KR20010041952A - 치환된 2-벤조[비]티오펜카르복실산 및 그의 염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알칼리금속 수산화물(alkali metal hydroxide)와 물의 존재하에서 할로벤조일 유도체(halobenzoyl derivatives)와 머캅토아세트산(mercaptoacetic acid)을 반응시키는 단계를 포함하는 치환된 2-벤조[비]티오펜카르복실산(2-benzo[b]thiophenecarboxylic acid) 화합물 또는 그의 알칼리금속염의 제조방법에 관한 것이다. 치환된 2-벤조[비]티오펜카르복실산 화합물 및 그의 알칼리금속염은 의약품, 농업용 화학품, 물질 보존제 등의 중간체로 유용하다.

Description

치환된 2-벤조[비]티오펜카르복실산 및 그의 염의 제조방법 {Process for synthesizing substituted 2-benzo[b]thiophenecarboxylic acids and salts thereof}
2-벤조[비]티오펜카르복실산 및 그의 유도체들은 의약품(pharmaceuticals), 농업용 화학품(agricultural chemicals) 및 물질 보존 화학품(material preservation chemicals)들의 제조에서 중간체로서 유용하다(유럽 특허 0 715 625호 참조).
콜라사와 그의 동료들(Kolasa et al)의 Syn. Comm. 23(6) : 743-8(1993)에는 디메틸포름아미드(DMF ; dimethylformamide) 용매와 무수 탄산칼륨(anhydrous potassium carbonate)의 존재 하에서의 2-니트로벤즈알데히드(2-nitrobenzaldehyde)와 에틸 머캅토글리콜레이트(ethyl mercaptoglycolate)의 반응에 의한 에틸 2-벤조[비]티오펜카르복실레이트의 제조에 관한 무수 공정(anhydrous process)에 대하여 기술하고 있다.
잠비아스와 그의 동료들(Zambias et al)의 Syn. Comm. 21(7) : 959-964(1991)에는 (1) 소듐메톡사이드(sodium methoxide)의 존재 하, 메탄올 중에서 50 내지 60℃에서 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드(2-chloro-5-nitrobenzaldehyde)와 메틸 티오글리콜레이트(methyl thioglycolate)를 반응시키는 단계; 및 그 후에 (2) 더 부가된 수산화나트륨(sodium hydroxide)의 존재 하, 상기 반응혼합물을 환류하에서 가열시키는 단계;들을 포함하는 메틸 2-벤조[비]티오펜카르복실레이트의 제조방법에 대하여 기술하고 있다.
미합중국 특허 제5,298,630호에는 (1) 알칼리(alkali)의 존재 하, 환류 온도에서, 바람직하게는 상전이촉매(phase transfer catalyst)를 사용하여 2-할로벤즈알데히드(2-halobenzaldehyde)와 알킬 머캅탄(alkyl mercaptan)을 반응시켜 2-알킬티오벤즈알데히드 중간체(2-alkylthiobenzaldehyde intermediate)를 수득하는 단계; 및 그 후에 (2) 이 중간체를 110℃에서 2-할로아세트산(2-haloacetic acid)으로 처리하여 2-벤조[비]티오펜카르복실산 및 부산물로서 할로겐화알킬(alkyl halide)을 수득하는 단계;들을 포함하는 2-벤조[비]티오펜카르복실산의 2단계 제조방법을 기술하고 있다.
일본국 공개 특허 공보 JP-05194484호에는 (1) 비양성자성 극성 용매(aprotic polar solvent) 중에서 2-클로로벤즈알데히드(2-chlorobenzaldehyde)를 2-머캅토아세트산(2-mercaptoacetic acid)의 이염기염(dialkali salt)과 반응시켜 2-[(2-포밀페닐)티오]아세테이트 알칼리금속염 중간체를 수득하는 단계; 및 그 후에 (2) 염기의 존재 하에서 상기 중간체를 고리화하고, 중화시켜, 벤조[비]티오펜-2-카르복실산을 수득하는 단계;들을 포함하는 벤조[비]티오펜-2-카르복실산의 제조방법을 기술하고 있다. 이 방법은 무수조건에서 수행되어야 하며, 두가지의 별도의 유기용매를 필요로 한다.
유기 용매 없이 수성 매질 중에서 2-벤조[비]티오펜카르복실산 유도체를 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
발명의 요약
본 발명은
(a) 알칼리금속 수산화물(alkali metal hydroxide)과 물의 존재 하, 100 내지 150℃의 온도 및 5 내지 50psi의 압력 하에서 하기 화학식 2의 할로벤조일 화합물(halobenzoyl compound)을 머캅토아세트산(mercaptoacetic acid)과 반응시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염(2-benzo[b]thiophenecarboxylic acid alkali metal salt)을 수득하는 단계; 및
여기에서, X는 할로겐이고,
R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴임,
(b) 상기 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염을 중화시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산 화합물을 수득하는 단계;
들을 포함하는 하기 화학식 1의 2-벤조[비]티오펜카르복실산 화합물의 제조방법에 관한 것이다;
여기에서, R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴이다.
상기 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염은 적절한 무기산(mineral acid)으로 산성화시키는 것에 의하여 유리 카르복실산(free carboxylic acid)으로 중화될 수 있다.
본 발명은 또한
(a) 알칼리금속 수산화물과 물의 존재 하, 100 내지 150℃의 온도 및 5 내지 50psi의 압력 하에서 하기 화학식 2의 할로벤조일 화합물을 머캅토아세트산과 반응시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염을 수득하는 단계;
화학식 2
여기에서, X는 할로겐이고,
R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴임,
를 포함하는 하기 화학식 1A의 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염의 제조방법에 관한 것이다;
여기에서, R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴이며, M은 알칼리금속이다.
본 발명은 2-벤조[비]티오펜카르복실산 유도체 및 그의 알칼리금속염의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 2의 할로벤조일 화합물이 알려져 있다;
화학식 2
여기에서, X는 할로겐이고,
R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴이다. 예를 들면, 5,6-디클로로벤즈알데히드(5,6-dichlorobenzaldehyde) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde) 등과 같은 이들 몇몇 할로벤조일 화합물들은 예를 들면 알드리치 케미칼 컴퍼니 인코포레이티드(Aldrich Chemical Company Inc.) 등으로부터 상용적으로 구입할 수 있다.
머캅토아세트산은 또한 티오글리콜산(thioglycolic acid)으로 알려져 있다.
유용한 알칼리금속 수산화물들에는 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화칼륨(potssium hydroxide), 수산화칼슘(calcium hydroxide), 수산화마그네슘(magnesium hydroxide) 등이 포함되며, 바람직하게는 수산화칼슘 및 수산화마그네슘이 포함된다.
'상전이촉매'라는 용어는 수용성 유기화합물(water-soluble organic compounds)의 수불용성 유기 용매(water-insoluble organic liquids)들에서의 용해도를 촉진시키는 촉매를 의미한다. 바람직한 상전이촉매들에는 브롬화테트라부틸암모늄(TBAB ; tetrabutylammonium bromide) 및 염화벤질트리메틸암모늄(benzyltrimethylammonium chloride) 등이 포함된다.
'2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염의 중화'는 그 환경의 pH를, 바람직하게는 pH 7 또는 그 이하로 낮추는 것을 의미한다. 이러한 중화는 유리 산(free acid)를 유리시키고, 침전시킨다. 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염의 중화에 유용한 상기 무기산의 유효량을 결정하는 하나의 방법은 더 이상의 침전이 일어나지 않을 때까지 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염의 수성 용액에 상기 무기산을 가하는 것이다. 상기 침전은 2-벤조[비]티오펜카르복실산이다. 유용한 무기산들에는 염산(hydrochloric acid), 황산(sulfuric acid) 등이 포함된다.
바람직하게는, 본 발명은
(a) 10 내지 15중량%의 수성 알칼리금속 수산화물 용액 및 선택적으로 상전이촉매의 존재 하, 114 내지 140℃, 보다 바람직하게는 115 내지 125℃의 온도 및 10 내지 30psi, 보다 바람직하게는 15 내지 25psi의 압력 하에서, 1 내지 5시간, 보다 바람직하게는 약 3시간 동안 하기 화학식 2의 할로벤조일 화합물을 머캅토아세트산과 반응시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염을 수득하는 단계; 및
화학식 2
여기에서, X는 할로겐이고, R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴임,
(b) 상기 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염을 무기산, 바람직하게는 염산으로 중화시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산 화합물을 수득하는 단계;
들을 포함하는 하기 화학식 1의 2-벤조[비]티오펜카르복실산 화합물의 제조방법에 관한 것이다;
화학식 1
여기에서, R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴이다.
상기 할로벤조일 화합물, 알칼리금속 수산화물, 머캅토아세트산 및 선택적인 상전이촉매의 양은 반응의 조성 및 조건들의 선택에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 상기 머캅토아세트산에 대한 상기 할로벤조일 화합물의 비율(중량/중량)은 3 : 1 내지 1 : 1, 보다 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 1이다. 상기 알칼리금속 수산화물에 대한 상기 할로벤조일 화합물의 비율(중량/중량)은 바람직하게는 1 : 3 내지 3 : 1, 보다 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 1이다. 상기 상전이촉매에 대한 상기 할로벤조일 화합물의 비율(중량/중량)은 바람직하게는 5 : 1 내지 50 : 1, 보다 바람직하게는 20 : 1 내지 40 : 1이다.
상기 반응혼합물에서의 상기 할로벤조일 화합물의 농도는 반응의 조성 및 조건들의 선택에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 상기 할로벤조일의 농도(중량/용적)는 5 내지 25%, 보다 바람직하게는 10 내지 15%이다.
바람직하게는, R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2, R3, R4및 R5는 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸이고; X는 염소이다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
2-벤조[비]티오펜카르복실산의 제조
(A) 수산화칼륨 알갱이(12.5g)들을 얼음조(ice bath) 중에서 냉각된 유리압력병(glass pressure bottle) 내에서 물(105㎖)에 용해시켰다. 그 후에 질소 차단 하에서 2-머캅토아세트산(6.6㎖)을 상기 유리압력병에 가하여 반응혼합물을 수득하였다. 약간의 발열반응이 관찰되었다. 계속해서, 2-클로로벤즈알데히드(10.6g, 0.075mol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(TBAB, 2mole%, 0.5g)을 가하였다. 전체를 통하여, 상기 반응혼합물을 자석교반기로 교반하였다. 계속해서, 상기 유리압력병을 압력게이지(pressure gauge)가 장착된 캡(cap)으로 밀봉하였다. 계속해서, 상기 밀봉된 압력병을 유조(oil bath)에 노출되게 담그고, 보호벽(protective shield) 뒤에서 가열하였다. 가열은 점진적이고, 그리고 2.5시간 이내이었으며, 상기 압력병의 내부 온도는 245℉(118.3℃)에 달하였고, 내부 압력은 19psi에 달하는 것으로 관찰되었다. 이 온도 및 압력에서 3시간 더 가열하였다. 계속해서, 상기 반응혼합물이 실온으로 냉각되도록 밤새 방치하였다. 2-벤조[비]티오펜카르복실산 칼륨염의 미세한, 엷은 황색 침전물이 퇴적되었다. 이 침전물을 필터 상에서 수거하고, 에테르(ether)로 세척하고, 물에 분산시킨 후, 염산으로 산성화시켰다. 계속해서, 그 결과의 산성화된 침전물을 필터 상에서 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산의 첫 분량을 수득하였다. 계속해서, 상기 여액을 염산으로 산성화시켰다. 계속해서, 이 산성화로부터 수득되는 침전물을 필터 상에서 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산의 두번째 분량을 수득하였다. 상기 2-벤조[비]티오펜카르복실산의 첫 분량 및 두번째 분량의 총량은 11.7g(87.6% 수율) 이었다. 핵자기공명분광분석(NMR)으로 그 구조가 2-벤조[비]티오펜카르복실산임을 확인하였다.
(B) 물(2.05ℓ), 수산화칼륨(247g), 2-머캅토아세트산(135.0㎖), 2-클로로벤즈알데히드(209.1g, 99%) 및 브롬화테트라부틸암모늄(5g)의 반응혼합물을 1갤런(gallon) 오토클레이브(autoclave) 내에서 질소 기류하에서 가열하여 수득하였다. 3시간 동안에 124℃의 온도에 도달하도록 하였으며, 가열 재킷(heating jacket)의 온도를 낮추기 전에 4시간 동안 그 온도를 유지시켰다. 계속해서, 상기 반응혼합물이 실온으로 냉각되도록 밤새 방치하였다. 2-벤조[비]티오펜카르복실산 칼륨염의 미세한, 엷은 황색 침전물이 퇴적되었다. 이 침전물을 필터 상에서 수거하고, 톨루엔(toluene)으로 세척하고, 물에 분산시킨 후, 산성화시켰다. 계속해서, 그 결과의 산성화된 침전물을 필터 상에서 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산의 첫 분량을 수득하였다. 계속해서, 상기 여액을 염산으로 산성화시켰다. 계속해서, 이 산성화로부터 수득되는 침전물을 필터 상에서 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산의 두번째 분량을 수득하였다. 상기 2-벤조[비]티오펜카르복실산의 첫 분량 및 두번째 분량의 총량은 245.1g(92% 수율) 이었다.
(C) 브롬화테트라부틸암모늄을 사용하지 않는 것을 제외하고는 상기 (B)의 절차를 반복하였다. 241.1g의 2-벤조[비]티오펜카르복실산이 분리되었다(90.3% 수율).
(D) 물(644파운드), 수산화칼륨(176.5파운드), 2-머캅토아세트산(69.5파운드), 2-클로로벤즈알데히드(80파운드) 및 브롬화테트라부틸암모늄(2파운드)의 반응혼합물을 150갤런의 유리로 덧댄 반응기(glass lined reactor) 내에 준비하였다. 상기 반응기를 23 내지 24.3psi의 압력 하에서 124 내지 128℃의 온도로 가열하고, 5시간 동안 유지하였다. 계속해서, 상기 반응혼합물이 실온으로 냉각되도록 밤새 방치하였다. 2-벤조[비]티오펜카르복실산 칼륨염의 미세한, 엷은 황색 침전물이 퇴적되었다. 이 침전물을 필터 상에서 수거하고, 톨루엔으로 세척하고, 물에 분산시킨 후, 염산으로 산성화시켰다. 계속해서, 그 결과의 산성화된 침전물을 필터 상에서 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산의 첫 분량을 수득하였다. 계속해서, 상기 여액을 염산으로 산성화시켰다. 계속해서, 이 산성화로부터 수득되는 침전물을 필터 상에서 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산의 두번째 분량을 수득하였다. 상기 2-벤조[비]티오펜카르복실산의 첫 분량 및 두번째 분량의 총량은 84.9파운드(83.8% 수율) 이었다.
실시예 2
A. 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르복실산의 제조
유리압력병내에, 2,3-디클로로벤즈알데히드(17.5g, 0.1mol)을 수산화칼륨(12.5g) 및 물(100㎖) 내의 티오글리콜산(7.0㎖)의 용액에 가하였다. 계속해서, 상기 압력병을 밀봉하고, 고온의 유조내에서 1.25시간 동안 125±5℃에 달하도록 가열하였다. 계속해서, 상기 압력병을 상기 고온의 유조에서 꺼내어 냉각시켰다. 상기 압력병내에 엷은 황색 침전물이 수득되었다. 실온에서, 상기 압력병을 개방시키고, 충분한 물을 가하여 상기 침전물을 용해시켰다. 그 결과의 수성 물질을 에테르로 세척하고, 계속해서 염산으로 산성화시켜 엷은 황색 고체를 수득하였다. 상기 엷은 황색 고체를 필터 상에서 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르복실산 17.2g(83.8% 수율, 융점 262 내지 265℃)을 수득하였다.
B. 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르복실산 염화물의 제조
상기 A에서 수득된 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르복실산 16.6g을 염화티오닐(thionyl chloride, 48㎖) 및 톨루엔(10㎖)에 가하고, 4시간 동안 환류시켰다. 계속해서, 과량의 염화티오닐을 제거하고, 그 결과의 잔류물을 톨루엔(20㎖)으로 처리하였다. 계속해서, 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하여 붉은색 고체로서 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르복실산 염화물 17.8g을 수득하였다.
C. S-에틸 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르보티오에이트의 제조
상기 B에서 수득된 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르복실산 염화물 17.8g을 톨루엔(100㎖)에 용해시키고, 에탄티올(ethane thiol, 6.2㎖)로 처리한 후, 계속해서 15℃에서 톨루엔(6㎖) 내의 트리에틸아민(triethylamine, 11.2㎖)의 용액을 격렬하게 교반하면서 한 방울씩 적가하여 반응혼합물을 수득하였다. 상기 반응혼합물이 실온으로 되도록 방치하고, 계속해서 밤새 교반시켰다. 계속해서, 물(60㎖)을 상기 반응혼합물에 가하고, 그 결과의 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물(50㎖)로 세척하고, 계속해서 염산(50㎖, 1N)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켜 S-에틸 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르보티오에이트 18.8g을 수득하였다.
D. 에틸 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트의 제조
톨루엔(170㎖) 내의 상기 C에서 수득된 S-에틸 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르보티오에이트 17g을 오황화인(phosphorus pentasulphide, 22.1g)으로 처리하여 반응혼합물을 수득하였다. 상기 반응혼합물을 4시간 동안 환류시켰으며, 이때에 박막크로마토그래피(thin layer chromatography, 'TLC' ; 염화메틸렌(methylene chloride) : 헥산(hexane) = 40 : 60)로 S-에스터(S-ester)가 존재하지 않음을 나타냄을 확인하였다. 계속해서, 상기 반응혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물은 물로 세척하고, 포화 중탄산나트륨(sodium bicarbonate, 50㎖)와 함께 모든 가스방출이 종료될 때까지 교반시켰다. 그 결과의 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 증발시켜 17.8g의 적색 고체를 수득하였다. 계속해서, 상기 적색 고체를 메탄올로 재결정시켜 에틸 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트 14g을 수득하였다. 핵자기공명분광분석으로 그 구조가 에틸 7-클로로-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트임을 확인하였다.
실시예 3
A. 5-플루오로-2-벤조[비]티오펜카르복실산의 제조
유리압력병내에, 2,5-디플루오로벤즈알데히드(11㎖, 0.1mol)을 수산화칼륨(16.5g) 및 물(155㎖) 내의 2-머캅토아세트산(9㎖)의 용액에 가하였다. 계속해서, 상기 압력병을 밀봉하고, 고온의 유조내에서 1.25시간 동안 125±5℃에 달하도록 가열하였다. 계속해서, 상기 압력병을 상기 고온의 유조에서 꺼내어 냉각시켰다. 상기 압력병내에 엷은 황색 침전물이 수득되었다. 실온에서, 상기 압력병을 개방시키고, 충분한 물을 가하여 상기 침전물을 용해시켰다. 그 결과의 수성 물질을 에테르로 세척하고, 계속해서 염산으로 산성화시켜 엷은 황색 고체를 수득하였다. 상기 엷은 황색 고체를 필터 상에서 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-플루오로-2-벤조[비]티오펜카르복실산 15.5g(80.1% 수율, 융점 300℃ 이상)을 수득하였다.
B. 에틸 4-플루오로-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트의 제조
상기 실시예 2의 B 내지 D에서 기술된 절차를 사용하여 상기 A에서 수득된 5-플루오로-2-벤조[비]티오펜카르복실산을 에틸 5-플루오로-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트(융점 91 내지 92℃)로 전환시켰다. 핵자기공명분광분석으로 그 구조가 에틸 5-플루오로-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트임을 확인하였다.
실시예 4
A. 5-(트리플루오로메틸)-2-벤조[비]티오펜카르복실산의 제조
유리압력병내에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(10g, 0.048mol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.2g)을 수산화칼륨(8.4g) 및 물(85㎖) 내의 2-머캅토아세트산(4.7㎖)의 용액에 가하였다. 계속해서, 상기 압력병을 밀봉하고, 고온의 유조내에서 45분 동안 140℃에 달하도록 가열하여 반응혼합물을 수득하였다. 일단 상기 반응혼합물이 균질하게 되면, 계속해서, 상기 압력병을 상기 고온의 유조에서 꺼내어 냉각시켰다. 실온에서, 상기 압력병을 개방시키고, 물을 가하여 내용물을 균질화시켰다. 그 결과의 수성 물질을 에테르로 세척하고, 계속해서 염산으로 산성화시켜 엷은 황색 고체를 수득하였다. 상기 엷은 황색 고체를 필터 상에서 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-(트리플루오로메틸)-2-벤조[비]티오펜카르복실산 11.1g(94% 수율, 융점 178 내지 179℃)을 수득하였다.
B. 에틸 5-(트리플루오로메틸)-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트의 제조
상기 실시예 2의 B 내지 D에서 기술된 절차를 사용하여 상기 A에서 수득된 5-(트리플루오로메틸)-2-벤조[비]티오펜카르복실산을 에틸 5-(트리플루오로메틸)-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트(융점 67 내지 68℃)로 전환시켰다. 핵자기공명분광분석으로 그 구조가 에틸 5-(트리플루오로메틸)-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트임을 확인하였다.
실시예 5
3-메틸-2-벤조[비]티오펜카르복실산의 제조
수산화칼륨(12.5g)을 얼음조 중에서 냉각된 유리압력병 내에서 물(105㎖)에 용해시켰다. 그 후에 질소 차단 하에서 티오글리콜산(7㎖)을 상기 유리압력병에 가하여 반응혼합물을 수득하였다. 계속해서, 2'-클로로아세토페논(12g, 97%, 0.075mol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.5g)을 상기 반응혼합물에 가하였다. 계속해서, 상기 유리압력병을 밀봉하고, 18psi의 압력 하에서 6시간 동안 253℉로 가열하였다. 반응을 종료시키고, 밤새 방치하였다. 계속해서, 30psi의 압력 하에서 6시간 동안 270℉로 가열을 재개하고, 그 후에 실온으로 냉각시켰다. 상기 압력병을 개방시킨 후에, 상기 반응혼합물을 에테르로 세척하여 유기물들을 제거하고, 염산으로 산성화시켜 조(crude) 3-메틸 2-벤조[비]티오펜카르복실산 3.9g(27% 수율, 융점 200℃이상)을 수득하였다.
실시예 6
A. 4-클로로-2-벤조[비]티오펜카르복실산의 제조
유리압력병내에, 2,6-디클로로벤즈알데히드(13.5g, 0.075mol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.4g)을 수산화칼륨(12.5g) 및 물(100㎖) 내의 2-머캅토아세트산(7㎖)의 용액에 가하였다. 계속해서, 상기 압력병을 밀봉하고, 고온의 유조내에서 1시간 동안 255℉ 및 20psi에서 가열하였다. 계속해서, 상기 압력병을 상기 고온의 유조에서 꺼내어 냉각시켰다. 상기 압력병내에 엷은 황색 침전물이 수득되었다. 실온에서, 상기 압력병을 개방시키고, 충분한 물을 가하여 상기 침전물을 용해시켰다. 그 결과의 수성 물질을 에테르로 세척하고, 계속해서 염산으로 산성화시켜 엷은 황색 고체를 수득하였다. 상기 엷은 황색 고체를 필터 상에서 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-클로로-2-벤조[비]티오펜카르복실산 18.1g(85.2% 수율, 융점 227 내지 231℃)을 수득하였다.
B. 에틸 4-클로로-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트의 제조
상기 실시예 2의 B 내지 D에서 기술된 절차를 사용하여 상기 A에서 수득된 4-클로로-2-벤조[비]티오펜카르복실산을 에틸 4-클로로-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트로 전환시켰다. 핵자기공명분광분석으로 그 구조가 에틸 4-클로로-2-벤조[비]티오펜카르보디티오에이트임을 확인하였다.
본 발명은 의약품, 농업용 화학품 및 물질 보존 화학품들의 제조에서 중간체로 사용되는 2-벤조[비]티오펜카르복실산 및 그의 유도체들을 제공한다.

Claims (26)

  1. (a) 알칼리금속 수산화물과 물의 존재 하, 100 내지 150℃의 온도 및 5 내지 50psi의 압력 하에서 하기 화학식 2의 할로벤조일 화합물을 머캅토아세트산과 반응시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염을 수득하는 단계; 및
    화학식 2
    여기에서, X는 할로겐이고,
    R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴임,
    (b) 상기 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염을 중화시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산 화합물을 수득하는 단계;
    들을 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 2-벤조[비]티오펜카르복실산 화합물의 제조방법;
    화학식 1
    여기에서, R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸이고, X는 염소임을 특징으로 하는 상기 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 알칼리금속 수산화물이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 상기 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 110 내지 140℃의 온도에서 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 115 내지 125℃의 온도에서 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 10 내지 30psi의 압력에서 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 15 내지 25psi의 압력에서 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 1 내지 5시간 동안 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 상전이촉매의 존재 하에서 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 상전이촉매가 브롬화테트라부틸암모늄(TBAB) 또는 염화벤질트리메틸암모늄임을 특징으로 하는 상기 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염이 무기산으로 중화되는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 무기산이 염산 또는 황산임을 특징으로 하는 상기 방법.
  13. 제 1 항의 방법에 의하여 제조되는 2-벤조[비]티오펜카르복실산 화합물.
  14. (a) 알칼리금속 수산화물과 물의 존재 하, 100 내지 150℃의 온도 및 5 내지 50psi의 압력 하에서 하기 화학식 2의 할로벤조일 화합물을 머캅토아세트산과 반응시켜 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염을 수득하는 단계;
    화학식 2
    여기에서, X는 할로겐이고,
    R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴임,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1A의 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염의 제조방법에 관한 것이다;
    화학식 1A
    여기에서, R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴이며, M은 알칼리금속이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸이고, X는 염소임을 특징으로 하는 상기 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 알칼리금속 수산화물이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이고, 또한 M이 각각 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘임을 특징으로 하는 상기 방법.
  17. 제 14 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 114 내지 140℃의 온도에서 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 115 내지 125℃의 온도에서 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  19. 제 14 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 10 내지 30psi의 압력에서 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 15 내지 25psi의 압력에서 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  21. 제 14 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 1 내지 5시간 동안 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  22. 제 14 항에 있어서,
    상기 할로벤조일 화합물이 상전이촉매의 존재 하에서 상기 머캅토아세트산과 반응하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 상전이촉매가 브롬화테트라부틸암모늄(TBAB) 또는 염화벤질트리메틸암모늄임을 특징으로 하는 상기 방법.
  24. 제 14 항의 방법에 의하여 제조되는 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염.
  25. 제 24 항에서 언급된 2-벤조[비]티오펜카르복실산 알칼리금속염을 중화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 2-벤조[비]티오펜카르복실산 화합물의 제조방법;
    화학식 1
    여기에서, R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R2, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 트리플루오로메틸, 아세틸, 벤조일, 니트로, 시아노 또는 아릴이다.
  26. 제 25 항의 방법에 의하여 제조되는 2-벤조[비]티오펜카르복실산 화합물.
KR1020007010267A 1998-03-16 1999-03-01 치환된 2-벤조[비]티오펜카르복실산 및 그의 염의 제조방법 KR100648791B1 (ko)

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