DE69905553T2 - Verfahren zur herstellung von substituierten 2-benzo(b)thiophenekarbonsäuren und deren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von substituierten 2-benzo(b)thiophenekarbonsäuren und deren salzenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzo[b]thiophencarbonsäurederivaten und Alkalimetallsalzen hiervon.
- 2-Benzo[b]thiophencarbonsäuren und Derivate hiervon eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pharmazeutika, Agrochemikalien und bei Materialkonservierungschemikalien (vgl. beispielsweise EP-A-0 715 625).
- Kolasa et al. beschreiben in Syn. Comm. 23(6): 743-8 (1993) ein wasserfreies Verfahren zur Herstellung von Ethyl-2-benzo[b]thiophencarboxylat durch die Umsetzung von 2-Nitrobenzaldehyd und Ethylmercaptoglykolat in einem Dimethylformamid (DMF)-Lösemittel und wasserfreiem Kaliumcarbonat.
- Zambias et al. beschreiben in Syn. Comm. 21(7): 959-964 (1991) ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-2-benzo[b]thiophencarboxylat, das die folgenden Stufen umfasst:
- (1) Das Umsetzen von 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd mit Methylthioglykolat, in Methanol bei 50-60ºC in Gegenwart von Natriummethoxid und anschließend
- (2) das Erwärmen des erhaltenen Reaktionsgemisches bei Rückflusstemperaturen in der zusätzlichen Gegenwart von Natriumhydroxid.
- Die US-A-5 298 630 beschreibt ein zweistufiges Verfahren zur Herstellung von 2-Benzo[b]- thiophencarbonsäure:
- (1) Das Umsetzen eines 2-Halogenbenzaldehyds mit einem Alkylmercaptan in Gegenwart von Alkali bei Rückflusstemperaturen vorzugsweise unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators unter Bildung eines 2-Alkylthiobenzaldehydzwischenprodukts und anschließend
- (2) das Behandeln dieses Zwischenprodukts mit einer 2-Halogenessigsäure bei 110ºC unter Bildung einer 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure und eines Alkylhalogenidnebenprodukts.
- Die japanische Patentanmeldung Kokai JP-05194484 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure, das die folgenden Stufen umfasst:
- (1) Ein Umsetzen eines 2-Chlorbenzaldehyds mit einem Dialkalisalz einer 2-Mercaptoessigsäure in einem aprotischen polaren Lösemittel unter Bildung eines 2-[(2-Formylphenyl)thio]acetatalkalimetallsalz- Zwischenprodukts und anschließend
- (2) ein Cyclisieren des Zwischenprodukts in Gegenwart einer Base unter Bildung der 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure nach einer Neutralisierung. Dieses Verfahren wird wasserfrei durchgeführt und erfordert zwei getrennte organische Lösemittel.
- Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Benzo- [b]thiophencarbonsäurederivaten in einem wässrigen Medium und ohne organisches Lösemittel anzugeben.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer 2- Benzo[b]thiophencarbonsäureverbindung der vorliegenden Formel
- worin
- R¹ für H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht und
- R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio, Trifluormethyl, Acetyl, Benzoyl, Nitro, Cyano oder Aryl stehen, wobei das Verfahren
- (a) ein Umsetzen einer Halogenbenzoylverbindung der nachfolgenden Formel
- worin X für Halogen steht und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Mercaptoessigsäure in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids und von Wasser bei einer Temperatur zwischen etwa 100ºC und etwa 150 ºC und bei einem Druck zwischen etwa 343,9 hPa (5 psi) und etwa 3439 hPa (50 psi)
- unter Bildung eines 2-Benzo[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes und
- (b) ein Neutralisieren des 2-Benzo[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes unter Bildung der 2-Benzo- [b]thiophencarbonsäureverbindung umfasst.
- Das 2-Benzo[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalz kann durch Ansäuern mit einer geeigneten Mineralsäure zu der freien Carbonsäure neutralisiert werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Benzo[b]- thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes der nachfolgenden Formel
- worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegeben Bedeutung besitzen und M für ein Alkalimetall steht, wobei das Verfahren
- (a) ein Umsetzen einer Halogenbenzoylverbindung der nachfolgenden Formel
- worin X für ein Halogen steht und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Mercaptoessigsäure in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids und von Wasser bei einer Temperatur zwischen etwa 100ºC und etwa 150ºC und bei einem Druck zwischen etwa 343,9 hPa (5 psi) und etwa 3429 hPa (50 psi),
- unter Bildung des 2-Benzo[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes umfasst.
- Halogenbenzoylverbindungen der Formel
- worin X, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebene Bedeutung besitzen, sind bekannt. Bestimmmte dieser Halogenbenzoylverbindungen, beispielsweise 5,6-Dichlorbenzaldehyd und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzaldehyd sind im Handel, beispielsweise von Aldrich Chemical Company, Inc., erhältlich.
- Mercaptoessigsäure ist auch als Thioglykolsäure bekannt.
- Geeignete Alkalimetallhydroxide können Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und dergleichen, vorzugsweise Calciumhydroxid und Magnesiumhyroxid umfassen.
- Der Ausdruck "Phasentransferkatalysator" bezeichnet einen Katalysator, der die Löslichkeit von wasserlöslichen organischen Verbindung in wasserunlöslichen organischen Flüssigkeiten erleichtert. Bevorzugte Phasentransferkatalysatoren umfassen Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) und Benzyltrimethylammoniumchlorid.
- Der Ausdruck "Neutralisieren des 2-Benzo[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes" bedeutet ein Verringern des pH-Werts der Umgebung, vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 7 oder darunter. Eine derartige Neutralisation setzt die freie Säure frei und fällt sie. Ein Verfahren zur Bestimmung einer wirksamen Menge einer Mineralsäure, die sich beim Neutralisieren des 2-Benzo[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes eignet, besteht in der Zugabe der Mineralsäure zu der wässrigen Lösung des 2-Benzo[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes bis kein Niederschlag mehr auftritt. Der Niederschlag ist die 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure. Geeignete Mineralsäuren können Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen umfassen.
- Vorzugsweise betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer 2- Benzo[b]thiophencarbonsäureverbindung der nachfolgenden Formel
- worin R¹ für H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht und R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Trifluormethyl, Acetyl, Benzoyl, Nitro, Cyano oder Aryl stehen,
- wobei das Verfahren
- (a) ein Umsetzen einer Halogenbenzoylverbindung der nachfolgenden Formel
- worin X für Halogen steht und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Mercaptoessigsäure in Gegenwart einer 10- bis 15%igen (g/g) wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators bei einer Temperatur zwischen etwa 114-140ºC, vorzugsweise zwischen 115-125ºC und bei einem Druck zwischen etwa 687,8 hPa (10 psi) und 2063,4 hPa (30 psi), vorzugsweise zwischen etwa 1031,7 hPa (15 psi) und 1719,5 hPa (25 psi) während etwa 1 bis etwa 5 h, vorzugsweise während etwa 3 h,
- unter Bildung eines 2-Benzo[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes und
- (b) ein Neutralisieren des 2-Benzo[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, unter Bildung der 2-Benzo[b]thiophencarbonsäureverbindung umfasst.
- Die Mengen an Halogenbenzoylverbindung, Alkalimetallhydroxid, Mercaptoessigsäure und dem optionalen Phasentransferkatalysator können in Abhängigkeit von der Wahl der Reaktionskomponenten und Bedingungen schwanken. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis (g/g) der Halogenbenzoylverbindung der Mercaptoessigsäure etwa 3 : 1 bis etwa 1 : 1, vorzugsweise etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 1. Das Verhältnis (g/g) der Halogenbenzoylverbindung zu dem Alkalimetallhydroxid beträgt zweckmäßigerweise etwa 1 : 3 bis etwa 3 : 1, vorzugsweise etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 1. Das Verhältnis (g/g) der Halogenbenzoylverbindung zu dem Phasentransferkatalysator beträgt zweckmäßigerweise etwa 5 : 1 bis etwa 50 : 1, vorzugsweise etwa 20 : 1 bis etwa 40 : 1.
- Die Konzentration der Halogenbenzoylverbindung in dem Reaktionsgemisch kann in Abhängigkeit von der Wahl der Reaktionskomponenten und Bedingungen schwanken. Zweckmäßigerweise beträgt die Konzentration (g/v) der Halogenbenzoylverbindungen etwa 5% bis etwa 25%, vorzugsweise etwa 10% bis etwa 15%.
- Vorzugsweise steht R¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R², R³, R&sup4; und R&sup5; stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Trifluormethyl und X für Chlor.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen.
- (A) Kaliumhydroxidpellets (12,5 g) wurden in Wasser (105 ml) in einer in einem Eisbad gekühlten Glasdruckflasche gelöst. Anschließend wurde unter einem Stickstoffmantel 2-Mercaptoessigsäure (6,6 ml) in die Druckflasche zur Herstellung eines Reaktionsgemisches eingetragen. Eine leicht exotherme Reaktion wurde beobachtet. Anschließend wurden 2-Chlorbenzaldehyd (10,6 g, 0,075 mol) und Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) (2 mol-%, 0,5 g) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Während all dieser Schritte wurde das Reaktionsgemisch mittels Magnetrührer verrührt. Die Glasdruckflasche wurde anschließend mit einem Stopfen verschlossen und unter Verwendung eines mit einem Druckanzeigegerät ausgestatteten Deckels dicht verschlossen. Die verschlossene Druckflasche wurde anschließend in ein Ölbad eingetaucht und hinter einem Schutzschirm erwärmt. Das Erwärmen erfolgte stufenweise, wobei innerhalb von 2,5 h die Flascheninnentemperatur 245ºF (118,3ºC) erreichte und ein Druck von 1306,8 hPa (19 psi) beobachtet wurde. Das Erwärmen wurde bei dieser Temperatur und bei diesem Druck weitere 3 h beibehalten. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Umgebungstemperatur über Nacht abkühlen gelassen. Es hatte sich ein feiner schwach gelber Niederschlag des Kaliumsalzes der 2-Benzo- [b]thiophencarbonsäure abgeschieden. Dieser Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit Ether gewaschen, in Wasser suspendiert und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene angesäuerte Niederschlag wurde anschließend auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine erste Charge von 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure erhalten wurde. Das erhaltene Filtrat wurde anschließend mit Salzsäure angesäuert. Der bei diesem Ansäuern erhaltene Niederschlag wurde anschließend auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine zweite Charge von 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure erhalten wurde. Die vereinigten Chargen lieferten 11,7 g 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure (87,6% Ausbeute). Eine NMR-Analyse bestätigte die Struktur der 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure.
- (B) Ein Reaktionsgemisch aus Wasser (2,05 l), Kaliumhydroxid (247 g), 2-Mercaptoessigsäure (135,0 ml), 2-Chlorbenzaldehyd (209,1 g, 99%) und TBAB (5 g) wurde unter Stickstoff in einem eine US Gallone fassenden Autoklaven zubereitet und erwärmt. Eine Temperatur von 124ºC wurde in 3 h erreicht und weitere 4 h lang gehalten, bevor der Heizmantel entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Ein feiner, schwach gelber Niederschlag des Kaliumsalzes der 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure hatte sich abgeschieden. Dieser Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit Toluol gewaschen, in Wasser suspendiert und angesäuert. Der erhaltene angesäuerte Niederschlag wurde anschließend auf einem filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine erste Charge 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure erhalten wurde. Das erhaltene Filtrat wurde anschließend mit Salzsäure angesäuert. Der bei diesem Ansäuern erhaltene Niederschlag wurde anschließend auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine zweite Charge 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure erhalten wurde. Die vereinigten Chargen lieferten 245,1 g 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure (92% Ausbeute).
- (C) Das oben bei (B) beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass kein TBAB verwendet wurde. 241,1 g 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure wurden isoliert (90,3% Ausbeute).
- (D) Ein Reaktionsgemisch von Wasser (644 lbs), Kaliumhydroxid (176,5 lbs), 2-Mercaptoessigsäure (69,5 lbs), 2-Chlorbenzaldehyd (80 lbs) und TBAB (2 lbs) wurde in einem 567,81 l (150 US Gallone) fassenden Reaktor mit Glasfutter hergestellt. Der Reaktor wurde auf 124-128ºC bei 1582- 1671,4 hPa (23-24 psi) erwärmt und 5 h lang so gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Umgebungstemperatur über Nacht abkühlen gelassen. Ein feiner schwach gelber Niederschlag des Kaliumsalzes der 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure hatte sich abgeschieden. Dieser Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit Toluol gewaschen, in Wasser suspendiert und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene angesäuerte Niederschlag wurde anschließend auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine erste Charge von 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure erhalten wurde. Das erhaltene Filtrat wurde anschließend mit Salzsäure angesäuert. Der bei diesem Ansäuern erhaltene Niederschlag wurde anschließend auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine zweite Charge von 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure erhalten wurde. Die vereinigten Chargen lieferten 84,9 lbs 2-Benzo[b]thiophencarbonsäure (83,8% Ausbeute).
- In einem Glasdruckgefäß wurde 2,3-Dichlorbenzaldehyd (17,5 g, 0,1 mol) zu einer Lösung von Thioglykolsäure (7,0 ml) in Kaliumhydroxid (12,5 g) und Wasser (100 ml) gegeben. Das Gefäß wurde anschließend verschlossen und in einem heißen Ölbad 1,25 h lang auf 125 ± 5ºC erwärmt. Das Gefäß wurde anschließend von dem heißen Ölbad entfernt und abgekühlt. In dem Gefäß wurde ein schwach gelber Niederschlag erhalten. Bei Umgebungstemperatur wurde das Gefäß geöffnet und ausreichend Wasser zugegeben, um den Niederschlag zu lösen. Das erhaltene wässrige Material wurde mit Ether gewaschen und anschließend mit Salzsäure angesäuert, wobei ein schwach gelber Feststoff erhalten wurde. Der schwach gelbe Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 17,2 g 7-Chlor-2-benzo[b]thiophencarbonsäure (83,8% Ausbeute, Fp 262-265ºC) erhalten wurden.
- 16,6 g der bei A. oben hergestellten 7-Chlor-2-benzo[b]thiophencarbonsäure wurden zu Thionylchlorid (48 ml) und Toluol (10 ml) zugegeben und das Gemisch 4 h refluxiert. Überschüssiges Thionylchlorid wurde anschließend entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit Toluol (20 ml) behandelt. Das Toluol wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt. Man erhielt 17,9 g 7-Chlor-2-benzo- [b]thiophencarbonsäurechlorid in Form eines rötlichen Feststoffs.
- 17,8 g des im obigen Abschnitt B hergestellten 7-Chlor-2-benzo[b]thiophencarbonsäurechlorids wurden in 100 ml Toluol gelöst, mit Ethanthiol (6,2 ml) behandelt, worauf eine Lösung von Triethylamin (11,2 ml) in Toluol (6 ml) bei 15ºC tropfenweise unter kräftigem Rühren zugegeben wurde, um ein Reaktionsgemisch herzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und anschließend über Nacht gerührt. Wasser (60 ml) wurde anschließend zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml), anschließend mit Salzsäure (50 ml, 1 N) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 18,8 g S-Ethyl-7-chlor-2-benzo[b]thiophencarbothioat erhalten wurden.
- 17 g des im obigen Abschnitt C hergestellten Ethyl-7-chlor-2-benzo[b]thiophencarbothioats in Toluol (170 ml) wurden mit Phosphorpentasulfid (22,1 g) unter Herstellung eines Reaktionsgemisches versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h refluxiert. Zu diesem Zeitpunkt zeigte eine Dünnschichtchromatographie (TLC) (40 : 60, Methylenchlorid : Hexan) keinen vorhandenen S-Ester mehr. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend abgekühlt und flitriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) verrührt, bis jegliche Gasbildung aufgehört hatte. Die erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 17,8 g eines roten Feststoffs erhalten wurden. Der rote Feststoff wurde anschließend aus Methanol umkristallisiert, wobei man 14 g Ethyl-7-chlor-2-benzo[b]thiophencarbodithioat erhielt. Eine NMR-Analyse bestätigte die Struktur als eine solche von Ethyl-7-chlor-2-benzo[b]- thiophencarbodithioat.
- In einem Glasdruckgefäß wurde 2,5-Difluorbenzaldehyd (11 ml, 0,1 mol) zu einer Lösung von 2-Mercaptoessigsäure (9 ml) in Kaliumhydroxid (16,5 g) und Wasser (155 ml) zugegeben. Das Gefäß wurde anschließend verschlossen und in einem heißen Ölbad 1,25 h auf 125 ± 5ºC erwärmt. Das Gefäß wurde anschließend von dem heißen Ölbad entfernt und abgekühlt. Ein schwach gelblicher Niederschlag hatte sich in dem Gefäß gebildet. Bei Umgebungstemperatur wurde das Gefäß geöffnet und ausreichend Wasser zugegeben, um den Niederschlag zu lösen. Das erhaltene wässrige Material wurde mit Ether gewaschen und anschließend mit Salzsäure angesäuert, um einen schwach gelblichen Feststoff herzustellen. Der schwach gelbliche Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wässer gewaschen und getrocknet. Man erhielt 15,5 g 5-Fluor-2-benzo[b]thiophencarbonsäure (80,1% Ausbeute, Fp > 300ºC).
- Die oben in Abschnitt A hergestellte 5-Fluor-2-benzo[b]thiophencarbonsäure wurde unter Verwendung der oben in dem Beispiel 2B bis 2D beschriebenen Verfahren in Ethyl-5-fluor-2-benzo[b]- thiophencarbodithioat (Fp 91-92ºC) umgewandelt. Eine NMR-Analyse bestätigte die Struktur als solche von 5-Fluor-2-benzo[b]thiophencarbodithioat.
- In einem Glasdruckgefäß wurden 2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzaldehyd (10 g, 0,048 mol) und TBAB (0,2 g) zu einer Lösung von 2-Mercaptoessigsäure (4,7 ml) in Kaliumhydroxid (8,4 g) und Wasser (85 ml) zugegeben. Das Gefäß wurde anschließend verschlossen und in einem heißen Ölbad 45 min lang auf 140ºC erwärmt, um ein Reaktionsgemisch herzustellen. Sobald das Reaktionsgemisch homogen wurde, wurde das Gefäß von dem heißen Ölbad entfernt und abgekühlt. Bei Umgebungstemperatur wurde das Gefäß geöffnet und der Inhalt durch Zugabe von Wasser homogen gemacht. Das erhaltene wässrige Material wurde mit Ether gewaschen und anschließend mit Salzsäure angesäuert. Man erhielt einen schwach gelben Feststoff. Der schwach gelbe Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 11,1 g 4-(Trifluormethyl)-2-benzo[b]thiophencarbonsäure (94% Ausbeute, Fp 178-179ºC).
- Die im obigen Abschnitt A hergestellte 5-(Trifluormethyl)-2-benzo[b]thiophencarbonsäure wurde unter Verwendung der oben in den Beispielen 2B-2D beschriebenen Verfahren in Ethyl-5- (trifluromethyl)-2-benzo[b]thiophencarbodithioat (Fp 67-68ºC) umgewandelt. Eine NMR-Analyse bestätigte die Struktur als solche von Ethyl-5-(trifluormethyl)-2-benzo[b]thiophencarbodithioat.
- Kaliumhydroxid (12,5 g) wurde in Wasser (105 ml) in einem in einem Eisbad gekühlten Glasdruckgefäß gelöst. Anschließend wurde in das Glasdruckgefäß unter einem Stickstoffmantel Thioglykolsäure (7 ml) eingetragen, um ein Reaktionsgemisch herzustellen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 2'-Chloracetophenon (12 g, 97%, 0,075 mol) und TBAB (0,5 g) versetzt. Das Glasdruckgefäß wurde anschließend verschlossen und 6 h lang bei 1238,1 hPa (18 psi) auf 253ºF erwärmt. Die Reaktion wurde anschließend abgestellt und über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde ein Erwärmen während 6 h auf 270ºF bei 2063,4 hPa (30 psi) wieder aufgenommen und anschließend das Ganze auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach Öffnen des Gefäßes wurde das Reaktionsgemisch mit Ether gewaschen, um die organischen Bestandteile zu entfernen und anschließend mit Salzsäure angesäuert. Man erhielt 3,9 g rohe 3-Methyl-2-benzo[b]thiophencarbonsäure (27% Ausbeute, Fp > 200ºC).
- In einem Glasdruckgefäß wurden 2,6-Dichlorbenzaldehyd (13,5 g, 0,075 mol) und TBAB 0,4 g) zu einer Lösung von 2-Mercaptoessigsäure (7 ml) in Kaliumhydroxid(12,5 g) und Wasser (100 ml) gegeben. Das Gefäß wurde anschließend verschlossen und in einem heißen Ölbad 1 h lang bei 1375,6 hPa (20 psi) auf 255ºF erwärmt. Das Gefäß wurde anschließend von dem heißen Ölbad entfernt und abgekühlt. Ein schwach gelber Niederschlag wurde in dem Gefäß erhalten. Bei Umgebungstemperatur wurde das Gefäß geöffnet und ausreichend Wasser zugegeben, um den Niederschlag zu lösen. Das erhaltene wässrigen Material wurde mit Ether gewaschen und anschließend mit Salzsäure angesäuert, wobei ein schwach gelber Feststoff erhalten wurde. Der schwach gelbe Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 18,1 g 4-Chlor-2-benzo[b]thiophencarbonsäure (85,2% Ausbeute, Fp 227-231ºC) erhalten wurden.
- Die bei A. oben hergestellte 4-Chlor-2-benzo[b]thiophencarbonsäure wurde unter Verwendung des oben in den Beispielen 2(A)-2(B) beschriebenen Verfahrens in Ethyl-4-chlor-2-benzo[b]- thiophencarbodithioat umgewandelt. Eine NMR-Analyse bestätigte die Struktur als solche von Ethyl-4- chlor-2-benzo[b]thiophencarbodithioat.
Claims (23)
1. Verfahren zur Herstellung einer 2-Benzo-[b]thiophencarbonsäureverbindung der Formel:
worin R¹ für H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht und
R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Trifluormethyl, Acetyl, Benzoyl, Nitro, Cyano oder Aryl stehen,
wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst:
(a) Umsetzen einer Halogenbenzoylverbindung der Formel
worin X für Halogen steht und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebene Bedeutung
besitzen,
mit Mercaptoessigsäure in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids und von Wasser bei einer
Temperatur von zwischen etwa 100 und 150ºC und bei einem Druck von zwischen etwa 343, 9 hPa (5
psi) und 3439 hPa (50 psi) unter Bildung eines 2-Benzo-[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes und
(b) Neutralisieren des 2-Benzo-[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes unter
Bildung der 2-Benzo-[b]thiophencarbonsäureverbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R², R³, R&sup4;
und R&sup5; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Trifluormethyl stehen und X
für Chlor steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetallhydroxid aus Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid ausgewählt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure bei einer Temperatur von zwischen etwa 110 und etwa 140ºC umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure bei einer Temperatur von zwischen etwa 115 und etwa 125ºC umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure bei einem Druck von zwischen etwa 687, 8 hPa (10 psi) und etwa 2063, 4 hPa (30 psi) umgesetzt
wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure bei einem Druck von zwischen etwa 1031, 7 hPa (15 psi) und etwa 1719, 5 hPa (25 psi) umgesetzt
wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure etwa 1 h bis etwa 5 h lang umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators umgesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Phasentransferkatalysator
Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) oder Benzyltrimethylammoniumchlorid ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das 2-Benzo-[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalz
mit einer Mineralsäure neutralisiert wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Mineralsäure Salzsäure oder Schwefelsäure ist.
13. 2-Benzo-[b]thiophencarbonsäureverbindung, hergestellt nach einem Verfahren gemäß
Patentanspruch 1.
14. Verfahren zur Herstellung eines 2-Benzo-[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes der
Formel:
worin R¹ für H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht,
R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Trifluormethyl, Acetyl, Benzoyl, Nitro, Cyano oder Aryl stehen, und
M für ein Alkalimetall steht,
wobei das Verfahren die folgende Stufe umfasst:
(a) Umsetzen einer Halogenbenzoylverbindung der Formel
worin X für Halogen steht und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebene Bedeutung
besitzen,
mit Mercaptoessigsäure in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids und von Wasser bei einer
Temperatur von zwischen etwa 100 und 150ºC und bei einem Druck von zwischen etwa 343, 9 hPa (5
psi) und 3439 hPa (50 psi) unter Bildung des 2-Benzo-[b]thiophencarbonsäurealkalimetallsalzes.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei R' für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R², R³,
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Trifluormethyl stehen
und X für Chlor steht.
16. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Alkalimetallhydroxid aus Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid ausgewählt ist und M für Natrium, Kalium,
Calcium oder Magnesium steht.
17. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure bei einer Temperatur von zwischen etwa 114 und etwa 140ºC umgesetzt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure bei einer Temperatur von zwischen etwa 115 und etwa 125ºC umgesetzt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure bei einem Druck von zwischen etwa 687, 8 hPa (10 psi) und etwa 2063, 4 hPa (30 psi) umgesetzt
wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure bei einem Druck von zwischen etwa 1031, 7 hPa (15 psi) und etwa 1719, 5 hPa (25 psi) umgesetzt
wird.
21. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure etwa 1 h bis etwa 5 h lang umgesetzt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Halogenbenzoylverbindung mit der
Mercaptoessigsäure in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators umgesetzt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei der Phasentransferkatalysator
Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) oder Benzyltrimethylammoniumchlorid ist.
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