Beispiel· J?

Herstellung von 3~(2-Chlor~6-fluorphenyl)-5-inethyl-4-isothiazolcarbonsäure _ . . -. ,."

A. 3~(2~Chlor-6-fluorphen7)^:rl)-5--flisthyl-4--jsothiazolcarbonsäure. - Zu einer gerührten, und gekühlten Aufschlämmung von 52g (o,3 Mol) 2-Chlor-6-fluorbanzaldoxim (Bar. 69B, 2253-8 (1936)) in 3oo al Chloroform bei -1o°C wurden 24g (o,33 Mol) Chlor in 3oo ml Chloroform über einen Zeitraum von 2o Minuten zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und weitere 2,5 Stunden gerührt. Das CHCl, wurde bei 2o°G unter verringertem Druck entfernt und das zurückbleibende Öl in 1oo ml Methanol gelöst und während 1 Minute zu einer kalten (-3o°C) gerührten Lösung von 3oo ml Methanol 16,2g (o_f3 Mol) Natriumhecboxyd und 39g (o_t3 KoI) Äthylacatafcetat zugegeben* Die exotherme Reaktion wurde mit einem Trockeneiß-Aceton'bad geregelt oder kontrolliert, um die Temperatur unterhalb ~'1o°C zu halten- Kach 3o Minuten bei 0° bis -5°C mirde das Bad entfernt und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur (22°C) gerührt* Das Methanol fturde unter einem Vakuum, bei 22 C entfernt

und das surückbleibende 01 mit 3oo ml Äfcher und 3oo ml 'Waeser geschüttelt. Die Atheröchichi; wurde mit drei 1-oomi-Anteilen '«Vaaser gewaschen und danach /.u eine λ öl eingedampft. Das Öl wurde bei Ruckfliißtemperaüur 2 Btun.len in einer LösuDg von 3oo ial Me1;bsm©l ')üq al HpO und 24g Naüriufahy-lrox;/! verseift. Die methanollsch? "Lösung-wurde unter einem Vakuum zur Entfernung des Methanol^ und. Joo al ^aaaoe ^ü.^egQben. Die wässerige L^;

2C9810/17A.0

wurde mit zwei 3oo fl&l-»Äiitöi.len Äther extrahiert und danach ß Jäatfemung des gelösten 4ttoer3 unter verringerten Druck leicht eingedampft. Anschließend wurde die Lönung gekühlt und gerührt während sie mit 4-o%~iger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert wurde. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mehrmals mit vSasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Eine Umkristal!isation aus wässerigem Methanol eifgab 52g ν $ - 2o5-2o6°C.
Analyse (C₁₁ BUClPtTOx) : '

ber.: G 51,8? H 2,76; S 5Λ9 get.: C 51,9; H 2,75; N 5,6?

B.

Zu 51s (o_t2 Mol) 3-(2-Chlor-6-.fluopphenyl)-5-3iethyl-4ißoxazolcarbonsäure wurden Too ml Thionylchlorid zugegeben und die Mi_echung bei leichtem Eückfluß 4 Stunden erhitzt. Das überschüssi ge SOGIp tfTurde bei 25 G unter verringertem Druck entfernt und das rohe Säurechlorid in 3oo ml Mötiisnol gelöst. Diese Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß geheIten und danach unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert. Der Rückstand wurde in "Skellysolve B" kristallisiert und aus Cyclohexan unter Bildung von 36g» F » 55-56°G, umkristallisiest.

Analyse (C₁

.: C 53,33i H 5,3^;' H 5,19
.: G 53,69; H 3,4-5;

2ÖS8-10/-1-740

- Zu 27f? (ο,/ί Mol) 4-Garboraethoxy~3~(2~ch3ior-6'

fluorphenyl)-5-flietb.ylisoxasoi in 15o ml Methanol wurden etwa 5g handelsüblicher- Rsney-Hickel-Katalysstor gegeben und die äfiiechun bei einem Anfangsäruck von etwa 5-,52 kg/cm (5o psig) 5,5 Stunden hydriert, su welchem Zeitpunkt die Farr-Vorrichtung eine Aufnahme von etwa 4-,o8 kg (9 .lbs.) (o,1 Mol) Hp aeigte. An sch. lie send wurde der Katalysator abfiltriert, mit Methanol gewaschen. und das vereinte Piltrat und die Ablauge unter verringertem Druc bei 2o°C au einem Ül konzentriert. Das Öl kristallisierte langsam, jedoch wurde infolge seines sehr niedrigen Schmelzpunktes kein geeignetes Lösungsmittel für die Umkristallisation gefunden Das Produkt wurde "wie es ist" für die nächste Stufe verwendet«. D. 5-(g-Ghlor-6~fluorphGiirfl)-5~taethyl~4~iβothiazolcarbonsäure » - Eine Mischung von .27_t1g (θίΊ Mol) 1-AminO'-2-csrbornethoocy-1-(2-ehlor-6-fluorphenyl)-1-buten-3-on, 66,6g (o,5 Mol) PpSc, 24,6g (o_r1 liol) Chlorani.l in 6oo ml Toluol wurde unter Rückfluß 2o Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter verringert/ew. Druck bei 2o C su einem Öl eiiigcjdampft. Zu diesem Öl wurden 9oo ml Bensol zugegeben und die Lösung sur Entfernung eines?"kleinen Menge 9Ji Peststoffen filtriert Die Lösung wurde unter "-verringertöbi Dx^uok bei 2o°G auf ein Volumen VOn etwa 1öo ml teansentrieri;. -Diese Lösung wurde auf eine ^6v5 χ ^»5 CE--Eolonne von Alureiaiumoxyd gebracht und mit j_f5 Litern Benzol eluiert. ,

209810/1740

Durch Konzentration das Eluats und verringertem Druck wurde ein öl zurückgelassen, das bei Rückflußtemperatur in 15o ml Methanol, 5o ml V/asser und 4g Hatriumhydroxyd -verseift wurde. Das Methanol wurde unter einem Vakuum, entfernt tmd 18o ml Wasser zugegeben. Zv/ei 2ooml-A.thsrextrak.te wurden entnommen und verworfen« Die -wässerige Phase wurde gekühlt und mit 4o%-iger Η,ΡΟ_ώ auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit drei 1oo ml-Anteilen Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Umkristallisation aus Äthanol-Wasser (1:1 bezogen auf das Volumen) ergab 14,5g, % - a 199-2o1°C (53,7% der Theorie).
Analyse (C^H^C

ber.t C 48,53-, H 2,59; S 11,76

gef.: C 49,30, 48*96; H 2,89, 2,71; S 11,8o, 11,88

Bgispiei 6

Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-5-iflethyl-4-isothiazolcarbonsäure ^ ₁ "-

A. 1~Aml·no~2~carbomethoxy^^^1 _ι -^(2-^;chloΓphenyl)·^1■^b^tep^^^5■^■oα.^^^^ Eine Suspension von 25,2g (o,1 Mol 4-Carbomethoxy-3^(2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol, F « 58-59° (hergestellt durch die Arbeitsweise von Doyle und Hayler, US-Batentschrift 2 996 5o1), 12,5g Raney-Kickel und 15o ml Methanol wurde in einer Barr-Vor- richtung bei einem Oberdruck von etwa 3,52 kg/cm (5o psig) 7,5 Stunden hydriert, während welcher Zeit die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden war* Die Reaktionsajiaohung

- 26 - Ί670248

wurde filtriert und das Methanol unter einem Vakuum entferaS₁ wobei ein braungelbes- 01 erhalten wurde, das teilweise kristallisierte. Die Kristallisation aus Toluol-"Skallysolve B¹¹ ergab farblose Kristalle, F » 86-89⁰C. Die Umkrlatallisatioii, aus Benaol-"ßkellyeolve B" und (Schließlich Cyclohexan ergab Kristal-

Ie mit einem Schmelzpunkt von 89-91⁰C, 14,8 g (57,5%).

B. 3-(2-ChloΓPhsavl)-5-methyl-4-iBothia^ol·oaΓbongΦ^ra. -

1. f₂ ^s5 ~ l2**^iliefcll0(ie "* ^B*^ne Mischung von 25»3?g (o,1 Sfol 1-Amino-2-carboraethoxy-1-(2-l3hlorphen,yl)-1-buten-3-on, 66,63g (o,3 Mol) Phosphorpentasulfid und 5oo ml Toluol wurde 3o .Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf'25° vmrde die Mischung filtriert und das Toluol unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand ^%-κuräe mit 2oo ml Benzol behandelt, filtriert, und 13>82b (o,1 Mol) Kaliumcarbonat und 25,38g (o,1 Mol) Jod zugegeben. Diese Mischung wurde 3o Minuten bei 25° aufbewahrt, danach mit 2oo ml Wasser.mit einem Gehalt an.0,2 Mol NatriumbiBulfit gewaschen. Das Benzol wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chrometographie auf Aluminiumoxyd ge-·, reißigtl: Das Bensoleiuat wurde unter verringertem Druck zu einem rot-orange Öl konzentriert, dessen Infrarotspektrum mit dem Ieothiazolester übereinstimmte. Das öl vnirde in 8o Λΐ Methanol gelÖBt, 5o ml Wasser rait einem Gehalt an 6g Hatriumhydroxy* vjv.rden zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf 25° wurde das Methanol unter verringertem Druck entfernt, der wässerige Rückstand mit awei 5oml-Anteilen Äthylacetat gewaßchen-und mit 6n-ChloCTwaseeretoffsäure (un-

20iS1ö/i740

tar EiBkrJilusg) Rrtgeeäu@i-fc_t Der Niederschlag wurde durch trierea emtiai-üf;, aät; Wasser gew^scha» und getrocknet, wobei 8,15s (32%) kristalline Bäure erhalten wurden-, F * 18?-188^ÖC (each Umlcristiallisaticß bus Toluol).

ber.r C 52.o8i H 5,-Iß; S 5,52
: 0 52*«?; H 3,28; K 5,75

2. ^gSc - S-Mathodle -'Eiee Kiscliung von 5o,?4g (o,2 UoI) 1-AmiD 2-car^;boniathaJcy~i-(2--cfelQrpIi3njl)*-'1-biiten-3-on, Λ33,3g (o,6 KoI) Pliosphorpentaeiilfid, ^19,25g Schlaf el und 1 Liter Toluol 30 Minuten uniier Hückfluß gehalten.· Kaeh Abküblec auf 25° wurde daß un&oBliehe Ifeter^lsl carch. Filtrieren entfernt und das Toluo unter verringertem Bartiek entfernt. Dcr-r· Hückotand wurde alt 5oo ml Benzol beiiaßdelts filtriert, auf eiü gerinijes Toluracn konzentriert, darm mit eizte illufijinimiioxyairo 1 once aufgebracht. Das ßenzolelu&t wurde gesa!3ßelt «sä daß Bensol unter verringertem Druck entferat. Ber Iüclcs1:anel T^arde in Äthylacetat gelöst« etmai FsEtstoff (Schwefel) duxcit 5iltr5.3i?ei? entfernt und das Lösungsmittel unter xfc-rriiipci'teiE Drscfe entfernt, wobei 22,9g einea ÖlsX erhalten wurden, äst-sea iBfrarOt'jpektruia- sit dem leothiasolestei ubereinstiEiffite. Bas ö\ (1^9S, o^o?^- Öol) wurde in tiiner Mischief von 15o al Mstbaaol wtd 5© sil iVassej? si t eiöe© Sehelt an 8g S"a°- ? tritiffJiydxQx^d gelc-st tmd ä±& Lösaxig 2 Stunden unter EückfluB . ^! gehalten» Haeii Εά%$&τ&ν&ί$ζ des Sethanola imfc-ai· ver^iögertem Drucli tvurde die wässerige LSs-csg -mit 3%'ei loosi-Äöteilen Äther

20981G/17

sehen lind uatsr Kühlen mit en-Ghlorwasserstoffsäyre angesäuert· Der Niederschlag wurao durch Filtrieren entfernt, mit 7/asser gewaschen und getrocknet, wobei 17,?:?g (.92% Hydrolyse-Ausbeute, 4o% Gesaatausbeute)-kristalline Säure erhalten Wurden; F.· 187—, 188⁰C (nach üffikr-iÄtallisa'uion aus Toluol).

5* P₂Sj₅,~Chloranil-Methode - Eine -Mischung von 83g (o,325 Mol

-J-On₁ 217g

(o,975 Mol) Phospaorpentaeulfid, 8og (o,325 Mol) Chloranil und 1,75 Litern Toluol wurde 3o Minuten unter Rückfluß gehalten, flach Abkühlen auf 25° wurde» die Mischung filtriert und das SH trat unter verringertem Brück zu einer- Mischung von öl und etoff konzentriert» Dieser Rückstand wurde in 4oo ml Benzol gelöst, filtriert und unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 2oo ml konzentriert. Diese Lösung wurde auf eine 25,5x3?«.,5cta-Kolonne von Aluminiumoxya gebracht und mit 5 Litern Benzol elu·» iert. Durch Konzentration des Benzoleluatö unter verringertem Druck wurden 66g des iBothiazolesters als rot-orange öl erhalten Das öl wurde 2 Stunden mit 4ob ml Methani. und 1oo ml Wasser mit einem Gehalt an 1Jg (o,325 Mol) N&triushydroxyd unter Rückfluß gehalten» Nach Entfernung des Methanols unter verringertem Druck. wurden 1oo ml Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung filtrier^ mit zwei 3oo .ml-Anteilen Äther gewaschsn, mit Adsorptionskohle t behandelt und mit 6n-Chlorwa8ser-etoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet,' wobei die kristalline Säure erhalten wurde; P « 175-181°C. Die umkristal-

2 0 3 8 1 0 / 1 7 A 0

!isation dx*^ß Säure-isaterißls aus Solttol (etwa 3oo ml) ergab 4-2-,6g

Beispiel V

A. i-Aintfto-^^car^ätiioacy^i^i^ienyl^i'-butiiBn-'B^oä« - Ätne Suspension von 231g O»op Itol) ^-CarbäbiicKcyri^fflet^l-J-Iifeönyl-Isoxasol, P » 45-45°C (bergeetellt äurch die Arbeitsweie« van Doyle md liayler, üS-Bateatschrift 2,9% 5o1), -T25g Baney-ITiclwl

xind 2ooo ml eföthylalkotool wird in einem unter Rühren genaltenen

Atttoklave» bei *inem Übsrdriiek τοη etwa 14-,1~21,1 Jeg/ca (2oo-3oo psiß) hydriert, Tsrobei die theprstische WaBäerBtoXfaufnanoe in 6,5 Stunden aufgezeichnet wird. Die Mischung wird filtriert, Irocksne konzentriert unter einem Vakuum und der Hucketand

au» toluol ont#r Bildung des gewünschten. Erodukts, ? <= 76-77°C, kristallisiert.

B. ^~Methyl-3-Phenyl"4-"^sothiagolcarbon&äure» ~ Bei d<2r Arbeitöweise von Beispiel i wird daa dort verwendete 1-Amino~2-carboaeth-oxy-i - (2,6-diclilorphenyl >-1 -buten-3-on durch 1 ~i,mino-2-carbäti?.axy-1~pheiiyl~1-buten-3~on zur Herstellung von 5-K enyl"^—lsothiazolcarboBS3ure_v ^ .« 15^Z*--''54»5^OC ersetz⁴.;» Die

!Resonanz

Infrarot- ußd kernmagnetiBcheB isfesorpti-oneepaktren waren denjenigen des Beisugeißateriale identisch- '

Beispiel 8 3 4 ^-

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde da» dort verteil*

8810/1.7 40

dote 1~AMao-2-earbo method

durch 2—AMno-3~cBrböm8i;haxy*2*pi?aten-^/^-oa (hergestellt durch Reduktion seines entsprechendem Isoxazole) zur Hex*steilung von

ersetzt.

Beispiel 9

Bei der Arbeitsweiee roa Beispiel 1 wurd das dort verwendete i-Amino-2-earbomethoxy-i- C2,6-dichlorphenyl )-1-buten~3-on
durch i-Amino-S-carbomethoxy—i-CE^e-dichlor-^methylplieayl)-Ί-buten-3~on (hergestellt durch

Ißoxaaols) zur Herstellung von ^-(2_i6-Dichlor~4-methylpheii3rl)-' —ißothiazolcarbonsäure ersetzt.

Beispiel 1o

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird das dort verwendete 1 -Amino-2-carboiBethoxy--1-'C2,6-diehlorphenyl)'-1-buten-3-on durch /l-Aaino-^I ~(2,^-, 6~trichlorphenyl)~2-cerbomethoxy-1 -buten-3-on (hergeßtellt durch Hedolction seines entsprechenden Isoxazole zur herstellung von 5-?lethyl-'3-(2.4_t6-trlchlorphenyl)-^isothiazolcarbon8äure ersetzt!

20981 0/1.740

Bei a pie 1 Ή

5-( 2*0fo&or^~f luor-^aetho^pfaenyl^
säure _t ;■

Bel der Arbeitsweise -von Beispiel 1 wird des dort verwende te i-ijaino-S-carbomethoaqr-.'i- (256-dichlorphenyl)-'1-buten-3-on durch 1~Amlno-2-carbomethoxy-1~(2~clilor-6-fluor-4-methoxyphec^ 1-buten.-3-on (hergestellt durch Reduktion seines entsprechenden Isoxazole) *ur Erzeugung von 3-(2~Chlor-6-fluoiv4-fiiethoxyphenyl)-5«methyl-4-isothiazo!carbonsäure ersetzt.

Beispiel Λ2 5-Btethyl~5-»(4«-trifluornethylphenyl)~^iE<-~isothiagolcarbonsäure

Bei der Arbeiteweiße von Beispiel 1 wird das dort vi endete 1-Amino-2-carbomethoxy-i-(2,6-dichlo rpheny1)-1-buten-3-on durch i-Afflino-2-carbooethoxy-i - (4—trif luorme thy !phenyl )-1 -buten-3-on (hergestellt durch Reduktion seijies entsprechenden Isoxazole) zur Erseugung von 5-Methyl-3-(ⁱ*—trifluormethJ!phenyl)-4— iaothiazolcarbonsäure ersetzt.

Beispiel i3 3-/2«6->Di(trifluormethyl)phenyl7'-5-giethyl--4--isothiazolcarbonsäure_j

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird das dort verwendete 2-Carboffiethoxy-i-amino-'1-(2,€-dichlorphenyl)-1-buten'-3-on durch 1-Aiaino-2-carbo!nethoxy-1-^5_;9€-di(trifluoriaethyl)phenyl7~ 1-buten-3-on (hergestellt durch Beduktion seines entsprechenden Ie oxazole) zur Herstellung von 3~if2,6-Di( tr if luormethyl) phenyl/-5-βethyl-4-isothiBsolcarbonBäuΓβ ersetst.

203810/1740

-Beispiel 14· ⁼

«■■* >ι inulin ir «in ii Kiln ii» Γι ' in»

Bei" der Arbeitsweise X³On Beispiel 1 wird das dort verwendete i—lmiao-2-earbometiio3cy~1 - (2,6~diehlorⁱp!iei3yl)~1~'buten-3"-on durch · 1~Amino~2-earbosethox3r~i·«' (4-iae thö>:ypüeiiyl )~1rbuten*«5-oa. .(feerstsiellt durch Heduktipn seines entsprechejiden Isorasole) JSU3? Erzeugung von 3~(4«Methosyplie»^I)*5 bonsäure ersetzt, '

Beispiel 15

-Bei-der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird das dort verwendet e ^v!~Amino-2-carbome thoxy~1 - ( 2, 6^diehlorp2ienyl )~i -»buten-3-θή durcn 1-A»ino-2-cyan-1<-(3-nitrophenyl)-^/l-butön-3-on (hergestellt durch C-Aeylierung von 3-Xiaino<*-3-C3~nitrophenyl)propionitril geÄäS der Arbeitsweise von E.Beaary et al., Bericht© 56, 9Ίο (1923)) aar Irzeugung von 5~Iiethyl-3*-(3"nitrophenyl)«^-isothiazolcarbönsäure ersetzt. ■

Obgleich in der vorstehenden Beschreibung verschiedene Ausführungöförmen der Erfindung in besonderen Einzelheiten zur 7epanschaulichung ausgeführt worden sindj ist es für den Fachmann erBichtliehi- daß die Erfindung auch auf ander© Ausführungsforaien anwendbar ist und daß viele der Einzelheiten in einem weiten Bereich variiert werden können, ohne den Grundgedanken und den Rahmen der Erfindung zu verlassen*

209 8.10/1 7 AΘ

Claims (5)

-38 - Bat entansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von Isothiaso-len der Formel

C - COOH

N C

2 ' ■ - ■

in welciiar E und H gleich oder verschieden sind und «jeweils (niederea)Alkyl oder/??- bedeuten» wobei /$?- eine Gruppe der Formel

B-

darstellt, in welcher A, B und C jeweils fae3erstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Xrifluormethyl, Methyleulfonyl, Hitro, (niederes) Alkyl oder (niederes)Alkoxy bedeuten, gekennzeichnet durch a) die Umsetzung eines Aminoketone der Formel

h\

B 0 . B²

r ti

in welcher ß uad H*" alei vorstehende Bedeutung haben, H

.1

BAD ORIGINAL

ο ο . ο ο ο

■- C - OH, - C - 0R⁵ ₅ -GF₉ — C - HH₂,- ■- C - ΈΕΒ? oder - R -G-darstellt, wobei Br woa S .gleich oder verschieden sind, und jeweils (niederes^Alkyl oder /!?- bedeuten _s mit BiosphorpentaBulfid und einer milden Osydationsgruppe. wie 2₉3~Biehlor~5 1,4-bensochinons Sauerstoff,-Luft,. X_P, 33?«, 01«, H_P0 FeCIx, HagSgOj^ Ghloränil od©§ Halogen in Verbindung mit einem Säurespülmittel, in einem inerten Lösungsmittel bei einer 5?emperatur von Ö-3oo°O aur Herstellung eines Isothiazole der Formel

H- C ——- C-R¹

ti H ' .

HC-H²

i ■
und, wena H eine andere Bedeutung als -COOH hat»

b) die Hydrolysierung des erhaltenen ossydiertea Produkts mit einer Säure oder Base zut Herstellung der gewünschten Yer bindung der !formel

R- ® η G - COOH

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da3 man das Aainolceton* P^c ^Sd das milde Oxydationsmittel bei einer

Temperatur von 75-2oo°C unter Verwendung eines solaren Verhält- ^il

nisses von etwa 1 Mol Aminoketon und m&ldem Oxidationsmittel zu etwa 2 Mol Bj^S ^"eeetat und die Hydrolyse mit einer !lösung einer etarken Mineralsäure oder eines Alkalihydroxyde mit Hilfe von Wärme durchführt?«

209810/1740

1870248

3) Verfahren nach .Anspruch Ί oder 2, dadurch ge&ennseiclinet» daß ©an als OStydaticnsffiitteX S, Ig ©äer Chloranil verwendet!

4} Verfahren nach, einem der Ansprüche 1-3, dstdurch gekean-· ßeichmet. äaö H (niedereB)Alky 1 «nd H /I?- bedeuten, wobei /^ öle in Anspruch 1 angegebene Bedettbung hat.

5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekenn-

zeichnet, daS fi ■ Methyl imd R eins Gruppe der Formel

bedeuten» in welcher A, B und C jeweils Waseeretoff oder ' lo gen darstellen·

209810/1740'