CN105254605B - 3‑巯基香豆素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑巯基香豆素的制备方法：于碱液中，以邻氯苯甲醛和巯基乙酸为原料进行反应，邻氯苯甲醛和巯基乙酸的摩尔比为1:1.1～1.3，碱为巯基乙酸的2.5‑3.5摩尔倍，反应温度为85～115℃，反应时间为3～6h；反应结束后加入浓盐酸酸化至反应产物(釜液)pH＝3～4，过滤、干燥，得3‑巯基香豆素的粗产品；将3‑巯基香豆素的粗产品用无水乙醇进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤和干燥后，得到3‑巯基香豆素。采用该方法制备3‑巯基香豆素具有原料来源广、生成成本低、工艺简单、反应温度低、收率高且适宜规模化生产等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种由邻氯苯甲醛和巯基乙酸为原料制备3-巯基香豆素的方法。
背景技术
结构式如S-1所示的3-巯基香豆素，广泛应用于抗菌和灭鼠剂等领域，也是合成苯并噻吩2-羧酸的重要中间体。
目前有文献报道的3-巯基香豆素的合成方法有以下几种：
(1)以2-甲基-2苯基-1,3-氧硫杂戊环-5-酮和水杨醛为原料
Lal Dhar S.等人(Lal Dhar S.Yadav,Santosh Singh and VijaiK.Rai.Catalyst-free,step and pot economic,efficient mercaptoacetylativecyclisation in H2O:synthesis of 3-mercaptocoumarins.Green Chemistry,2009,11,878-882)以水为溶剂和催化剂，以2-甲基-2苯基-1,3-氧硫杂戊环-5-酮和水杨醛为原料，回流反应8-10h，合成3-巯基香豆素，收率达91％。反应方程式如下：
(2)以1,3-噻唑-2-硫酮-4-酮和水杨醛为原料
Kandell(Kandell K.A.The behavior of E,Z-5-arylmethylidene-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one and 3-[(2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)dithio]-2H-1-benzopyran-2-one derivatives towards some amines.Chemical Papers,2004,58(5),334-340)以1,3-噻唑-2-硫酮-4-酮、水杨醛和无水乙酸钠为原料，以冰醋酸为溶剂，通过反应，柱层析分离得到二硫化物，再与苯甲胺在二氧六环中回流反应6h得到3-巯基香豆素，收率为60％。主反应式如下：
(3)以5-邻羟基苯亚甲基-2,4-噻唑二硫酮为原料
Abd Allash等人(Abd Allah,Sanaa O.；Hammouda,Hamdy A.；Ali,FatmaA.Heterodiene synthesis:syntheses of fused thiopyrano[2,3-d]thiazole andthiazolo[3,4-c]triazine derivatives.Pharmazie.1986,41(2),101-103)以5-邻羟基苯亚甲基-2,4-噻唑二硫酮、碘甲烷和氢氧化钾为原料，以乙醇为溶剂，先反应得2H-[1]苯并吡喃酮[2,3-d]-噻唑-2-硫酮，后者再在氢氧化钠水溶液反应得到3-巯基香豆素。反应方程式如下：
(4)以5-邻羟基苯亚甲基绕丹宁为原料
史海建等人(史海建，王忠义，史好新.3-巯基香豆素的合成研究.化学试剂，1999，21，30-31)以5-邻羟基苯亚甲基绕丹宁和水合肼为原料，以无水乙醇为溶剂，反应温度为80℃，反应时间为6.5h，合成3-巯基香豆素的二硫化物，还原3-巯基香豆素的二硫化物得到3-巯基香豆素，产品总收率为29.11％。反应方程式如下：
以上几种合成方法存在着收率低、反应时间较长、后处理复杂等缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种以邻氯苯甲醛和巯基乙酸为原料在碱性条件下合成3-巯基香豆素的方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种3-巯基香豆素的制备方法，于碱液中，以邻氯苯甲醛和巯基乙酸为原料进行反应，邻氯苯甲醛和巯基乙酸的摩尔比为1:1.1～1.3，碱为巯基乙酸的2.5-3.5摩尔倍，反应温度为85～115℃，反应时间为3～6h；反应结束后加入浓盐酸酸化至反应产物(釜液)pH＝3～4(即，呈弱酸性)，过滤、干燥，得3-巯基香豆素的粗产品(黄色固体)；
将3-巯基香豆素的粗产品用无水乙醇进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤和干燥后，得到3-巯基香豆素(白色固体)。产品收率达80％以上。
备注说明：浓盐酸是指36.5wt％的HCl溶液。在发明中，反应压力为常压。
作为本发明的3-巯基香豆素的制备方法的改进：于冰浴条件下，向反应容器中加入碱液，再于惰性气体的保护下加入巯基乙酸，均匀搅拌(约搅拌20～30分钟)后，再加入邻氯苯甲醛进行反应。
作为本发明的3-巯基香豆素的制备方法的进一步改进：所述碱液中碱的质量浓度为20％～50％。
作为本发明的3-巯基香豆素的制备方法的进一步改进：所述碱为氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙或氨水。
本发明在碱性条件下进行反应，本发明的3-巯基香豆素合成的反应方程式如下：
综上所述，本发明涉及在碱性条件下由邻氯苯甲醛和巯基乙酸制备3-巯基香豆素的方法。采用该方法生成3-巯基香豆素具有原料来源广、生成成本低、工艺简单、反应温度低、收率高且适宜规模化生产等特点。
具体实施方式
实施例1、3-巯基香豆素的制备方法：
冰浴条件下，在100ml的三口瓶中加入40.0g质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液(0.30mol)，再在N2的保护下加入11.0g(0.12mol)的巯基乙酸。均匀搅拌一段时间(约20～30分钟)后，再往釜液中加入14.0g(0.10mol)的邻氯苯甲醛，升温至回流温度(T＝108℃)，在该温度下回流反应4h，反应压力为常压。反应结束后往釜液中加入浓盐酸(36.5wt％)至釜液呈弱酸性(即，调节pH＝3～4)，过滤、干燥(80℃干燥10h)得黄色固体16.3g，为粗产品3-巯基香豆素。粗产品用无水乙醇(20ml)进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤(用30ml的蒸馏水进行洗涤)和干燥(80℃干燥6h)后得到白色固体15.6g，为3-巯基香豆素，产品收率为87.5％。
实施例2、3-巯基香豆素的制备方法：
冰浴条件下，在250ml的三口瓶中加入140.0g质量浓度为25％的氢氧化钠水溶液(0.875mol)，再在N2的保护下加入26.7g(0.29mol)的巯基乙酸。均匀搅拌一段时间后，再往釜液中加入35.1g(0.25mol)的邻氯苯甲醛，升温至回流温度(T＝106℃)，在该温度下回流反应4.5h，反应压力为常压。反应结束后往釜液中加入浓盐酸(36.5wt％)至釜液呈弱酸性，过滤干燥得黄色固体41.2g，为粗产品3-巯基香豆素。粗产品用无水乙醇进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤和干燥后得到白色固体39.3g，为3-巯基香豆素，产品收率为88.2％。
实施例3、3-巯基香豆素的制备方法：
冰浴条件下，在500ml的三口瓶中加入195.0g质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液(1.95mol)，再在N2的保护下加入71.9g(0.78mol)的巯基乙酸。均匀搅拌一段时间后，再往釜液中加入84.3g(0.60mol)的邻氯苯甲醛，升温至回流温度(T＝112℃)，在该温度下回流反应3.5h，反应压力为常压。反应结束后往釜液中加入浓盐酸(36.5wt％)至釜液呈弱酸性，过滤干燥得黄色固体98.4g，为粗产品3-巯基香豆素。粗产品用无水乙醇进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤和干燥后得到白色固体92.1g，为3-巯基香豆素，产品收率为86.1％。
实施例4、3-巯基香豆素的制备方法：
冰浴条件下，在250ml的三口瓶中加入148.0g质量浓度为20％的氢氧化钾水溶液(0.53mol)，再在N2的保护下加入17.5g(0.19mol)的巯基乙酸。均匀搅拌一段时间后，再往釜液中加入21.1g(0.15mol)的邻氯苯甲醛，升温至回流温度(T＝105℃)，在该温度下回流反应4.5h，反应压力为常压。反应结束后往釜液中加入浓盐酸(36.5wt％)至釜液呈弱酸性，过滤干燥得黄色固体23.3g，为粗产品3-巯基香豆素。粗产品用无水乙醇进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤和干燥后得到白色固体22.2g，为3-巯基香豆素，产品收率为83.0％。
实施例5、3-巯基香豆素的制备方法：
冰浴条件下，在100ml的三口瓶中加入36.0g质量浓度为50％的氢氧化镁水溶液(0.31mol)，再在N2的保护下加入11.0g(0.12mol)的巯基乙酸。均匀搅拌一段时间后，再往釜液中加入14.0g(0.10mol)的邻氯苯甲醛，升温至回流温度(T＝115℃)，在该温度下回流反应3h，反应压力为常压。反应结束后往釜液中加入浓盐酸(36.5wt％)至釜液呈弱酸性，过滤干燥得黄色固体15.7g，为粗产品3-巯基香豆素。粗产品用无水乙醇进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤和干燥后得到白色固体14.9g，为3-巯基香豆素，产品收率为83.6％。
实施例6、3-巯基香豆素的制备方法：
冰浴条件下，在100ml的三口瓶中加入56.0g质量浓度为35％的氢氧化镁水溶液(0.34mol)，再在N2的保护下加入11.0g(0.12mol)的巯基乙酸。均匀搅拌一段时间后，再往釜液中加入14.0g(0.10mol)的邻氯苯甲醛，升温至温度为85℃，在该温度下反应6h，反应压力为常压。反应结束后往釜液中加入浓盐酸(36.5wt％)至釜液呈弱酸性，过滤干燥得黄色固体15.2g，为粗产品3-巯基香豆素。粗产品用无水乙醇进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤和干燥后得到浅黄色固体14.3g，为3-巯基香豆素，产品收率为80.2％。
实施例7、3-巯基香豆素的制备方法：
冰浴条件下，在250ml的三口瓶中加入155.0g质量浓度为30％的氢氧化钙水溶液(0.63mol)，再在N2的保护下加入16.6g(0.18mol)的巯基乙酸。均匀搅拌一段时间后，再往釜液中加入21.1g(0.15mol)的邻氯苯甲醛，升温至温度为95℃，在该温度下反应5.5h，反应压力为常压。反应结束后往釜液中加入浓盐酸(36.5wt％)至釜液呈弱酸性，过滤干燥得黄色固体23.2g，为粗产品3-巯基香豆素。粗产品用无水乙醇进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤和干燥后得到白色固体21.9g，为3-巯基香豆素，产品收率为81.9％。
实施例8、3-巯基香豆素的制备方法：
冰浴条件下，在100ml的三口瓶中加入86.0g质量浓度为30％的氢氧化钙(0.35mol)，再在N2的保护下加入10.1g(0.11mol)的巯基乙酸。均匀搅拌一段时间后，再往釜液中加入14.0g(0.10mol)的邻氯苯甲醛，升温至回流温度(T＝107℃)，在该温度下回流反应4.5h，反应压力为常压。反应结束后往釜液中加入浓盐酸(36.5wt％)至釜液呈弱酸性，过滤干燥得黄色固体15.7g，为粗产品3-巯基香豆素。粗产品用无水乙醇进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤和干燥后得到白色固体14.5g，为3-巯基香豆素，产品收率为81.4％。
各实施例的具体反应条件及反应结果汇总于表1。
备注说明：上述所有实施例所得的3-巯基香豆素的纯度均≥99％。
表1、实施例1～8反应条件和反应结果汇总
测得上述实施例重结晶后得到的白色固体的熔点为138-139℃，与文献(GreenChemistry,2009,11,878-882)相符。
对比例1-1、将实施例2中的“140.0g质量浓度为25％的氢氧化钠水溶液(0.875mol)”改成“209g质量浓度为25％的氢氧化钠水溶液(1.306mol)”，即，碱为巯基乙酸的4.5摩尔倍；其余等同于实施例2。产品收率72.1％。
备注：此时三口瓶为500ml。
对比例1-2、将实施例2中的“140.0g质量浓度为25％的氢氧化钠水溶液(0.875mol)”改成“70g质量浓度为25％的氢氧化钠水溶液(0.438mol)”，即，碱为巯基乙酸的1.51摩尔倍；其余等同于实施例1。产品收率40.2％。
对比例2-1、将实施例2中氢氧化钠水溶液的质量浓度由25％改成60％，氢氧化钠的摩尔量不变，仍为0.875mol；其余等同于实施例2。产品收率75.7％。
备注说明：碱液浓度太高不利于搅拌的进行。
对比例2-2、将实施例2中氢氧化钠水溶液的质量浓度由25％改成10％，氢氧化钠的摩尔量不变，仍为0.875mol；其余等同于实施例2。产品收率28.3％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (2)
1.3-巯基香豆素的制备方法，其特征在于：
于碱液中，以邻氯苯甲醛和巯基乙酸为原料进行反应，邻氯苯甲醛和巯基乙酸的摩尔比为1:1.1～1.3，碱为巯基乙酸的2.5-3.5摩尔倍，反应温度为85～115℃，反应时间为3～6h；反应结束后加入浓盐酸酸化至反应产物pH＝3～4，过滤、干燥，得3-巯基香豆素的粗产品；所述碱液中碱的质量浓度为20％～50％，所述碱为氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙；
将3-巯基香豆素的粗产品用无水乙醇进行重结晶，经过真空抽滤、洗涤和干燥后，得到3-巯基香豆素。
2.根据权利要求1所述的3-巯基香豆素的制备方法，其特征在于：于冰浴条件下，向反应容器中加入碱液，再于惰性气体的保护下加入巯基乙酸，均匀搅拌后，再加入邻氯苯甲醛进行反应。
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| US5965749A (en) * | 1998-03-16 | 1999-10-12 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Process for synthesizing substituted 2-benzo [b]thiophenecarboxylic acids and salts thereof |
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