DE3881583T2 - Herstellung von oxophthalazinylessigsaeuren mit einer benzothiazol- oder einer anderen heterocyclischen seitenkette. - Google Patents
Herstellung von oxophthalazinylessigsaeuren mit einer benzothiazol- oder einer anderen heterocyclischen seitenkette.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Oxophthalazinyl-essigsäuren mit Benzothiazol- oder anderen heterocyclischen Seitenketten. Solche Verbindungen fungieren als Aldose-Reductase-Inhibitoren und sind bei der Behandlung von bestimmten chronischen Komplikationen von Wert, die durch Diabetes mellitus verursacht werden, zum Beispiel von diabetischen Katarakten, Retinopathie und Neuropathie. Solche Verbindungen sind in der europäischen Anmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 0 222 576 von Pfizer inc. offenbart.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl ist, R³ und R&sup4; identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Nitro bedeuten oder R³ und R&sup4; zusammengenommen C&sub1;-C&sub4;- Alkandioxy bedeuten, R&sup5; und R&sup6; identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Nitro oder Benzo bedeuten oder R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen C&sub1;-C&sub4;-Alkandioxy bedeuten, Z Wasserstoff oder Methyl ist und U S, CH&sub2; oder eine kovalente Bindung bedeutet, welches das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
- worin R¹, R³, R&sup4; und Z wie oben definiert sind, W' S, CH&sub2; oder eine kovalente Bindung bedeutet und Q -CN oder
- ist, worin R² C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet,
- oder eines Säure-Additionssalzes davon mit einer Verbindung mit der Formel
- worin R&sup5; und R&sup6; wie oben definiert sind, oder mit einem Säure-Additionssalz davon
- unter der Bedingung, daß, wenn keine der beiden Verbindungen mit der Formel VI und der Formel VII in Form ihres Säure-Additionssalzes vorliegt, wenn sie der anderen der beiden Verbindungen zugesetzt wird, die Umsetzung in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt wird,
- und, auf Wunsch, das Hydrolysieren einer Verbindung mit der Formel VIII, worin R¹ nicht Wasserstoff bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung mit der Formel VIII, worin R¹ Wasserstoff ist, umfaßt. Die Verbindungen mit der Formel VI, in denen Q
- bedeutet, und alle Verbindungen mit der Formel VII können Säure-Additionssalze bilden. Obwohl wir uns durch theoretische Überlegungen nicht festlegen wollen, glauben wir doch, daß der Zusatz einer starken Säure zur vorgenannten Reaktionsmischung in situ zur Bildung eines Säure-Additionssalzes von mindestens einer (und möglicherweise von beiden) der Verbindungen mit der Formel VI und der Formel VII führt, und daß das Säure-Additionssalz anschließend mit der anderen Verbindung reagiert. Es ist also mindestens einer der Reaktionsteilnehmer ein Säure-Additionssalz, das vorher oder in situ gebildet wurde.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die vorgenannten Verbindungen mit der Formel VI, auf Verfahren zum Herstellen von Zwischenprodukten, die für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel VI von Wert sind, auf Zwischenprodukte, die für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel VI von Wert sind, und auf andere Verfahren, in denen diese Zwischenprodukte von Wert sind.
- Die Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen mit der Formel II, die weiter unten beschrieben sind, und umfassen ferner Verbindungen mit der Formel XI,
- worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl ist, R³ und R&sup4; identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Nitro bedeuten oder R³ und R&sup4; zusammengenommen C&sub1;-C&sub4;-Alkandioxy bedeuten, Z Wasserstoff oder Methyl ist, W' S, CH&sub2; oder eine kovalente Bindung bedeutet und Y Hydroxy, Chlor, Brom, Cyano oder
- ist, worin R² C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, unter der Bedingung, daß, wenn W' S bedeutet, Y nicht Hydroxy, Chlor oder Brom sein kann.
- Spezifischer umfassen Verbindungen mit der Formel XI Verbindungen, worin:
- (a) R¹ Methyl oder Ethyl ist, R³ und R&sup4; Wasserstoff sind, W' eine kovalente Bindung oder CH&sub2; bedeutet und Y CN ist, (b) R¹ Methyl oder Ethyl ist, R³ und R&sup4; Wasserstoff sind, Y CN ist, W' eine kovalente Bindung ist und Z Wasserstoff ist, (c) R¹ Ethyl ist, W' CH&sub2; ist, Y CN bedeutet und Z Wasserstoff ist, (d) R¹ Methyl oder Ethyl ist, R³ und R&sup4; Wasserstoff sind und Y Chlor oder Brom bedeutet, und die voranstehenden Verbindungen, in denen Z Wasserstoff ist, (e) R¹ Methyl oder Ethyl ist, R³ und R&sup4; Wasserstoff sind und Y Hydroxy bedeutet, und die voranstehenden Verbindungen, in denen Z Wasserstoff ist, (f) ist, worin R² C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, und (g) R³ und R&sup4; Wasserstoff sind und Y ist, worin R² Ethyl bedeutet.
- Die voranstehende Verbindung mit der Formel VI, worin Q -CN ist, kann durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
- worin R¹, R² und R&sup4; wie für Formel VIII definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel worin X Chlor, Brom, -OSO&sub2;-(C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl) oder OSO&sub2;-Aryl bedeutet, worin Aryl Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl ist und wobei die Substituenten an den substituierten Phenyl- und den substituierten Naphthyl-Gruppen C&sub1; bis C&sub4;-Alkyl, Halogen oder Nitro sind, Z Wasserstoff oder Methyl bedeutet und W' CH&sub2; oder eine kovalente Bindung ist, in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt werden. Die Base sollte ausreichend stark sein, um die gewünschte nukleophile Verdrängung zu katalysieren. Beispiele für geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid), Alkalimetallcarbonate (z.B. Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) und Alkalimetallalkoxide (z.B. Kalium-tert.-butanolat oder Natriummethanolat) . Ein geeignetes Solvens für diese Reaktion ist DMF (Dimethylformamid) . Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100ºC, stärker bevorzugt etwa 40ºC.
- Alternativ kann die Verbindung mit der Formel VI, worin W' eine kovalente Bindung ist, Z Wasserstoff bedeutet und Q -CN ist, durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
- worin Y Chlor oder Brom ist und R¹, R³ und R&sup4; wie für die Formel VIII definiert sind, mit einem Alkalimetallcyanid oder einem Erdalkalimetallcyanid hergestellt werden. Beispiele geeigneter Cyanide umfassen Natrium- und Kaliumcyanid. Geeignete Solventien umfassen C&sub1;-C&sub4;-Alkohole, C&sub1;-C&sub4;-Alkanone und polare aprotische Solventien, z.B. DMF. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt etwa 0 bis etwa 40ºC, stärker bevorzugt etwa 20ºC.
- Verbindungen mit der Formel VI, worin W' Schwefel bedeutet, Z Wasserstoff ist und Q -CN ist, können durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel V, worin Y Chlor oder Brom ist und R¹, R³ und R&sup4; wie für Formel VIII definiert sind, mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumthiocyanat hergestellt werden. Geeignete Solventien umfassen C&sub1;-C&sub4;-Alkohole, C&sub1;-C&sub4;-Alkanone und polare aprotische Solventien, z.B. DMF. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 0 bis etwa 40ºC, stärker bevorzugt etwa 20ºC.
- Verbindungen mit der Formel V, worin Y Chlor oder Brom ist, werden wiederum aus Verbindungen mit der Formel V, in denen Y Hydroxy bedeutet, durch Umsetzen mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 40ºC, vozugsweise etwa 20ºC, hergestellt.
- Die vorgenannte Verbindung mit der Formel IV kann durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
- worin R¹ wie oben definiert ist, mit NH&sub2;NH&sub2; hergestellt werden.
- Alternativ kann die Verbindung mit der Formel II mit einer starken Säure (z.B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure) zur Umsetzung gebracht werden, um eine Verbindung mit der Formel
- herzustellen, worin R¹ wie für Formel VIII definiert ist, und die Verbindung mit der Formel III kann mit NH&sub2;NH&sub2; zu einer Verbindung mit der Formel IV umgesetzt werden.
- Verbindungen mit der Formel V, worin Z gleich H ist, W eine kovalente Bindung bedeutet und Y Chlor oder Brom ist, sind ebenfalls nützlich, um Verbindungen mit der Formel
- herzustellen, worin
- R¹, R³ und R&sup4; wie oben für Formel VIII definiert sind, V Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet und Het ein heterocyclischer 5-gliedriger Ring mit einem Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, zwei Stickstoffatomen, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder drei Stickstoffatomen, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei dieser Ring mit einem oder zwei Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Phenyl substituiert ist oder mit einer Benzogruppe kondensiert ist oder mit einer der Gruppen Pyridyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, wobei die Phenyl- oder die Benzogruppe fakultativ mit entweder einem Iod oder einem Trifluormethylthio oder einem oder zwei Fluor, Chlor Brom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl substituiert ist und die Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe fakultativ in 3-Position durch Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, ein heterocyclischer 6-gliedriger Ring, der ein bis drei Stickstoffatome oder ein oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und wobei dieser Ring durch ein oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Phenylgruppen substituiert oder mit einer Benzogruppe kondensiert ist oder mit einer der Gruppen Pyridyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, wobei die Phenyl- oder die Benzogruppe fakultativ mit entweder einem Iod oder einem Trifluormethylthio oder einem oder zwei Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl substituiert ist und die Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe fakultativ in 3-Position durch Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, Oxazol oder Thiazol, kondensiert mit einer 6-gliedrigen aromatischen Gruppe, welche ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder mit Thiophen oder Furan, die jeweils fakultativ durch ein Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methylthio oder Methylsulfinyl substituiert sind, Imidazolpyridin, Naphthothiazol oder Naphthoxazol ist. Solche Verbindungen sind in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 222 576 von Pfizer Inc. offenbart worden. Die voranstehenden Verbindungen mit der Formel X werden hergestellt, indem eine Verbindung mit der Formel V, worin Z Wasserstoff ist, W' eine kovalente Bindung bedeutet und Y Chlor oder Brom ist, in einem wäßrigen, alkoholischen oder polaren aprotischen Solvens mit einem passenden Heterocyclus umgesetzt wird, der eine OH-, SH- oder NH&sub2;-Gruppe trägt. Beispiele für geeignete Solventien umfassen Ethanol und DMF. Die Reaktion kann durch eine geeignete Base katalysiert werden. Die Base sollte ausreichend stark sein, um die gewünschte nukleophile Verdrängung zu katalysieren. Beispiele für geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid), Alkalimetallcarbonate (z.B. Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) und Alkalimetallalkoxide (z.B. Kalium-tert.-butanolat oder Natriummethanolat). Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 30 bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa 40ºC.
- Die erfindungsgemäßen Verfahren werden durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht: Schema 1 starke Säure
- Eine Verbindung mit der Formel I wird in eine Verbindung mit der Formel II überführt, indem man Standardbedingungen der Reformatsky-Reaktion mit Zink oder einem Zink-Kupfer-Paar benutzt oder indem man eine der vielen Modifikationen der Reformatsky-Reaktion benutzt (siehe z.B. Tetrahedron Letters, 2569 (1984)). Geeignete Solventien für die Umwandlung der Verbindung mit der Formel I in die Verbindung mit der Formel II umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol) und Dialkylether und cyclische Ether (z.B. Tetrahydrofuran) . Die Temperatur wird vorzugsweise bei etwa 35 bis etwa 100ºC, stärker bevorzugt bei der Siedetemperatur gehalten.
- Eine Verbindung mit der Formel II wird in Gegenwart einer starken Säure in einem kompatiblen Solvens oder ohne Verwendung eines Solvens in eine Verbindung mit der Formel III überführt. Benutzt man ein Solvens, so ist bevorzugt, daß das Solvens ein Kohlenwasserstoff-Solvens ist (z.B. Benzol oder Toluol), und daß die Säure eine organische Säure ist (z.B. p-Toluolsulfonsäure). Verwendet man solche Bedingungen, sollte die Temperatur vorzugsweise mindestens etwa 90ºC, stärker bevorzugt etwa 90 bis etwa 100ºC betragen. Die Reaktionsmischung kann bequemerweise bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung gehalten werden.
- Wenn der Wunsch besteht, eine Verbindung mit der Formel II ohne Verwendung eines Solvens in die Verbindung mit der Formel III zu überführen, so wird in bevorzugter Weise als Säure Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30ºC, stärker bevorzugt von etwa 0 bis etwa 20ºC eingesetzt.
- Die Umwandlung einer Verbindung mit der Formel II oder III in eine Verbindung mit der Formel IV kann mit wasserfreiem oder wäßrigem Hydrazin in einem alkoholischen Solvens (z.B. Ethanol) bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 80ºC durchgeführt werden, vorzugsweise bei etwa 60ºC. So kann die Temperatur Raumtemperatur oder die Siedetemperatur des Solvens sein.
- Eine Verbindung mit der Formel IV kann wie in Tetrahedron, 531 (1964) beschrieben in eine Verbindung mit der Formel V überführt werden, worin Y OH ist. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100ºC, stärker bevorzugt etwa 30 bis 40ºC.
- Um eine Verbindung mit der Formel VIII herzustellen, worin R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, kann eine Verbindung mit der Formel VI, worin Q -CN ist, mit einem vorgeformten Säure-Additionssalz einer Verbindung mit der Formel VII (z.B. einem Hydrochlorid- Salz) oder mit einem in situ, zum Beispiel durch Zusatz einer starken Säure wie Salzsäure, hergestellten Säure-Additionssalz, umgesetzt werden. In der Praxis wird bequemerweise das vorgeformte Säure-Additionssalz eingesetzt. Das Solvens ist vorzugsweise ein C&sub1;- bis C&sub4;-Alkanol (z.B. Ethanol), aber es können auch Mischungen von mindestens einem Moläquivalent C&sub1;-C&sub4;-Alkanol mit einem Kohlenwasserstoff- oder Halogenkohlenstoff-Solvens verwendet werden. Beispiele für Kohlenwasserstoff- bzw. Halogenkohlenstoff-Solventien umfassen Benzol bzw. Chloroform. Die Temperatur beträgt vorzugsweise mindestens 60ºC. Die Reaktionsmischung wird bequemerweise bei Siedetemperatur gehalten.
- Wenn die voranstehende Reaktion in C&sub1;-C&sub4;-Alkanol-Solventien (z.B. Ethanol) durchgeführt wird, kann die gebildete Verbindung mit der Formel VIII, worin R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, in situ direkt zu der Verbindung mit der Formel VIII hydrolysiert werden, worin R¹ H ist. Die Hydrolyse kann durch Zusatz einer waßrigen Lösung einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydoxid durchgeführt werden. Die Temperatur beträgt vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa 60ºC.
- Wenn eine Verbindung mit der Formel VIII in einem anderen Solvens als einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol hergestellt wird, kann die Verbindung isoliert, in einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol gelöst und dann wie oben beschrieben hydrolysiert werden.
- Die Herstellung einer Verbindung mit der Formel VIII kann auch erfolgen, indem eine Mischung einer Verbindung mit der Formel VI mit einem vorgeformten Säure-Additionssalz einer Verbindung mit der Formel VII (z.B. einem Hydrochlorid-Salz) bei einer Temperatur zwischen etwa 110 und etwa 180ºC zusammengeschmolzen wird.
- Nach einem anderen Verfahren kann die Verbindung mit der Formel VIII durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel VI, worin Q ist, wobei R² C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, (hier im folgenden auch als Verbindung mit der Formel VIA bezeichnet) mit einer Verbindung mit der Formel VII, entweder als solcher oder in Form eines Säure-Additionssalzes (z.B. des Hydrochlorid-Salzes, hergestellt werden. Die Reaktion kann in alkoholischen Solventien, Kohlenwasserstoff- oder Halogenkohlenstoff-Solventien ausgeführt werden. Beispiele solcher Solventien umfassen Ethanol, Toluol bzw. Chloroform. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise mindestens etwa 60ºC. Die Reaktionsmischung wird bequemerweise bei der Siedetemperatur gehalten. Alternativ kann die Reaktion durch Zusammenschmelzen einer Mischung der Verbindung mit der Formel VIA mit einer Verbindung mit der Formel VII bei einer Temperatur zwischen etwa 110 und etwa 180ºC durchgeführt werden.
- Die Verbindung mit der Formel VIA kann durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel VI mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Ein bevorzugtes Beispiel für eine Mineralsäure ist gasförmiger Chlorwasserstoff. Ein Beispiel für eine organische Säure ist p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa -5ºC bis zu etwa 40ºC durchgeführt werden. Auf Wunsch kann die Verbindung mit der Formel VIA hergestellt werden, ohne daß der Reaktionsmischung eine Säure zugesetzt wird. In einem solchen Fall sollte die Umsetzung der Verbindung mit der Formel VIA mit der Verbindung mit der Formel VII in Gegenwart einer starken Säure erfolgen.
- Die oben beschriebenen Umsetzungen Können unter einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 2 Atmosphären (vorzugsweise unter einem Druck von etwa 1 Atmosphäre) erfolgen.
- Die Verbindungen mit der Formel VIII, in denen R¹ H ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind als Inhibitoren des Enzyms Aldose-Reduktase bei der Behandlung von chronischen Komplikationen des Diabetes von Wert, z.B. von diabetischen Katarakten, Retinopathie und Neuropathie. Die Verbindungen können einem behandlungsbedürftigen Patienten durch eine Vielzahl üblicher Verabreichungswege gegeben werden, einschließlich des oralen, des parenteralen und des topischen Weges. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosierungen zwischen etwa 0,5 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten täglich verabreicht werden, vorzugsweise von etwa 1,0 bis 10 mg/kg. Es wird jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des zu behandelnden Patienten in gewissem Umfang zu Abweichungen von der Dosierung kommen.
- Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindungen. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
- Zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension von Zinkstaub (37,0 g) in Benzol (250 ml) gab man einen Teil (15 ml) einer Lösung aus Bromessigsäureethylester (8,35 g) und Phthalsäureanhydrid (7,4 g) in Benzol (250 ml). Im Anschluß an die exotherme Reaktion während dieser Zugabe wurde der verbliebene Teil der Benzol-Lösung zugegeben und das Rückflußkochen 8 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann auf wäßrige Schwefelsäure (100 ml, 10%ig) gegossen, und die organische Phase wurde isoliert. Diese organische Phase wurde nacheinander mit Wasser (2 x 50 ml), wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml, 10 Gew.-%) und zuletzt mit Wasser (25 ml) gewaschen. Der gewaschene organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Das gebildete Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Ausbeute: 12,84 g).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz) 1,25 (t, J=8Hz,3H), 3,15 (s, 2H), 4,2 (9, J=8 Hz, 2H), 6,25 (breit, 1H), 7,6 (m, 4H).
- Zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension eines Zink-Kupfer- Paares (31,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde allmählich eine Lösung aus Phthalsäureanhydrid (29,6 g) und Bromessigsäureethylester (13,1 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zu waßriger HCl (200 ml, 10 Vol.-%) zugegeben und dann wurde mit Ethylacetat (3 x 5 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen und zu einem klaren, farblosen Öl eingeengt (Ausbeute: 18,2 g; ¹H-NMR wie beim Verfahren A).
- Ausgehend von Phthalsäureanhydrid (14,81 g), Bromessigsäure- t-butylester (29,25 g), Zink-Kupfer-Paar (15,0 g) und Tetrahydrofuran (100 ml) und unter Anwendung des Verfahrens B erhielt man das Titelprodukt (Ausbeute: 24,0 g). Dieses Produkt wurde chromatographisch weiter gereinigt (¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 1,90 (s 9H), 4,0 (s, 2H), 6,7-7,2 (m, 4H).
- Man löste 1,3-Dihydro-1-hydroxy-3-oxo-1-isobenzofuran-essigsäureethylester (2,36 g) in konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) und ließ 5 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen. Dies wurde dann langsam auf Eis-Wasser (50 ml) gegossen, und der gebildete weiße Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser (3 x 25 ml) gewaschen und dann an der Luft getrocknet. (Ausbeute: 2,08 g; Siehe J. Org. Chem., 31, 4077 (1966))
- Zu einer Lösung von 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuran-essigsäureethylester (4,72 g) in Ethanol (20 ml) wurde in einer einzigen Portion auf einmal Hydrazin 1,28 g) zugesetzt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde isoliert, mit wäßriger HCl (20 ml. 10 Vol.-%) und dann mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet und ergab dabei die Titelverbindung (Siehe US-Patent 4.251.528).
- Zu einer Lösung aus 1,3-Dihydro-1-hydroxy-3-oxo-1-isobenzofuran-essigsäure-t-butylester (7,92 g) in Ethanol (200 ml) setzte man Hydrazin-Hydrat (5,0 ml, 85 Gew.-%) hinzu und erhitzte dann 1 Stunde lang zum Rückfluß. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser (2 x 25 ml) gewaschen und dann an der Luft getrocknet (Ausbeute: 5,30 g, Smp. 164-166ºC).
- Zu einer Mischung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-1-yl-essigsäuremethylester (5,45 g) in Dimethylformamid (25 ml) gab man in einer einzigen Portion auf einmal trockenes Kalium-t-butanolat (-butoxid) (2,95 g). Zu der gebildeten dunkelgrünen Lösung fügte man nach und nach Chloracetonitril (1,89 g) hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann auf Eis-Wasser (100 ml) gegossen. Ausreichend 10 %ige (bezogen aufs Volumen) HCl wurde zugesetzt, um den pH der gebildeten Mischung auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene schmutzig-weiße Feststoff wurde gesammelt und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 5,74 g, Smp. 118-119 ºC).
- Verfahren A wurde wie oben wiederholt, mit der Ausnahme, daß Chloracetonitril durch Bromacetonitril (3,0 g) ersetzt wurde. Das Titelprodukt erhielt man in 4,93 g Ausbeute mit demselben Schmelzpunkt wie das Produkt aus Verfahren A.
- Verfahren A wurde in doppelter Ansatz-Größe wiederholt; Chloracetonitril wurde jedoch durch Cyanomethylbenzolsulfonat (10,90 g) ersetzt. Das Titelprodukt erhielt man in 10,98 g Ausbeute.
- Zu einer Lösung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-1-yl-essigsäureethylester (11,31 g) und trockenem Kalium-t-butanolat (5,9 g) in Dimethylformamid (50 ml) gab man Chloracetonitril (3,78 g) und ließ die Lösung 30 Minuten lang rühren. Diese Lösung wurde auf Eiswasser (300 ml) gegossen; ausreichend 10 %ige HCl wurde zugesetzt, um den pH der gebildeten Mischung auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 11,81 g, Smp. 113-114ºC).
- Chloracetonitril (3,0 ml) wurde einer Lösung aus 4-Oxo-3H- phthalazin-1-yl-essigsäureethylester (10,0 g) in Dimethylformamid (100 ml) zugesetzt, die wasserfreies Kaliumcarbonat (9,0 g) enthielt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Sie wurde dann auf Eis-Wasser (500 ml) gegossen; ausreichend 10 %ige HCl wurde zugesetzt, um den pH auf etwa 4,0 einzustellen, und der gebildete Feststoff wurde nach Trocknen an der Luft gewonnen (Ausbeute: 9,7 g, Smp. 113-114ºC)
- Eine Mischung aus 4-Oxo-3 H--phthalazin-1-yl-essigsäureethylester (5,0 g), Kaliumcarbonat (4,5 g), Aceton (100 ml) und Chloracetonitril (2,0 ml) wurde über Nacht rückflußerhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Verfahren B aufgearbeitet (Ausbeute 4,1 g).
- Zu einer eiskalten Lösung aus 3-Brommethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-1-yl-essigsäureethylester (2,43 g) in Aceton (3,5 ml) wurde eine Lösung aus Kaliumcyanid (0,49 g) und Kaliumiodid (2 mg) in Wasser (3,5 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann auf Eiswasser (200 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 95 % CH&sub2;Cl&sub2; - 5 % Ethylacetat (Volumenprozent) eluiert wurde, um die Titelverbindung (Ausbeute: 1,54 g) zu erhalten.
- Zu einer Lösung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-1-yl-essigsäureethylester (10,91 g) und trockenem Kalium-t-butanolat (5,90 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde 3-Chlor-propionitril (4,92 g) zugesetzt, und die gebildete Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde die Lösung auf Eis-Wasser (300 ml) gegossen; ausreichend 10 %ige HCl wurde zugesetzt, um den pH der gebildeten Mischung auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol zur Kristallisation gebracht (Ausbeute: 7,64 g, Smp. 125-126ºC).
- Eine Mischung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-1-yl-essigsäureethylester (23,42 g), Ethanol (200 ml) und wäßrigem Formaldehyd (Konzentration 37 %, 100 ml) wurde 40 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wurde auf 100 ml eingeengt und wurde dann auf Eiswasser (750 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 17,1 g, Smp. 113-114ºC).
- Eine Mischung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-1-yl-essigsäuremethylester (2,18 g), Methanol (50 ml) und wäßrigem Formaldehyd (Konzentration 37 %, 10 ml) wurde 40 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf Wasser (50 ml) gegossen. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol zur Kristallisation gebracht (Ausbeute: 0,5 g, 154-155ºC).
- Eine Lösung aus 3-Hydroxymethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-1-yl- essigsäureethylester (13,1 g), Phosphortribromid (13,5 g) und wasserfreiem Ether (250 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann auf Wasser (200 ml) gegossen. Die organische Phase wurde gesammelt, nochmals mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete organische Extrakt wurde zur Trockne eingeengt, und der gebildete rohe Feststoff wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 95 % CH&sub2;Cl&sub2; - 5 % Ethylacetat (Volumenprozent) eluiert wurde, um die Titelverbindung (Ausbeute: 9,8 g; Smp. 96ºC) zu erhalten.
- Eine Lösung aus 3-Hydroxymethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-1-yl- essigsäuremethylester (0,49 g), Phosphortribromid (0,54 g) und Methylenchlorid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde auf Eis-Wasser (5 ml) gegossen, und die abgetrennte Methylenchlorid-Phase wurde isoliert, getrocknet und zu einem hellgelben Feststoff eingedampft (Ausbeute 0,43 g, Smp. 98-104 ºC).
- Eine Lösung aus 3-Hydroxymethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-1-yl- essigsäureethylester (1,31 g) und Methansulfonylchlorid (0,69 g) in Methylenchlorid (10 ml), das Pyridin (0,8 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Methylenchlorids und Reinigen des Rückstands durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer Mischung aus Chloroform und Ethylacetat (9:1) erhielt man das Titelprodukt (Ausbeute: 0,51 %, Smp. 99-100ºC).
- Alternativ kann man das Verfahren des Beispiels 11 befolgen, aber das Phosphortribromid durch Phosphortrichlorid ersetzen, um die Titelverbindung zu gewinnen.
- Eine Mischung aus 3-Cyanomethyl-4-oxo-phthalazin-1-yl essigsäureethylester (2,71 g), 2-Amino-4-trifluormethyl-thiophenol-Hydrochlorid (2,40 g) und Ethanol (20 ml) wurde 8 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Der durch Kühlen erhaltene schwere Niederschlag wurde abfiltriert, und der isolierte Feststoff wurde an der Luft getrocknet, wobei man die Titelverbindung (Ausbeute: 4,3 g, Smp. 136ºC) erhielt.
- Eine Mischung aus 3-Cyanomethyl-4-oxo-phthalazin-1-ylessigsäureethylester (0,27 g) und 2-Amino-4-trifluormethylthiophenol-Hydrochlorid (0,23 g) wurde bei 180ºC 10 Minuten lang zu einer Schmelze erhitzt. Die bewegliche Flüssigkeit wurde abgekühlt und dann in Wasser suspendiert. Filtration der Mischung ergab die Titelverbindung in 75 %iger Ausbeute.
- Eine Mischung aus 3-Cyanomethyl-4-oxo-phthalazin-1-ylessigsäureethylester (1,29 g), 2-Amino-4,6-difluor-thiophenol- Hydrochlorid (0,98 g) und Ethanol (20 ml) wurde 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen fiel die Titelverbindung in Form eines schwachgelben Feststoffs aus (Ausbeute: 1,62 g, Smp. 115-117ºC).
- Eine Mischung aus 3-(5-Trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)- 4-oxo-3-H-phthalazin-1-ylessigsäureethylester (5,0 g), Methanol (60 ml), Tetrahydrofuran (30 ml) und 10 %igem wäßrigem Kaliumhydroxid (20 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und dann mit Wasser (50 ml) verdünnt. Die gebildete Lösung wurde durch Zusatz von genügend 10 %iger HCl auf einen pH von etwa 4,0 angesäuert. Der ausgefallene schmutzig-weiße Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 4,8 g, Smp. 197-198ºC).
- Eine Mischung aus 3-Cyanomethyl-4-oxo-phthalazin-1-ylessigsäureethylester (2,71 g) , 2-Amino-4-trifluormethyl-thiophenol-Hydrochlorid (2,40 g) und Ethanol (20 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 40ºC gekühlt, und hierzu gab man Tetrahydrofuran (10 ml) und 5-%iges waßriges Kaliumhydroxid (10 ml). Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Solventien wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, und die gebildete Lösung wurde mit Ether (20 ml) extrahiert. Die basische, wäßrige Phase wurde gesammelt und durch Zusatz von genügend 10 %iger HCl auf einem pH von etwa 4,0 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 3,68 g, Smp. 197-198 ºC).
- 3-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3-H-phthalazin-1-ylessigsäureethylester (1,0 g) wurde nach der Methode des Beispiels 16, Verfahren A,zur Titelverbindung hydrolysiert (Smp. 178ºC).
- Eine Mischung aus 3-Cyanoethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-1-yl- essigsäureethylester (2,71 g), 2-Amino-4-trifluormethyl-thiophenol-Hydrochlorid (2,29 g) und Ethanol (20 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das durch Abdampfen des Ethanols erhaltene Rohprodukt wurde durch chromatographieren über Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Hexan und Tetrahydrofuran (4:1) eluiert wurde. Der erhaltene weiße Feststoff (0,3 g) wurde direkt in der nächsten Stufe eingesetzt, die aus Auflösen der Verbindung in 5 %ige wäßrige KOH (2 ml) enthaltendem Ethanol (20 ml) und 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur bestand. Das Ethanol wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ether (2 x 10 ml) extrahiert, und der wäßrige Extrakt wurde auf pH 2,0 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und dann aus Ethanol zur Kristallisation gebracht (Ausbeute: 0,12 g, Smp. 184-185ºC).
- Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde 5 Minuten lang in eine Lösung von 3-Cyanomethyl-4-oxo-phthalazin-1-ylacetat (27,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) und absolutem Ethanol (5,9 ml) eingeleitet. Der Niederschlag, der sich beim Stehenlassen der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht bildete, wurde abfiltriert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt (13,05 g, Smp. 208-210ºC).
- Eine Mischung aus 3-(Ethylacetimidat)-4-oxo-3H-phthalazin- 1-ylessigsäureethylester-Hydrochlorid (0,35 g) und 2-Amino- 5-trifluormethyl-thiophenol-Hydrochlorid (0,23 g) in Toluol (20 ml) wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Der nach dem Kühlen erhaltene Niederschlag wurde aus Ethanol zur Kristallisation gebracht, wobei man das Produkt erhielt (Smp. 136ºC).
- Nach der Methode des Verfahrens D aus Beispiel 7, aber unter Verwendung von Kaliumthiocyanat anstelle von Kaliumcyanid, wird die Titelverbindung hergestellt.
Claims (8)
1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der
Formel
worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl ist, R³ und R&sup4;
identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl
oder Nitro bedeuten oder R³ und R&sup4; zusammengenommen
C&sub1;-C&sub4;-Alkandioxy bedeuten, R&sup5; und R&sup6; identisch oder
unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Nitro oder Benzo
bedeuten oder R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen C&sub1;-C&sub4;-Alkandioxy
bedeuten, Z Wasserstoff oder Methyl ist und U S, CH&sub2; oder
eine kovalente Bindung bedeutet, welches das Umsetzen einer
Verbindung mit der Formel
worin R¹, R³, R&sup4; und Z wie oben definiert sind, W' S, CH&sub2; oder
eine kovalente Bindung bedeutet und Q -CN oder
ist, worin R² C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet,
oder eines Säure-Additionssalzes davon mit einer Verbindung
mit der Formel
worin R&sup5; und R&sup6; wie oben definiert sind, oder mit einem
Säure-Additionssalz davon
unter der Bedingung, daß, wenn keine der beiden Verbindungen
mit der Formel VI und der Formel VII in Form ihres
Säure-Additionssalzes vorliegt, wenn sie der anderen der beiden
Verbindungen zugesetzt wird, die Umsetzung in Gegenwart einer
starken Säure durchgeführt wird,
und, auf Wunsch, das Hydrolysieren der Verbindung mit der
Formel VIII, worin R¹ nicht Wasserstoff bedeutet, zu der
entsprechenden Verbindung mit der Formel VIII, worin R¹
Wasserstoff ist,
umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
worin die Verbindung mit der Formel VI, worin Q -CN bedeutet,
durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
worin R¹, R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit
einer Verbindung mit der Formel
worin X Chlor, Brom, -OSO&sub2;-(C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl) oder OSO&sub2;-Aryl
bedeutet, worin Aryl Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl
oder substituiertes Naphthyl ist und wobei die Substituenten
an den substituierten Phenyl- und den substituierten
Naphthyl-Gruppen C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, Halogen oder Nitro sind,
in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1,
worin die Verbindung mit der Formel VI, worin W' eine kovalente
Bindung bedeutet und Z Wasserstoff ist, durch Umsetzen einer
Verbindung mit der Formel
worin Y Chlor oder Brom ist und R¹, R³ und R&sup4; wie für Formel
V in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alkalimetallcyanid
oder einem Erdalkalimetallcyanid hergestellt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1,
worin eine Verbindung mit der Formel VI mit einem vorgebildeten
Säure-Additionssalz einer Verbindung mit der Formel VII bei
einer Temperatur zwischen etwa 110ºC und etwa 180ºC
zusammengeschmolzen wird.
5. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der
Formel
worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl ist und R³ und R&sup4;
identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl
oder Nitro sind oder R³
und R&sup4; zusammengenommen
C&sub1;-C&sub4;-Alkandioxy bedeuten,
welches das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
worin R¹, R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, mit einer
Verbindung der Formel XCH&sub2;CN, worin X Chlor, Brom, -OSO&sub2;-(C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl) oder -OSO&sub2;-Aryl ist, worin Aryl Phenyl, Naphthyl,
substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl ist,
worin die Substituenten an den substituierten Phenyl- und
substituierten Naphthylgruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogen oder
Nitro sind, Z Wasserstoff oder Methyl ist und W' CH&sub2; oder
eine kovalente Bindung ist, in Gegenwart einer geeigneten
Base umfaßt.
6. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der
Formel
worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl ist, R³ und R&sup4;
identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl
oder Nitro bedeuten oder R³ und R&sup4; zusammengenommen
C&sub1;-C&sub4;-Alkandioxy bedeuten, welches das Umsetzen einer
Verbindung mit der Formel
worin Y Chlor oder Brom ist und R¹, R³ und R&sup4; wie oben
definiert ist, mit einem Alkalimetallcyanid oder
Erdalkalimetallcyanid umfaßt.
7. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der
Formel
worin
R¹ Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl ist,
R³ und R&sup4; identisch oder unterschiedlich sind und
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Nitro bedeuten oder R³ und R&sup4;
zusammengenommen C&sub1;-C&sub4;-Alkandioxy bedeuten,
V Sauerstoff, Schwefel oder NH ist und
Het ein heterocyclischer 5-gliedriger Ring mit einem
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, zwei Stickstoffatomen,
von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein
kann, oder drei Stickstoffatomen, von denen eines durch
Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei dieser Ring
mit einem oder zwei Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Phenyl
substituiert ist oder mit einer Benzogruppe kondensiert ist
oder mit einer der Gruppen Pyridyl, Furyl oder Thienyl
substituiert ist, wobei die Phenyl- oder die Benzogruppe
fakultativ mit entweder einem Iod oder einem Trifluormethylthio oder
einem oder zwei Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl
oder Trifluormethyl substituiert ist und die Pyridyl-, Furyl-
oder Thienylgruppe fakultativ in 3-Position durch Fluor,
Chlor, Brom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist,
ein heterocyclischer 6-gliedriger Ring, der ein bis drei
Stickstoffatome oder ein oder zwei Stickstoffatome und ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und wobei dieser Ring
durch ein oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Phenylgruppen
substituiert oder mit einer Benzogruppe kondensiert ist oder
mit einer der Gruppen Pyridyl, Furyl oder Thienyl
substituiert ist, wobei die Phenyl- oder die Benzogruppe
fakultativ mit entweder einem Iod oder einem
Trifluormethylthio oder einem oder zwei Fluor, Chlor, Brom,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl
substituiert ist und die Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe
fakultativ in 3-Position durch Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, Oxazol oder Thiazol,
kondensiert mit einer 6-gliedrigen aromatischen Gruppe,
welche ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder mit
Thiophen oder Furan, die jeweils fakultativ durch ein Fluor,
Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methylthio oder Methylsulfinyl
substituiert sind, Imidazolpyridin, Naphthothiazol oder
Naphthoxazol ist,
welches das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
worin R¹, R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, W' eine
kovalente Bindung ist, Z H ist und Y Chlor oder Brom
ist, mit einer Verbindung der Formel HV-Het, worin
V und Het wie oben definiert sind, umfaßt.
8. Verbindung mit der Formel
worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet und R³
und R&sup4; identisch oder unterschiedlich sind und
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Nitro bedeuten oder R³
und R&sup4; zusammengenommen C&sub1;-C&sub4;-Alkandioxy bedeuten, Z
Wasserstoff oder Methyl ist, W' S CH&sub2; oder eine
kovalente Bindung ist
und Y Hydroxy, Chlor, Borm, Cyano oder
bedeutet, worin R² C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, mit der Maßgabe,
daß, wenn W' S ist, Y nicht Hydroxy, Chlor oder Brom
sein kann.
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